Смисъл на броя: Тежка, придобита в обществото, пневмония

Използвани съкращения:

АБ – антибактериални средства

ВДКТ с НК  – високодебитна кислородотерапия с назална канюла/HFNC (High-flownasalcannula)

БАЛ  – бронхоалвеоларен лаваж

ДДП  – долни дихателни пътища

ДН  -  дихателна недостатъчност

ДЧ  – дихателна честота

ИО  – интензивно отделение

КС  – кортикостероиди

ЛРП  – лекарствено резистентни патогени

НИ  – неврамидазни инхибитори

НИМВ  – Неинвазивна механична вентилация

НЛР  – нежелани лекарствени реакции

ОДН  – остра дихателна недостатъчност

ОРДС  – остър респираторен дистрес синдром

ПЕН  – позитивно експираторно налягане/ PEEP

ПОП  – придобита в обществото пневмония

РКП  – рандомизирани клинични проучвания

СПИН  – синдром на придобита имунна  недостатъчност

тПОП  – тежка придобита в обществото пневмония

ХОББ  – хронична обструктивна белодробна болест

ATS  – American Thoracic Society – Американска торакална асоциация

CO2  – въглероден диоксид

CRP  – С-реактивен протеин (C-reactiveprotein)

ERS  – European Respiratory Society (Европейско респираторно дружество)

ESICM – European Society of Intensive Care Medicine (Европейска асоциация  по интензивна медицина)

IDSA  – Infectious Diseases Society of America – Американско дружество по инфекциозни болести

MRSA  – methicillin-resistant Staphylococcus aureus

PCR  – полимеразна верижна реакция

PCT  – прокалцитонин

PSI  – Pulmonary Severity Indexscore

RSV  – Respiratory syncytialvirus S. pneumoniae  – Streptococcus pneumoniae

Определение. Епидемиология. Етиология

Придобитата в обществото пневмония (ПОП) или извънболничната пневмония е много често срещана респираторна инфекция с варираща честота между 1 – 25 случая на 1000 души годишно. Болестта е с по-висока честота сред мъжкия пол и при съпътстващи хронични болести като хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН) и др. В около 40% от случаите на ПОП се налага хоспитализация, а при 5 % от тези случаи и настаняване в интензивно отделение (ИО), поради наличие на шок или необходимост от инвазивна или неинвазивна белодробна вентилация¹.

Тежката ПОП (тПОП) е най-животозастрашаваща форма на ПОП, характеризираща се с висока болестност и смъртност. Дефиницията за тПОП и стратификацията на риска варират в различните рандоминизирани клинични проучвания (РКП) и клинични ръководства и са все още обект на дискусия и проучване. Най-широко използваното определение е от наръчника от 2007 г. на Infectious Diseases Societyof America (IDSA) /American Thoracic Society (ATS) за лечение на ПОП при възрастни². Според него пациенти, при които се налага механична белодробна вентилация или вазопресорна поддръжка при шок, или притежават три малки критерия от посочените девет, се третират като болни с тПОП и изискват настаняване и лечение в ИО (табл. 1)².

Табл. 1. Дефиниция за тежка ПОП съгласно препоръките на IDSA/АТS^2,3

В обобщение може да се каже, че терминът тПОП е прието да се използва при случаи на ПОП, които изискват органна поддръжка и настаняване в ИО¹. А обичайните клинични изяви са остра дихателна недостатъчност (ОДН), Остър респираторен дистрес синдром (ОРДС) и септичен шок. Ето защо препоръките в клиничните ръководства са за навременно прилагане на прогностичните скали като PSI (Pulmonary Severity Index Score ) и ранна хоспитализация в ИО. Най-широко използваните скали в клиничната практика и РКП са PSI и CURB 65 (съзнание, урея (> 7 mmol/l), дихателна честота (≥ 30 вд./мин), артериално налягане (систолично < 90 mmHg, диастолично ≤ 60 mmHg), възраст ≥ 65г.), въпреки че те са скали, които предвиждат изхода при ПОП, а не измерват директно тежестта на пневмонията^2,4. При стратификация на риска за дадена ПОП като PSI – група IV или V или CURB 65 ≥ 3 се препоръчва хоспитализация с настаняване в ИО⁴.

