Терапевтични възможности в лечението на хиперсомниите – в очакване на голямото „добро утро“

Използвани съкращения:

ННС – нарушен нощен сън

НТ1 – нарколепсия, тип 1

ОСА – обструктивна сънна апнея

ПДС – прекомерна дневна сънливост

РКП – рандомизирано контролирано проучване

ЦНХ – централни нарушения с хиперсомнолентност

AASM – American academy of sleep medicine

ESS – Epworth sleepiness scale

Hct-1/Orx-1 – хипокретин-1/орексин-1

MWT – Maintenance of Wakefulness Test

По едно кафе в 08:00 часа сутринта и 17:00 часа следобед, 5 – 6 лъжички вино от Малага, измиване на главата със студена вода и амониева сол и дишане на свеж въздух – това щеше да бъде предписанието на пациента с хиперсомния преди 200 – 300 години. Революционен в този план се явява виненият тоник на Мариани със своето съдържание на Перуанска кока, появил се през 19-ти век и продал десетки милиони бутилки благодарение на тонизиращите си и освежаващи качества. Сънливите пациенти на именити невролози като Gilles de La Tourette и Gilbert Ballet редовно приемали стимулиращата напитка, за да се борят със симптомите на болестта. Двадесет и първи век все още не може да се дистанцира от психостимулантите в лечението на централните нарушения с хиперсомнолентност, макар че големи стъпки в тази посока вече са направени.

В този материал от броя ще ви представим настоящите и бъдещите терапевтични възможности в сферата на хиперсомниите и в частност на нарколепсията. Една от причините за обособяването на отделна статия по темата е публикуването през 2021 година на 2 важни документа – „Европейските препоръки и експертни решения за лечение на нарколепсията при възрастни и деца“ и „Препоръките за клиничната практика на Американската академия по медицина на съня за лечение на централните нарушения с хиперсомнолентност“. Причина за появата на тези два документа пък е появата на няколко нови медикамента за лечението на тези разстройства на съня и напредналите фази в клиничното изпитване на т.нар. „орексинови агонисти“ – други нови медикаменти, които в бъдеще ще представляват основното поддържащо лечение при болните с нарколепсия и дефицит на хипокретин-1/орексин-1 (Hct-1/Orx-1) в мозъка.

Нефармакологични методи за лечение

Обикновеното предписване на медикамент за сън никога не е било достатъчно поведение в сомнологията. Това важи с особена сила за централните нарушения с хиперсомнолентност (ЦНХ). Поведенческите реакции на проблема са основата, върху която психостимуланта или лекарството за сън дава допълнително подобрение на симптомите на пациента. Няколко аспекта от нефармакологичното лечение са от особено значение при нарколепсията: редовният режим на сън и бодърстване, планираното подремване през деня, физическата активност и диетата. Това е така заради ефекта им както върху дневната сънливост и нощния сън, така и върху теглото на болните.

Мишките с премахнат ген, кодиращ Hct-1/Orx-1, демонстрират по-кратки периоди на активност през деня в сравнение с нормалните мишки¹.  По-ниска активност през деня се наблюдава и при хората с нарколепсия². В едно проучване сред 42 пациенти с нарколепсия (32 тип 1, 10 тип 2) от 2017 година се наблюдава обратнопропорционална зависимост между нивото на кардиопулмоналния фитнес и степента на сънливост и честотата на катаплектичните епизоди³.

Пациентите с нарколепсия имат висока честота на кратките дневни епизоди на сън (понякога между 8 – 10, с различна честота и продължителност). Този феномен е регистриран както емпирично, така и с амбулаторни и стандартни полисомнографски изследвания. Типичен за подремванията на пациентите с хиперсомнии и нарколепсия е техният освежаващ характер. От 1 до няколко часа след дневна дрямка болните се чувстват отпочинали и тонизирани⁵. В тази връзка са тествани различни режими и продължителност на подремванията през деня при пациентите с нарколепсия. Едно проучване от 1993 година прави сравнение между 3 режима на сън и бодърстване: пълна липса на дневен сън, дневен сън с един дълъг период на сън през деня; много кратки периоди на сън през деня (фиг. 1). То не установява значима разлика по отношение на времето за реакция между пациентите с един дълъг период на сън и тези с множество кратки подремвания, но наблюдават статистически значима разлика между тези с дълъг период на следобеден сън и тези без следобеден сън, като този ефект е най-изразителен в следобедните часове и вечерта⁶.

