Смисъл на броя: Хронична кашлица

Брой № 3 (76) / юни 2024, Остра и хронична кашлица

Използвани съкращения:

 

БА – бронхиална астма

БАЛ – бронхоалвеоларен лаваж

ГДП – горни дихателни пътища

ГЕР – гастроезофагеален рефлукс

ГЕРБ – гастроезофагеална рефлуксна болест

ДП – дихателни пътища

ДС – дихателна система

ИКС – инхаторни кортикостероиди

КТ – компютърна томография

НАЕБ – неастматичен еозинофилен бронхит

ПНС – постназално стичане

ФИД – функционално изследване на дишането

ФБС – фибробронхоскопия

ХК – хронична кашлица

 

 

 

Кашлицата представлява жизненоважен защитен рефлекс, който предотвратява аспирацията на чужди частици от околната среда и подобрява очистването на дихателните пътища. Въпреки това, патологично прекомерната и продължителна кашлица е често срещан и инвалидизиращ симптом, засягащ между 5% и 10% от възрастното население1. Кашлицата причинява влошено качество на живот и задълбочава съпътстващи състояния като инконтиненция на урина, дисфония, нарушен сън и др.2.Тя може да доведе и до тежки последици като разкъсване на ДП, посткашличен синкоп и рядко – ребрена фрактура. Пациентите с ХК имат по-висока честота на безпокойство, чувство на неудовлетвореност и депресия.

 

Широк спектър от заболявания могат да причинят ХК при пациентите, които често се оплакват от хиперреактивност при вдишване на дразнители от околната среда като парфюми, почистващи средства и студен въздух. Те водят до усещане за дразнене в гърлото и позив за кашлица3. Известно е, че 2/3 от пациентите с кашлица са жени на възраст над 50 години. Въз основа на тези наблюдения се оформя нова диагноза – кашличен хиперсензитивен синдром4.

 

 

Определение за хронична кашлица

 

ХК се дефинира като кашлица, която продължава повече от 8 седмици. Тя обикновено е суха, рядко придружена от оскъдна експекторация. Често води до проблеми в социалното общуване и хипохондрични изживявания. Ето защо ефективното терапевтично поведение при този проблем изисква точна етиологична диагноза5.

 

 

Етиология и патогенеза

 

Патологичният процес, провокиращ кашлица, може да е локализиран навсякъде в ДС – от фаринкса до терминалните бронхиоли. Най-чувствителните кашлични рецептори са разположени в ГДП, което говори, че това е най-важната функционална зона. Кашлицата се дължи на вагусов рефлекс6. Дразненето се предава до центъра на кашлицата, намиращ се в продълговатия мозък, откъдето се подава сигнал до дихателните влакна на долния нерв на ларинкса и гласната цепка се затваря. В същото време се предизвиква контракция на диафрагмата и интеркосталните мускули. Следва внезапно и силно издишване. Тъй като гласната цепка е затворена, се повишава налягането във въздухоносните пътища и тя внезапно се разтваря. През гласната цепка преминава въздушна струя с голяма скорост, като отнася храчките и чуждите частици, намиращи се в ДП.7 Вагалните аферентни нерви, регулиращи кашлицата, са полимодални, т.е. отговарящи на множество различни химични, термични и механични стимули. Ето защо чести причинители на ХК са цигареният дим, замърсен въздух, повишена стомашна киселинност. При жените зоната на соматосензорния кортекс е по-голяма и затова те са по-чувствителни на дразнители, предизвикващи кашлица8.

 

Кашлицата може да бъде причинена и от прекомерно стимулиране на нормален кашличен рефлекс, както се случва при инхалиране на чужди частици или вредни изпарения (например пушене на наргиле, вейпинг и др.). При повечето пациенти ХК е с характеристика на свръхчувствителност и се провокира от излагане на ниски нива на механични, химични и термични дразнители. При около ¼ от пациентите възпалението в ДП е с участието на Т2-хелпертни клетки и може да се стимулира от вродената имунна защита9. Това поражда фенотипизиране на ХК на базата на причината за появата ѝ.