Съществен момент е, че тПОП не е статично състояние. Пациентите могат  да прогресират от умерена към тежка ПОП в рамките на часове, особено при висок възпалителен товар, късно диагностициране или неадекватна ранна терапия. Това налага динамична оценка и повторна стратификация на риска, особено в първите 6 – 12 часа¹. Данните от голяма кохорта (CAPNETZ) показват, че смъртността е по-висока сред пациентите, които не покриват първоначално критериите за тПОП, а се влошават в хода на болестта (17% смъртност при тПОП, установена при хоспитализацията и 48% при развила се на 4 – 7 ден от хоспитализацията тежка ПОП)⁵. Въпреки че 30-дневната смъртност при ПОП значително намалява през последните години, то при тПОП тя си остава изключително висока. Освен това тПОП е една от най-честите причини за ОРДС, равнявайки се на 3% от хоспитализираните пациенти с пневмококова ПОП¹.

Цялостната оценка на честотата на тПОП е значително затруднена, поради вариращия в широки граници достъп до ИО, както между отделните страни, така и между отделните региони. Сериозни са различията и между прилаганите критерии за настаняване в ИО. Според вторичните анализи от проспективно, популационно-базирано проучване на хоспитализирани пациенти с ПОП в САЩ се установява, че при 23% от случаите се налага настаняване в ИО. Според авторите честотата на ПОП в ИО се равнява на 145 случая на 100 000 души годишно⁶.

Най-честият причинител на тПОП е Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae). Други по-често срещани бактериални причинители са methicillin-резистентни Staphylococcus aureus (MRSA), Legionella pneumophila, Pseudomonas aeruginosa и други грам-негативни бактерии. Вирусите са сравнително по-често срещани причинители през последните години като вирусите на грипа, респираторно синцитиалният вирус (respiratory syn cytial virus (RSV)) и SARS-CoV-2 (severe acutere spiratory syndrome corona virus)) се смятат за честа първична причина за тПОП с последваща смесена вирусно-бактериална инфекция със S. Pneumoniae и S. aureus (20–30%). Полимикробните инфекции се наблюдават сравнително често при пациентите на механична белодробна вентилация (около 24% от случаите)^1.2.

Поведение при тПОП 

Не са налични специализирани наръчници за поведение и лечение на тПОП, въпреки огромната социална значимост на тПОП, а до момента основно са използвани препоръките за тПОП, включени в клиничните ръководства за ПОП¹.

Ето защо Европейско респираторно дружество (European Respiratory Society (ERS), заедно с Европейската асоциация по интензивна медицина (European Society of Intensive Care Medicine) (ESICM), както и Европейско дружество по клинична микробиология и инфекциозни болести (European Society of Clinical  Microbiology and Infectious Diseases) (ESCMID) със съвместното участие на Латиноамериканска асоциация по торакални заболявания (Asociación Latinoamericana del Tórax (Latin American Thoracic Association) (ALAT) разработват препоръки, касаещи специализирани въпроси в диагностиката, поведението и лечението на тПОП¹.

Молекулярни техники в микробиологичната диагностика на тПОП

Интервал от 48 до 72 часа, в който се изчакват резултатите от културелнобазираните методи за идентифициране на патогена, предизвикал ПОП, може да бъде причина за някои случаи с неблагоприятни крайни резултати. Например, могат да бъдат използвани неефективни антибактериални средства (АБ) за необичайни патогени като P. aeruginosa и Acinetobacter spp. От друга страна, прекомерната употреба на широспектърни АБ се свързва с по-голям брой нежелани лекарствени реакции (НЛР) и последици като възникване на лекарствена токсичност, антибиотик-резистентни бактерии и Clostridium difficile, асоциирана инфекция. Следователно основната цел за адекватна микробиологична диагностика при тПОП е ранното идентифициране на патоген, който изисква „нестандартна“ терапия (MRSA, Ps. aeruginosa, Legionella pn., вируси) и възможност за ранна деескалация на терапията  в рамките на 48 – 72 часа^1,2.