Фиг. 1 Схематично представяне на 3 различни графики на сън и бодърстване при пациенти с нарколепсия: без следобеден сън („No-Nap“); с дълъг период на следобеден сън („Long Nap“) и с множество кратки периоди на следобеден сън („Short Nap“)⁶.

Друго класическо проучване по темата изследва ободряващия ефект на кратките (15 минути) и по-дълги (120 минути) подремвания при пациентите с нарколепсия и го сравнява с този при други състояния, свързани с хиперсомнолентност. За нарколепсията  по-ободряващи се оказват по-дългите подремвания, но ефектът от тях върху тонуса на пациентите се губи след около 3 часа, т.е. е краткотраен⁶.

Спазването на диетичен режим като част от лечението на пациентите с нарколепсия изглежда абсолютно необходимо както във връзка със симптомите на болестта, така и във връзка с обичайното за нея наддаване на тегло. Научни данни по темата все още липсват. В едно проучване на Hausin et al. се препоръчва нисковъглехидратна, кетогенна диета,   като авторите показват в своите резултати значително подобрение на симптомите на нарколепсията, измерени чрез въпросника Narcolespy Symptom Status Questionnaire⁷.

Фармакотерапия на хиперсомниите

Обсъждайки фармакотерапията на хиперсомниите, основно ще представим фармакотерапията на нарколепсията, тъй като тя е най-често срещаното ЦНХ и медикаментите са най-добре проучени именно при нея. Лечението на пациентите с тези разстройства на съня е на практика симптоматично и поддържащо. По тази причина медикаментите се делят условно на групи според ефекта им върху кардиналните симптоми на болестта, т.е. прекомерна дневна сънливост (ПДС), катаплексия, нарушен нощен сън (ННС) и тн. Друг прегрупиращ критерий е дали медикаментите са приложими и се прилагат само при възрастни или при възрастни и при деца. Психостимулантите, които носят стигмата на наркотични вещества в обществото, при ЦНХ се явяват основна и най-честа лекарска прескрипция.

Modafinil и Armodafinil

Не знаем точно как действа, но едва ли има пациент с нарколепсия или друго ЦНХ, който да не е приемал Modafinil. Още първите публикувани Европейски препоръки за лечение на нарколепсията разглеждат препарата като „първа линия“ за повлияването на ПДС. Неговият полуживот е 13,8 часа, а максимална концентрация се достига на 2 – 4 часа. Таблетката е от 100 мг и най-често се приема 2 пъти на ден – сутрин и на обед, за да може да покрие активната част от деня на пациента и най-критичните периоди на сънливостта – рано сутрин и следобед. Стандартната начална доза на Modafinil е два пъти по 100 мг, но тя може да се покачи и до максималната – два пъти по 200 мг (общо 400 мг дневно)⁸.

В България Modafinil се предлага под търговското наименование Aspendos (в САЩ – Provigil). Според кратката му характеристика е показан за лечение на ПДС при възрастни, макар че в практиката често се прилага и при деца без наличие на сериозни странични ефекти. Неговият R-енантиомер е т.нар. Armodafinil (Nuvigil), препарат с по-дълъг полуживот и по-продължителен тонизиращ ефект⁹.

Натриев оксибат

Друг базисен медикамент, който ползваме с известна степен на несигурност относно точния му механизъм на действие, е натриевата сол на гама-хидроскибутирата или т.нар. Натриев оксибат. Той представлява ендогенен инхибиращ мозъчен невротрансмитер с основно показание от Европейската агенция по лекарствата за лечение на нарколепсия, тип 1 (НТ1), при възрастни като цяло, и от Агенцията по храните и лекарствата на САЩ за лечение на катаплексия при НТ1 и на ПДС като цяло. Предполага се, че механизмът му на действие е свързан със стимулиране на рецепторите на гама-аминомаслената киселина B (ГАМК-B)¹⁰.

Натриевият оксибат понастоящем е единствения медикамент, показан за лечение на нарколепсията като разстройство на съня, а не конкретно за лечение на определени нейни симптоми. Той е и един от най-добре изследваните препарати, като от 2002 година насам са публикувани голямо количество проучвания за неговата ефикасност и безопасност, 6 от които са рандомизирани-контролирани проучвания (РКП). Дозовият режим на Натриевия оксибат е между 4,5 и 9 грама на нощ. Терапевтичната доза се титрира с постепенно покачване до достигане на максимален ефект при липса на странични ефекти. Тя се разделя на 2 равни части, като едната част се приема при лягане за сън, а втората 3,5 – 4 часа след заспиване¹⁰.

Проучванията показват, че във всеки случаи Натриевият оксибат нямалява честотата и тежестта на пристъпите на катаплексия и ПДС, но дори при максималната доза от 9 мг често не води до тяхното пълно изчезване. Най-честите странични ефекти, свързани с неговата употреба, са гадене, повръщане, замайване и инконтиненция на урината¹⁰.

Pitolisant

Представлява селективен антагонист/обратен агонист на хистаминовите H₃-рецептори с доказана ефективност в лечението на ПДС и катаплексията при възрастни с нарколепсия. Pitolisant (Wakix) е тестван в няколко клинични проучвания, включително РКП. Профилът му на безопасност е добър, с някои леки странични  ефекти като безсъние (6%), гадене (6%) и тревожност (5%). Предлага се под формата на таблетки от 4,5 и 18 мг. Максималната дневна доза на медикамента е 36 мг, а терапевтичната обичайно се титрира по схема: първата седмица – начална доза от 9 мг (две таблетки от 4,5 мг); втората седмица – дозата се покачва до достигане на такава от 18 мг на ден при необходимост; третата седмица – дозата може да се повишава до 36 мг (две таблетки от 18 мг). Цялата дневна доза се дава еднократно сутрин^11,12.

В HARMONY I – двойно-сляпо, рандомизирано, паралелно-групово-контролирано проучване – се сравнява ефикасността върху ПДС и безопасността на Pitolisant с тези на Modafinil и плацебо. За периода 2009 – 2010 година са рандомизирани 95 пациенти с нарколепсия (независимо от типа) и ПДС в 3 групи, всяка от които на съответния препарат или плацебо. Проследявана е промяната в т.нар. Epworth sleepiness scale (ESS), който отразява субективната дневна сънливост на участниците в проучването. Установява се, че докато плацебо редуцира ESS с -3,4 точки (SD 4,2), Pitolisant я редуцира с -5,8 точки, а Modafinil с -6,9 точки. По отношение на безопасността страничните реакции в групата с Pitolisant са 22, докато в тази с Modafinil са 26. Най-сериозната странична реакция на приема на Pitolisant е появата на коремна болка¹³.

HARMONY I се последва от HARMONY CTP, което изследва ефикасността върху катаплексията и безопасността на Pitolisant специално при НТ1 и HARMONY III, което изследва ефикасността и безопасността на Pitlolisant при продължително приложение за период от 1 година. И двете проучвания са положителни по отношение на поставените им първични крайни цели^12-14. Така Pitolisant влиза в препоръките като препарат, който лекува едновременно ПДС и катаплексията.

Solriamfetol

Solriamfetol (Sunosi) е инхибитор на обратното захващане на допамина и норепинефрина, одобрен в САЩ и Европейския съюз за лечение на ПДС при нарколепсия и обструктивна сънна апнея (ОСА). Одобрените за употреба дози са от 75 до 150 мг веднъж дневно при пациентите с нарколепсия и 37,5 – 150 мг веднъж дневно при тези с ОСА¹⁵. И за двете показания Solriamfetol е доказано ефикасен и безопасен според РКП, публикувани още през 2019 година^16,17. През 2021 год. Weaver et al. публикуват данни за дългосрочния ефект (за период до 52 седмици) на Solriamfetol върху качеството на живот при пациенти с нарколепсия и ОСА, оценен с въпросници. Препаратът трайно подобрява ПДС за проучвания период на лечение. Най-честите му странични ефекти (>5%) са главоболие, гадене, безсъние, сухота в устата, тревожност, намален апетит и инфекции на дихателната система¹⁸.

Methylphenidate и Amphetamine

През далечната 1986 година основните медикаменти за лечение на симптомите на нарколепсията са Pemoline (Cylert), Protryptyline (Vivactil) и Methylphenidate (Ritalin). Последният използваме и днес, като в България се продава под търговското наименование Concerta, таблетката е от 18 мг и се приема еднократно дневно сутрин. Methylphenidate е силен психостимулант, който се използва за лечение на ПДС при нарколепсия и други ЦНХ при възрастни. Неговият механизъм на действие е свързан с блокиране на обратното захващане на различни моноамини, най-вече на допамина. Предлага се под форми с кратко действие от 4 часа и такива с бавно освобождаване и по-продължителен ефект. Най-често се използва като допълнение към терапията с Modafinil в периодите през деня с по-изразена ПДС. Най-честите му странични ефекти са раздразнителност, агресивно поведение, безсъние и високо кръвно налягане¹⁹.