Ето защо ERS препоръчва изпращане на проби от долни дихателни пътища (ДДП) за тестване чрез мултиплекс полимеразна верижна реакция (multiplex PCR) за вируси и бактерии, особено в случаите, когато се обмисля „нестандартна“ антибиотична терапия. Практическото значение е особено голямо при тПОП, защото вирусната етиология не изключва бактериална ко-инфекция, но може да промени изолационните мерки, да се включи специфична антивирусна терапия и да се подпомогне бързото откриване на ко-патоген^1,7.

Мултиплекс PCR-тестването е нов диагностичен подход, който се прилага за идентификация на вируси и бактерии, предизвикващи тПОП. Използването му подпомага значително клиничната практика за установяването на случаи на тПОП, предизвикана от вируси и при определена популация пациенти с висок риск от инфекция с „нестандартни“ патогени². Той влиза в употреба съвместно с другите обичайни диагностични тестове: хемокултура (преди приложението на АБ, ако не забавя терапията), културелно изследване от респираторна проба (храчка, ендотрахеален аспират/ бронхоалвеоларен лаваж (БАЛ) при ИБВ), уринарни антигенни тестове за Legionella pn. и Str. pneumoniae.

Ролята на биомаркерите при тПОП

Биомаркерите за възпаление, които се използват в ежедневната практика, са прокалцитонин (PCT) и С-реактивен протеин (C-reactive protein) (CRP). Те са подходящи маркери за определяне на продължителността на прилаганата АБ-терапия. Спрямо данните от проведени проучвания при ПОП се установява, че PCT се покачва рано (още на първия ден от началото на симптомите), а CRP се покачва по-късно (на 3-ти ден от първоначалната изява на симптомите). В случаите на предшестваща АБ-терапия, стойностите им трябва да се интерпретират с повишено внимание².

PCT се продуцира от паренхимните клетки на някои органи като черния дроб, покачвайки се до 100 000 пъти спрямо изходна стойност при наличие на бактериална инфекция⁸. Докато при вирусни инфекции обичайно не се отчита значимо повишение в стойността му. Според данните от няколко големи многоцентрови проучвания при хоспитализирани пациенти в ИО с тежки инфекции, включващи и голям брой с ПОП, се установява, че PCT-водените алгоритми намаляват антибиотичната експозиция и са асоциирани с по-ниска 30-дневна смъртност. Обичайната продължителност на АБ терапия при тПОП е около 5 – 7 дни и тя не се определя от стойността на биомаркерите. Те влизат в съображение, когато тази продължителност е неясна и винаги интерпретацията им е съвместно с актуална клинична оценка и постигнат добър контрол над инфекциозния процес^2,9. Съгласно метаанализите от проведените клинични проучвания в областта като ориентир за прекратяване на АБ терапия се използват стойности на PCT <5 µg•L^-¹ или 80 % спад спрямо изходната стойност. Използването на PCT като маркер, определящ продължителността на АБ лечение, е особено важно за ИО, където прекомерната експозиция на антибиотици е честа².

Употреба на макролиди и хинолони като част от инициираща емпирична терапия при тПОП 