Амфетамините в ниски дози (L-amphetamine, D-amphetamine, Met-amphetamine) могат да се използват за лечение на ПДС при нарколепсия в някои страни по света. Честите им странични ефекти – раздразнителност, агресивно поведение, безсъние, хипертония, абнормни движения и психотични реакции – особено, когато се приемат във високи дози, т.е. над 60 мг/дневно, ги правят по-неприемливи и рядко използвани²⁰. Интересен факт е, че при пациенти с НТ1 този тип препарати не показват висок риск за развитие на зависимост, какъвто се наблюдава в общата популация. Този феномен се обяснява донякъде с липсата на Hct-1/Orx-1²¹.

Антидепресанти

Някои антидепресанти се прилагат в лечението на нарколепсията основно с насока повлияване на катаплексията. Тяхната ефективност е противоречива, а в допълнение към това има налични данни за влошаване и зачестяване на катаплектичните епизоди при рязко спиране на този клас медикаменти²². Най-популярният антидепресант, използван в лечението на НТ1, е Venlafaxine – инхибитор на обратното захващане на норепинефрина и серотонина, макар че други също намират приложение. Обичайно се прилага в еднократна дневна доза от 75 до 300 мг. Страничните ефекти от неговото приложение са редки и са свързани най-вече с главоболие, сухота в устата, хиперхидроза, констипация, гадене и замайване. Препоръките за лечение с антидепресанти се основават на експертно мнение и емпирични данни, а не на добре структурирани клинични проучвания⁸.

Нови медикаменти за лечение на нарколепсията в процес на проучване

На конгреса на Световното дружество по медицина на съня в Рим през 2022 година бяха представени редица нови медикаменти за лечение на нарколепсия и ЦНХ, които са в процес на клинични изпитвания. Част от тези нови препарати са нови форми на Натриев оксибат, като FT218 на Avadel, който представлява Натриев оксибат с еднократен нощен прием, и Valiloxybate на XW Pharma, който е агонист на рецепторите на ГАМК-B²³.

THN102 е комбиниран препарат, който съдържа Modafinil и добавен към него потенциатор на ефекта му – Flecainide. Ефикасността на този препарат на Theranexus е тествана в едно клинично проучване на Sauvet et al., което показва по-силен психостимулиращ ефект на комбинацията спрямо монотерапията с Modafinil ²⁴.

AXS-12 (Reboxetine) на Axsome Therapeutics, високоселективен инхибитор на обратното захващане на норепинефрина, и H3-рецепторният обратен агонист на Suven – SUVN-3031 са други два препарата с механизъм на действие, който се предполага, че ще бъде ефикасен в лечението на симптомите на нарколепсията²⁵. Най-перспективни в това отношение изглеждат т.нар. Орексинови агонисти, чието предназначение ще бъде да заместят липсите на Hct-1/Orx-1 там, където ги има.

Орексинови агонисти

Орексините А и B, наричани още хипокретини, са невропептиди, които се произвеждат от неврони, разположени единствено и само в латералния хипоталамус, и се свързват с рецепторите OX1R и OX2R²⁶. Аксоните на Орексин-продуциращите неврони достигат до много други неврони в централната нервна система, но най-вече до няколко центъра, участващи в регулацията на съня и бодърстването. Тъй като орексините поддържат будността и потискат REM съня, редица техни синтетични аналози са в процес на тестване като средства за лечение на симптомите на нарколепсия и особено на НТ1, където Hct-1/Orx-1 е дефицитен (табл. 1).

Табл. 1. Орексинови агонисти в процес на разработване

По-активното разработване на орексиновите агонисти започва с проучването на Irukamaya-Tomobe et al. от 2017 година, където изследователският екип показва редуциране на наподобяващите катаплексия епизоди и повишаване на тонуса и будността вследствие приложението на агониста на орексиновите рецептори YNT-185 при мишки с генетично премахнати OX2R ²⁷. През 2022 година Evans et al. доказват тази ефективност и при хора, където препаратът Danavorexton удължава латенцията на заспиване от теста за ниво на будност (Maintenance of Wakefulness Test) и подобрява тонуса в активните периоди от денонощието²⁸.

Европейските препоръки и експертни решения за лечение на нарколепсията при възрастни и деца 

Терапевтични препоръки за наколепсия в Европа са публикувани за първи път през 2006 година. Последните препоръки са от 2021 година и са продукт от обединената работа на членове на European Academy of Neurology, European Sleep Research Society и European Narcolepsy Network. Те определят нарколепсията като „рядко срещано, осакатяващо, хипоталамично разстройство“, следствие на „спорадично имунно-медиирано състояние при хора, които са генетично предразположени“, което „засяга всеки аспект от дневното функциониране на болния със значителни лични, обществени и икономически последствия за него и неговото семейство“²⁹.

Работната група на препоръките от 2021 година си задава 5 въпроса:

1. Има ли фармакологично лечение за нарколепсия, което може да промени хода на болестта или да възстанови хипокретиновия дефицит?
2. Могат ли нефармакологичните методи да подобрят симптомите на нарколепсия?
3. Могат ли фармакологичните методи да подобрят симптомите на нарколепсия при възрастни?
4. Могат ли нефармакологични или фармакологични методи да подобрят придружаващите болести и/или качеството на живот на пациентите с нарколепсия?
5. Могат ли фармакологичните методи да подобрят симптомите на нарколепсия при деца?

Всеки въпрос е придружен с отговор, препоръка и насоки за бъдещо уточняване²⁹. В кратко обобщение отговорите на тези въпроси гласят:

• На този етап няма установено фармакологично лечение, което да променя хода на болестта или да възстановява хипокретиновия дефицит при нарколепсия. Във връзка с хипотезите за имуннно-медиирания характер на патогенетичния процес, водещ до загуба на невроните, произвеждащи хипокретин, от дълги години се проучват възможностите за имуномодулиращо лечение, което, ако се приложи в началото на болестта, може да стопира нейното развитие. В тази връзка работната група предполага, че разработването на специфични моноклонални антитела би било решението на този проблем.
• Планираните дремки през деня могат да подобрят обективната и субективната дневна сънливост на пациентите с нарколепсия, независимо от това дали прилагат фармакологично лечение. В допълнение към този нефармакологичен подход в лечението работната група препоръчва добра информираност на пациентите относно болестта, редовен режим на сън и бодърстване, физическа активност през деня, контрол на телесното тегло и обединяване на пациентите в пациентски организации с цел взаимопомощ и споделяне на проблемите. Допълнителни мерки относно хранителния режим/диета, приложението на фототерапия и специални програми за физическа подготовка са предмет на бъдещи проучвания.
• Относно симптоматичното лечение на ПДС – проучвания, сравняващи ефикасността на различните стимуланти и лекарства, провокиращи будност, няма и препоръки относно тяхното приложение при ПДС не могат да се направят категорично. Антидепресантите не се препоръчват за лечение на ПДС.
• Относно симптоматичното лечение на катаплексията – фармакологичното лечение на катаплексията е препоръчително, но препоръки относно конкретни препарати за лечение са невъзможни поради липсата на данни и сравнителни проучвания между различните терапевтични агенти.
• Относно симптоматичното лечение на ННС – няма конкретни препоръки поради липса на достатъчно данни, но на базата на няколко РКП за лечението на този симптом при нарколепсията може да се даде слаба препоръка за приложението на натриев оксибат. 
• Относно симптоматичното лечение на сънната парализа и халюцинациите – липсват РКП, изследващи ефекта на определени медикаменти върху тези симптоми на нарколепсията, но работната група дава слаба препоръка за приложението на натриев оксибат и антидепресанти.
• Наличието на коморбидно депресивно разстройство трябва да се лекува по стандартните терапевтични схеми за депресия, като препаратите, които са ефективни едновременно за симптомите на нарколепсия и депресия, са за предпочитане.
• Наличието на други разстройства на съня като REM-поведенческо разстройство на съня, нарушения на дишането по време на сън, парасомнии и моторни нарушения на съня трябва да се лекуват по стандартния за тяхното лечение начин, както при пациенти без нарколепсия.
• Препоръките относно подобряването на качеството на живот, цялостното състояние и психосоциалните аспекти от живота на пациентите с нарколепсия съвпадат с препоръките за фармакологично, симптоматично лечение на болестта. В допълнение към тях пациентите с нарколепсия могат да шофират безопасно, ако провеждат оптимално лечение с добър контрол на техните симптоми.
• Относно симптоматичното, фармакологично лечение на нарколепсията при деца – дебютът на симптомите на нарколепсия е преди 18 годишна възраст в над 50% от случаите на болестта. Техният характер и клиничен ход е различен от този на възрастните с нарколепсия и изисква по-специални мерки и подход. Промените, свързани с пубертета и преждевремнния пубертет при децата с нарколепсия са недооценени на този етап, но трябва да се имат предвид. Ефикасността на натриевия оксибат за лечението на ПДС и катаплексията при деца е потвърдена още през 2018 година. Проучвания за потвърждаване на ефикасността и безопасността на Pitolisant предстои да бъдат публикувани, а за Solriamfetol ще започнат скоро.