Емпиричната терапия при тПОП трябва да започне рано и да бъде адекватна спрямо вероятните патогени. Съгласно клиничното ръководство на IDSA/ATS за лечение на ПОП се препоръчва стартиране на комбинирана АБ-терапия при случаи на тПОП с β-лактамен АБ и макролид или хинолон като съпоставими варианти. Докато последните препоръки на ERS за лечение на тПОП посочват, че комбинацията β-лактам/макролид е предпочитаният терапевтичен режим спрямо комбинирането на β-лактам с флуорохинолон^1,2. Продължителността на лечението с макролиди се препоръчва да бъде от 3 до 5 дни, особено в контекста на деескалиращи терапевтични режими¹. Единствено при потвърдена инфекция с Legionnellapn., флуорохинолоните са предпочитан избор пред макролидите поради регистрирано подобрение в преживяемостта при използването на хинолон^2,10. Предимствата на макролидите при лечение на ПОП са както антибактериалната им ефективност спрямо атипични патогени, така и техните антиинфламаторни ефекти, включващи поддържане на епителния интегритет, редукция на мукусната продукция, инхибиране на проинфламаторните цитокини и редукция на Т-клетъчно медиирания имунитет.

Профилът на безопасност на макролидите и хинолоните е добре известен. Употребата им се асоциира с риск от удължаване на QT-интервала (риск от възникване на torsadedepointes) и кардиотоксичност, което може лесно да бъде мониторирано в условията на ИО². Освен това системната употреба на флуорохинолони се асоциира със сериозни НЛР върху сухожилия, мускули, стави, периферни нерви и централна нервна система, които могат да протекат едновременно. Препоръките наERS за използването на макролиди в комбинация с β-лактам се базира на данни от обсервационни проучвания, при които смъртността и необходимостта от провеждане на белодробна вентилация (неинвазивна или инвазивна) са по-високи при пациентите, лекувани с флурохинолони, в сравнение с такива, лекувани с макролиди^1,2.

Употреба на кортикостероиди (КС) при тПОП 

Смъртността при тПОП е изключително висока, достигаща над 35% при пациентите със септичен шок, нуждаещи се от механична вентилация, а при тПОП с развитие на ОРДС – над 30%. Една от причините за високата смъртност при тПОП е изразеният белодробен и системен възпалителен отговор, който води до нарушен газообмен с ДН, сепсис и полиорганна недостатъчност. Въпреки че АБ са високо ефективни в редукцията на бактериалния товар, те нямат способността директно да модулират възпалителния отговор и дори при ранно и адекватно лечение с АБ, смъртността при тПОП си остава значително висока².

КС са приемлива опция, която потиска действието на цитокините, които вземат участие в асоциирания с пневмония възпалителен отговор^2,11. Te са широкодостъпни и евтини лекарствени средства¹. Голям брой клинични проучвания оценяват КС приложение при тПОП и спрямо тези данни, употребата на КС в тези случаи води до сигнификантна редукция в изследваните крайни точки: смъртност, шок, септичен шок и продължителност на механичната вентилация². Едно от най-големите и сравнително наскоро публикувано РКП по темата е CAPE COD (Community-Acquired Pneumonia: Evaluation of Corticosteroids) проучването, при което субгрупата пациенти с тПОП демонстрират сигнификантна редукция на смъртността при употреба на КС.

Според препоръките на ERS за лечение на тПОП, приложението на КС при пациенти с тПОП е показано при наличие на септичен шок, докато спрямо последните насоки на ESICM се препоръчва приложението на КС при хоспитализирани болни с тежка, бактериална ПОП, докато при по-лека ПОП не се дават конкретни насоки за приложението им. Необходими са допълнителни РКП за КС терапия при нетежките ПОП, за да могат да се обособят конкретни насоки за употребата им в тези случаи^1,4.

КС не трябва да се прилагат при тПОП, причинена от грипния вирус, защото приложението им при тежък грип се свързва с покачване на смъртността, дори и при съпътстваща бактериална коинфекция. Все още не е проучен потенциалният им неблагоприятен ефект и при други вирусни инфекциозни причинители като RSV, rhinovirus, metapneumovirus и adenovirus^2,12.

Възможни са няколко вида терапевтични стратегии при приложението на КС при тПОП. Обичайните дозови режими варират от 40 до 80 mg/дневно methylprednisolone в продължение на 5 – 7 дни, а според някои данни и с по-голяма продължителност 8 – 14 дни, както и с възможност за удължен режим на постепенна редукция на дозата за около 20 дни (табл. 2)⁴.

Табл. 2. Дозови режими на КС приложение⁴

Употреба на oseltamivir при тПОП, предизвикана от грипен вирус

Лечението на инфекция с грипен вирус се осъществява чрез неврамидазни инхибитори (НИ), като лечението трябва да започне възможно най-бързо. Наличните НИ са перорален oseltamivir, инхалаторен zanamivir и интравенозен peramivir, като лечението се провежда само с един вид НИ и комбинирането им не е разрешено. Най-широко достъпен и най-широко прилаган в клиничната практика е пероралният oseltamivir. 

Повечето интернационални препоръки  съветват лечение с oseltamivir при тПОП, причинена от грипния вирус, въпреки че тези препоръки се базират на резултати от РКП, проведени върху различна популация – нехоспитализирани и нетежко болни. Желателно е грипният вирус да бъде доказан с някой от възможните диагностични тестове, но се допуска приложение на oseltamivir и при липса на възможност за доказване на вируса в хода на грипна епидемия и при висока клинична вероятност за грипна инфекция¹. Възможните тестове за доказването му са бързи антигенни тестове, бързи молекулярни тестове, PCR и мултиплекс PCR тестове за респираторни патогени.

При неусложнен грип може да се проведе 5-дневно лечение сoseltamivir, докато при наличие на тПОП или ОРДС, предизвикани от грипен вирус, се препоръчва по-дълго лечение, тъй като често при тези състояния вирусната репликация е  продължителна. Липсват достатъчно данни и конкретни препоръки колко време да продължи удълженият курс на лечение, но най-широко приета е 10-дневната продължителност на лечение. Дневният дозов режим трябва да се спазва, като не се допуска приложение на по-високодозови режими (Табл.3)¹³.

Табл. 3. Дозови терапевтични режими на НИ при инфекция, предизвикана от грипен вирус при възрастни¹³:

Респираторна поддръжка при тПОП 

Неинвазивната механична вентилация (НИМВ) и високодебитната кислородотерапия с назална канюла (ВДКТ с НК/HFNC) са два метода за респираторна поддръжка, чието приложение намалява работата на дихателната мускулатура и подсигурява адекватна оксигенация с избягване на интубация. Приложението и на двата метода води до редукция на смъртността при пациенти с остра нормокапнична ДН, като липсват достатъчно данни кой от методите е с предимство при тПОП, но спрямо последните препоръки на ERS, ВДКТ с НК е предпочитаният метод². НИМВ е с предимство в случаите на пациенти с тПОП и хиповентилация (придружаваща ХОББ, наличие на белодробен оток)^1,2.

ВДКТ с НК е кислородна система, която може да достави 100% овлажнен и затоплен кислород с въздушен поток до 60 л/мин¹⁴. Физиологичният ефект на ВДКТ се изразява в способността да се доставя висока фракция на вдишвания кислород с ниски нива на позитивно налягане в дихателните пътища, създавайки ниски нива на позитивно експираторно налягане (ПЕН/PEEP)². Това води до покачване на дихателния обем, редукция в дихателната честота и отчистване на физиологичните мъртви пространства, което редуцира задържания CO2 (въглероден диоксид)¹⁴. Според данните от наличните проучвания в областта се регистрира спад в смъртността при приложение на ВДКТ с НК в сравнение със стандартна кислородотерапия. Ето защо ERS препоръчва използването на ВДКТ с НК/HFNC пред стандартна кислородотерапия при тПОП с остра хипоксемична ДН без индикации за незабавна интубация^1,2. Съгласно последните препоръки на Surviving Sepsis Campaign при сепсис индуцирана хипоксемична ДН се препоръчва употребата на ВДКТ с НК пред НИМВ¹⁵.