Експертите от работната група, изготвила Европейските препоръки от 2021 година, коментират и някои специални ситуации, за които няма публикувани научни данни на базата на експертно мнение и опит²⁹:

• Бременност, кърмене и контрацепция при нарколепсия – симптомите на нарколепсията се подобряват по време на бременността. Всички препарати, използвани за лечение на болестта, имат тератогенен ефект и е препоръчително да бъдат спрени при планиране на бременност и раждане. Ако пълно спиране на лечението не е възможно поради тежестта на симптомите, редуцирането на терапията до монотерапия е препоръчително. От лекарствата, използвани за лечение на нарколепсията, ниските дози антидепресант са относително безопасни по време на бременността. Използването на медикаменти за лечение на нарколепсия при кърмене не е препоръчително. Корекции на дозите на Modafinil или Pitolisant са наложителни при прилагане на ниски дози перорални контрацептиви при пациентите с нарколепсия.
• Напреднала възраст – симптомите на нарколепсията се подобряват с възрастта и това може да налага коригиране на лекарствата и дозите за лечение.
• Анестезия – някои пациенти с нарколепсия могат да се възстановяват по-бавно при извеждане от анестезия. Рязкото спиране на лекарствата за лечение на нарколепсията може да влоши симптомите на болестта и не е необходимо за извършване на повечето хирургични интервенции.
• Резистентност на фармакотерапията за нарколепсия – напълно резистентни на наличните медикаменти пациенти се срещат рядко. Повлияването им е много индивидуално. Пълен контрол на симптомите на нарколепсията е рядко срещан и медикаментите в повечето случаи се прилагат за тяхното частично облекчаване.
• Спешни състояния при нарколепсия – те са редки и най-често са свързани с предозиране или внезапно спиране на медикаментите за лечение. Рязкото спиране на антидепресантите при лечение на катаплексията може да доведе до състояние на „status cataplecticus“, което представлява чести катаплектични атаки, между които не настъпва пълно възстановяване. Коригирането на това състояние е свързано с обезопасяване на средата около пациента и възстановяване на терапията в оптимални дози.

В обобщение появилите се през последните години нови медикаменти за лечение на нарколепсията, въведени на базата на качествени РКП, дават основание да бъдат изготвени 2 линии на поведение и препоръки за лечение както на възрастни, така и на деца (фиг. 2 и фиг. 3)²⁹.

Фиг. 2. Фармакотерапия на нарколепсията при възрастни²⁹

Фиг. 3. Фармакотерапия на нарколепсията при деца²⁹

 Препоръките за клиничната практика на Американската академия по медицина на съня за лечение на централните нарушения с хиперсомнолентност.

За разлика от Европейските препоръки, където авторите препоръчват освен мерки, базирани на научни данни, също и такива, базирани на консенсусно решение на работната група и лично мнение и опит, и са концентрирани само върху нарколепсията, тези на American Academy of Sleep Medicine (AASM) са изцяло базирани на научни публикации и обхващат и други ЦНХ, а не само нарколепсията като таково. Първите публикувани препоръки в Щатите са от 2007 година, а последните от 2021 година. Базирани на т.нар. GRADE система, те препоръчват „силно“ („ние препоръчваме“) мерки, които лекарят може да прилага при почти всички свои пациенти с хиперсомния, и „условно“ („ние предлагаме“) – мерки, за които има по-ниска степен на сигурност относно ефективността им при всички пациенти (табл.2)³⁰.

Табл. 2. Обобщение на препоръките при възрастни³⁰

Макар че Американските препоръки не целят задълбочен обзор на научните данни относно приложението на медикаментите за лечение на ЦНХ при бременност и кърмене, към всяка препоръка те дават и тератогенния риск на медикамента. Според тях всички медикаменти, използвани за лечение на ЦНХ, имат тератогенен риск. В допълнени към това Modafinil и Pitolisant могат да намалят ефективността на пероралните контрацептиви. Натриевият оксибат има значимо взаимодействие с алкохола и седиращите медикаменти в потискането на дихателния център в мозъка, поради което трябва да се избягва прием на такива субстанции по време на лечението с него. С Modafinil, Armodafinil, Натриев оксибат, Methylphenidate и Dextroamphetamine може да се злоупотребява като наркотични вещества³⁰.

Интересен акцент от препоръките на AASM е „силната“ препоръка за прилагането на Modafinil при идиопатична хиперсомния. Вече има достатъчно данни (1 РКП и 4 обсервационни проучвания), за да се направи терапевтична препоръка и за тази нозологична единица от Международната класификация на разстройствата на съня. Такива данни от РКП са публикувани през 2022 година и за Натриевия оксибат, но все още за него има само „условно“ предложение като лечебна мярка^30,31.