ОРДС е клиничен синдром на остра хипоксемична ДН, дължаща се на белодробно възпаление, което не е предизвикано от кардиогенен белодробен оток, а една от основните причини за ОРДС е пневмонията. През 2024 г. Берлинската дефиниция за ОРДС бе коригирана и допълнена с оглед подобряване на ранното разпознаване на ОРДС и правилното и навременно менажиране на състоянието. В дефиницията за първи път е включена и ВДКТ с НК и стойности на оксигенацията от периферна пулсоксиметрия за случаите, при които е затруднено провеждането на кръвно-газов анализ. Съгласно новите препоръки, ОРДС при неинтубирани пациенти се дефинира с Pa_O2:Fi_O2 ≤  300 mm Hg или Sp_O2:Fi_O2 ≤  315 (ако Sp_O2 ≤ 97%) на фона на ВДКТ с НК/ HFNC с поток ≥ 30 л/мин или НИМВ/CPAP (continuous positive airway pressure) с най-малко 5 cm H₂O PEEP¹⁶.

Респираторната поддръжка при тПОП трябва бъде мониторирана непрекъснато и да се преоценява периодично с оглед необходимостта от ескалация към инвазивна механична вентилация. При нарастваща хипоксемия (PO2/FiO2 < 150 с тенденция към спад), хиперкапнична ацидоза с клинично влошаване, нарушено съзнание, невъзможност за защита на дихателни пътища, хемодинамична нестабилност и висок вазопресорен праг в хода на провеждана кислородотерапия се преминава към инвазивна механична вентилация, за да се избегне катастрофална декомпенсация¹⁵.

Модифицирана начална емпирична АБ терапия при тПОП

Всички пациенти с тПОП трябва да получават начална емпирична терапия, насочена към основните патогени: S. pneumoniae, Haemophilus influenzae, S. aureus, Legionella spp. и нерезистентни Gram негативни бактерии. Но част от пациентите са с повишен риск от инфекция с лекарствено резистентни патогени (ЛРП), като P. aeruginosa, MRSA и резистентни Gram  негативни бактерии. Поради това са разработени предиктивни скали за риск от инфекция с ЛРП, което подпомага избора на подходяща начална емпирична терапия².

Рисковите фактори за лекарствена резистентност могат да бъдат класифицирани в 4 категории: придобиване на патогени, свързани с експозиция на здравни грижи; персистираща колонизация (имуносупресия, хронично белодробно заболяване); анамнеза за колонизация или инфекция с ЛРП; фактори, променящи физиологията на гостоприемника (когнитивни/неврологични нарушения и др.) (табл. 4)¹.

Табл. 4. Рискови фактори за ЛРП при пациенти с тПОП²

Съгласно терапевтичните алгоритми за лечение на тПОП се препоръчва стандартна емпирична АБ терапия само ако не е налице нито един от следните рискови фактори: АБ терапия през изминалите 180 дни, лош функционален статус, хоспитализация за най-малко 2 дни през изминалите 90 дни, наличие на имуносупресия или хрониодиализа. При наличие дори само на един от изброените рискови фактори, емпиричната терапия трябва да включва антипсевдомонасен β-лактам с хинолон + аминогликозид и опция за включване на linezolid или vancomycin².

Навременното иницииране на подходяща антимикробна терапия е от първостепенно значение за успешното лечение на тежките инфекции. Неправилната начална емпирична терапия при пациенти със сепсис и септичен шок се асоциира със значително увеличение в болестността и смъртността. От друга страна, употребата на широкоспектърни АБ се асоциира с покачване на АБ резистентност. Тяхната ненужна употреба при ПОП също се свързва с повишена смъртност, по-дълъг болничен престой и повишен риск от инфекция с Cl. difficile^1,2. Докато ранното приложение на тесноспектърен антибактериален режим, базиран върху препоръките, се асоциира с намалена смъртност¹⁷.

Разбира се „една“ унифицирана терапевтична схема рядко е оптимална. Необходим е клиничен подход, който комбинира принципите на международните насоки с локалната микробиологична обстановка и ресурсите.

Освен това превенцията, а именно имунизацията срещу сезонен грип и пневмококи, може да предотврати както ППО, така и тППО².

Послания към клиничната практика

Оптималното поведение при тПОП изисква интегриране на няколко основни компонента: ранна оценка на тежестта на ПОП и правилен триаж, бърза микробиологична диагностика с целнасочено лечение и деескалация, структурирана методика за кислородна поддръжка, приложение на имуномодулация и ясна стратегия за проследяване, съчетани с персонализиран подход при всеки един пациент.

Литература:

1. Martin-Loeches I, Torres A, Nagavci B, etal. ERS/ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of severe community-acquired pneumonia. EurRespir J 2023; 61: 2200735 [DOI: 10.1183/13993003.00735-2022].
2. Niederman MS, Torres A. Severe community-acquired pneumonia. EurRespirRev 2022; 31: 220123 [DOI: 10.1183/16000617.0123-2022].
3. Metlay JP, Waterer GW, Long AC, et al, Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am J RespirCrit Care Med. 2019 Oct 1;200(7):e45-e67. doi: 10.1164/rccm.201908-1581ST. PMID: 31573350; PMCID: PMC6812437.
4. Chaudhuri, Dipayan MD, et al, 2024 Focused Update: Guidelines on Use of Corticosteroids in Sepsis, Acute Respiratory Distress Syndrome, and Community-Acquired Pneumonia. Critical Care Medicine 52(5):p e219-e233, May 2024. | DOI: 10.1097/CCM.0000000000006172
5. Kolditz M, Ewig S, Klapdor B, etal. Community-acquired pneumonia as medical emergency: predictors of early deterioration. Thorax 2015; 70: 551 – 558.
6. Cavallazzi R, Furmanek S, Arnold FW, et al. The burden of community-acquired pneumonia requiring admission to ICU in the United States. Chest 2020; 158: 1008 – 1016.
7. Evans SE, Jennerich AL, Azar MM, et al. Nucleic Acid–based Testing for Noninfluenza Viral Pathogens in Adults with Suspected Community-acquired Pneumonia: An Official ATS Clinical Practice Guideline. Am J RespirCrit Care Med. 2021;203(9):1070-1087. doi:10.1164/rccm.202102-0498ST.
8. Christ-Crain M, Schuetz P, Müller B. Biomarkers in the management of pneumonia. Expert RevRespirMed 2008; 2: 565 – 572
9. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septicshock 2021. Crit Care Med 2021; 49: e1063–e1143.
10. Gershengorn HB, Keene A, Dzierba AL, et al. The association of antibiotic treatment regimen and hospital mortality in patients hospitalized with Legionella pneumonia. ClinInfect Dis 2015; 60: e66–e79
11. A. Ceccato, A. Russoet al, Real‑worldcorticosteroiduse in severe pneumonia: a propensity‑score‑matchedstudy,Critical Care (2021) 25:432 https://doi.org/10.1186/s13054-021-03840-x
12. Rodrigo C, Leonardi-Bee J, Nguyen-Van-Tam J, et al. Corticosteroidsasadjunctivetherapyinthetreatmentofinfluenza. CochraneDatabaseSystRev 2016; 3: CD010406
13. Uyeki TM, Bernstein HH, Bradley JS, et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America: 2018 Update on Influenza. Clin Infect Dis. 2019;68(6):e1–e47. doi:10.1093/cid/ciy874.
14. Sharma S, Danckers M, Sanghavi DK, et al. High-Flow Nasal Cannula. [Updated 2023 Apr 6]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK526071/
15.  Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of sepsis and septicshock 2021. Crit Care Med. 2021 Nov;49(11):e1063-e1143.
16. Matthay MA, Arabi Y .et al, A New Global Definition of Acute Respiratory Distress Syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2024 Jan 1;209(1):37-47. doi: 10.1164/rccm.202303-0558WS. PMID: 37487152; PMCID: PMC10870872.
17. McCabe C. Guideline-concordant therapy and reduced mortality and length of stay in adults with community-acquired pneumonia. Arch Intern Med 2009; 169: 1525