В педиатричната популация няма достатъчно натрупани данни за „силни“ терапевтични препоръки според AASM, но работната група смята, че ползите от приложението на Modafinil и Натриев оксибат са по-големи от рисковете, свързани със страничните им ефекти (табл. 3)³⁰.

Табл. 3. Обобщение на препоръките при деца

Happy end

В края на 2022 година имах възможността да посетя конференцията по повод тринадесетото издание на Европейските дни на нарколепсията, което през миналата година се проведе в Болоня. Срещата с Европейските експерти в сферата на хиперсомниите, общуването с тях, присъствието на техните презентации и дискусии беше “un gran piacere per me”, както казват в Италия. Особено впечатление обаче ми направи една презентация. Според данните в проучването, което тя представяше при развитието на болестта нарколепсия, клетките, които произвеждат Hct-1/Orx-1 не се унищожават от някакъв вид автоимунен процес и не изчезват, както се смята според някои водещи научни хипотези. Нещо повече, тези клетки дори не губят капацитета си да произвеждат този невромедиатор. Според Mehdi Tafti, главният изследовател в това проучване, гените, които отговарят за произвеждането на Hct-1/Orx-1 в тези клетки са „заглушени“ чрез т.нар. процес на метилиране на ДНК, механизъм за регулиране на експресията на гени в ДНК, който е често срещан в биологията/биохимията³². Съответно нарколепсията би следвало да е обратимо състояние, което може да бъде напълно излекувано, когато се установи причината за заглушаването на тези гени и тяхното нормално функциониране бъде възстановено. Обнадеждаващ финал на този брой – не мислите ли?

Литература:

1. Kotz CM, Wang C, Teske JA, et al. Orexin A mediation of time spent moving in rats: neural mechanisms. Neuroscience, 2006; 142:29 – 36
2. Bruck D, Kennedy GA, Cooper A, et al. Diurnal actigraphy and stimulant efficacy in narcolepsy. Hum Psychopharmacol, 2005; 20:105 – 13.
3. Matoulek M, Tuka V, Fialova M, et al. Cardiovascular fitness in narcolepsy is inversely related to sleepiness and the number of cataplexy episodes. Sleep Med, 2017; 34:7 – 12
4. Monderer R, Harris SF, Thorpy MJ. Non-pharmacologic treatments of narcolepsy. In: Narcolepsy. Springer; 2010:313 – 322.
5. Mullington J, Broughton R. Scheduled naps in the management of daytime sleepiness in narcolepsy-cataplexy. Sleep, 1993; 16(5):444-56.
6. Helmus T, Rosenthal L, Bishop C, et al. The alerting effects of short and long naps in narcoleptic, sleep deprived, and alert individuals. Sleep, 1997; 20(4):251-7.
7. Husain AM, Yancy WS Jr, Carwile ST, et al. Diet therapy for narcolepsy. Neurology. 2004 Jun 22;62(12):2300-2.
8. Billiard M, Bassetti C, Dauvilliers Y, et al. EFNS Task Force. EFNS guidelines on management of narcolepsy. Eur J Neurol. 2006; 13(10):1035-48.
9. Darwish M, Kirby M, Hellriegel ET, et al. Armodafinil and modafinil have substantially different pharmacokinetic profiles despite having the same terminal half-lives: analysis of data from three randomized, single-dose, pharmacokinetic studies. Clin Drug Investig., 2009; 29(9):613-23.
10. Alshaikh MK, Tricco AC, Tashkandi M, et al. Sodium oxybate for narcolepsy with cataplexy: systematic review and meta-analysis. J Clin Sleep Med., 2012; 8(4):451-8.
11. Wakix®. Summary of product characteristics [SPC]. https:// www.ema. europa. eu/ docum ents/ produ ct- infor mation/ wakix- epar- product- information_ en. pdf. Accessed 12 Nov 2021.
12. Dauvilliers Y, Arnulf I, Szakacs Z, et al.; HARMONY III study group. Long-term use of pitolisant to treat patients with narcolepsy: Harmony III Study. Sleep, 2019; 42(11):zsz174.
13. Dauvilliers Y, Bassetti C, Lammers GJ, et al.; HARMONY I study group. Pitolisant versus placebo or modafinil in patients with narcolepsy: a double-blind, randomised trial. Lancet Neurol, 2013; 12(11):1068-75.
14. Szakacs Z, Dauvilliers Y, Mikhaylov V, et al.; HARMONY-CTP study group. Safety and efficacy of pitolisant on cataplexy in patients with narcolepsy: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2017 Mar;16(3):200-207.
15. Rosenberg R, Baladi M, Bron M. Clinically relevant effects of solriamfetol on excessive daytime sleepiness: a posthoc analysis of the magnitude of change in clinical trials in adults with narcolepsy or obstructive sleep apnea. J Clin Sleep Med., 2021; 17(4):711-717.
16. Thorpy MJ, Shapiro C, Mayer G, et al. A randomized study of solriamfetol for excessive sleepiness in narcolepsy. Ann Neurol. 2019 Mar;85(3):359-370.
17. Schweitzer PK, Rosenberg R, Zammit GK, et al.; TONES 3 Study Investigators. Solriamfetol for Excessive Sleepiness in Obstructive Sleep Apnea (TONES 3). A Randomized Controlled Trial. Am J Respir Crit Care Med., 2019; 199(11):1421-1431.
18. Weaver TE, Pepin JL, Schwab R, et al.. Long-term effects of solriamfetol on quality of life and work productivity in participants with excessive daytime sleepiness associated with narcolepsy or obstructive sleep apnea. J Clin Sleep Med., 2021; 17(10):1995-2007.
19. Mitler MM, Shafor R, Hajdukovich R, et al. Treatment of narcolepsy: objective studies on methylphenidate, pemoline, and protriptyline. Sleep, 1986; 9:260-4.
20. Auger RR, Goodman SH, Silber MH, et al. Risks of high-dose stimulants in the treatment of disorders of excessive somnolence: a case-control study. Sleep, 2005; 28(6):667-72.
21. Dauvilliers Y, Bassetti C Hypersomnias of central origin. Treatment. In: Bassetti C, Dogas Z, Peigneux P ESRS European sleep medicine textbook. ESRS, 2014, Regensburg; E(5):313-320.
22. Poryazova R, Siccoli M, Werth E, et al. Unusually prolonged rebound cataplexy after withdrawal of fluoxetine. Neurology. 2005 Sep 27;65(6):967-8.
23. Kushida CA, Shapiro CM, Roth T, et al. Once-nightly sodium oxybate (FT218) demonstrated improvement of symptoms in a phase 3 randomized clinical trial in patients with narcolepsy. Sleep, 2022; 45(6):1-11.
24. Sauvet F, Erblang M, Gomez-Merino D, et al. Efficacy of THN102 (a combination of modafinil and flecainide) on vigilance and cognition during 40-hour total sleep deprivation in healthy subjects: Glial connexins as a therapeutic target. Br J Clin Pharmacol., 2019; 85(11):2623-2633.
25. Nirogi R, Benade V, Daripelli S, et al. Samelisant (SUVN-G3031), a potent, selective and orally active histamine H3 receptor inverse agonist for the potential treatment of narcolepsy: pharmacological and neurochemical characterisation. Psychopharmacology, 2021; 238(6):1495-1511.
26. Sakurai T, et al. (1998) Orexins and orexin receptors: A family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell, 1998; 92:573–585.
27. Irukayama-Tomobe Y, Ogawa Y, Tominaga H, et al. Nonpeptide orexin type-2 receptor agonist ameliorates narcolepsy-cataplexy symptoms in mouse models. Proc Natl Acad Sci USA, 2017;  114(22):5731-5736.
28. Evans R, Kimura H, Alexander R, et al. Orexin 2 receptor-selective agonist danavorexton improves narcolepsy phenotype in a mouse model and in human patients. Proc Natl Acad Sci USA, 2022;  119(35):e2207531119.
29. Bassetti CLA, Kallweit U, Vignatelli L, et al. European guideline and expert statements on the management of narcolepsy in adults and children. Eur J Neurol., 2021; 28(9):2815-2830.
30. Maski K, Trotti LM, Kotagal S, et al. Treatment of central disorders of hypersomnolence: an American Academy of Sleep Medicine clinical practice guideline. J Clin Sleep Med, 2021; 17(9):1881–1893.
31. Dauvilliers Y, Arnulf I, Foldvary-Schaefer N, et al. Safety and efficacy of lower-sodium oxybate in adults with idiopathic hypersomnia: a phase 3, placebo-controlled, double-blind, randomised withdrawal study. Lancet Neurol., 2022; 21(1):53 – 65.
32. Seifinejad A, Neiteler A, Li S, et al. Narcolepsy with cataplexy is caused by epigenetic silencing of hypocretin neurons. bioRxiv, 2021.09.21.461046