 

 

Фенотипизиране на ХК

 

1. БА, еозинофизен бронхит, НАЕБ

 

Повечето пациенти с класическа астма се оплакват от кашлица и диспнея, но са известни и астматици, чиято болест се изявява единствено с кашлица10. Астма-асоциираната кашлица се проявява предимно нощем и се обостря при експозиция на дразнители от околната среда, алергени, простуда или при физическо усилие.11 Болните реагират предимно с пристъпна кашлица, вместо с пристъпен задух. При кашличната форма на астма липсват типичните промени във ФИД, характерни за астма и ФИД може да бъде в норма.

 

В последно време се описват пациенти с ХК с микроскопски данни за еозинофилия в храчките или наличие на еозинофили в БАЛ, но без вариабилна бронхиална обструкция и бронхиална хиперреактивност. Тези случаи се описват като еозинофилен бронхит. Научните студии показват, че честотата на ХК, предизвикана от еозинофилен бронхит, е около 13%12. Тези пациенти са обикновено на средна възраст, без данни за детска астма, без анамнеза за алергия, но с еозинофилия в храчките. Изследването на еозинофили в кръвта е лесно и достъпно, затова всеки лекар трябва да го изисква. Абсолютен брой на еозинофилите над 0.3 клетки/µL се приема за индикация на еозинофилно възпаление на ДП13, 14.

 

Третата форма на астматичната кашлица е еозинофилен бронхит без бронхоконстрикция или хиперреактивност. Липсата на тези две характеристики показва, че еозинофилният бронхит е отделно състояние: НАЕБ15.

 

И при трите подгрупи пациентите имат терапевтичен отговор на противовъзпалителната терапия за БА.

 

 

2. ГЕР

 

ГЕР може да предизвика кашлица, когато дисталната част на хранопровода е изложена на киселина и провокира вагален рефлукс (кашляне в легнало положение) или чрез микроаспирации на езофагеално съдържимо в ларинготрахеобронхиалното дърво (кашляне при изправяне). Последният механизъм (екстра-езофагеален или „тих“ рефлукс) невинаги се свързва с усещане за киселини. Предполага се, че некиселинен рефлукс, както течен, така и газообразен, може да бъде етиологичен фактор16.

 

Вероятният механизъм на кашлицата е дразнене по съседство или директно на фарингеалните, ларингеалните и/или трахеалните кашлични рецептори от аспирирана стомашна солна киселина, макар да се допуска наличието и на езофагеален-трахеобронхиален рефлекс, който предизвиква кашлица при навлизане на стомашен сок в езофага17.

 

Не е учудващо, че след аспирация на стомашно-чревно съдържимо има възпалителен отговор. Той се дължи на активация на неутрофили или еозинофили, което води до астматична кашлица и хиперсекреция на слуз18.

 

Критерии за вероятност на ХК при „тих“ ГЕР са:

  • Непушач, липса на експозиция на вредни инхалаторни фактори
  • Липсва терапия с АСЕ-инхибитори
  • Нормална рентгенография на бели дробове
  • Изключена БА – кашлицата не се повлиява от астма терапия
  • Изключен ринусинуит – терапията с първа генерация Н1- антагонисти не дава ефект
  • Изключен е и „тих“ синуит
  • Изключен е еозинофилен хроничен бронхит чрез изследване на еозинофили в храчки или терапевтичен опит с ИКС или системни КС е без ефект.

 

 

3. Синдром на ПНС/кашличен синдром от ГДП

 

Пациентите се оплакват от чувство на назална/синусна секреция, стичаща се към фаринкса, съпроводена с изтичане на секрети от носа и изискваща чести почиствания на гърлото.

 

Ринитът, често асоцииран със синузит и постназален теч е вероятно най-честата причина за ХК. Точният механизъм на кашлицата е неясен, но вероятно е свързан с инфламация на фаринкса и ларинкса и дразнене на кашличните рецептори в тези зони19. Кашлицата е обикновено суха и с усещане за  „чуждо тяло“ в ГДП. Пациентите съобщават за постоянно запушен нос и главоболие от придружаващия синузит, носов тембър и болка при почукване върху синусите.

 

При ПНС се установява инфламация и секреции по задната стена на фаринкса, който изглежда като павиран. Рентгенологичното изследване показва задебеляване на мукозата на засегнатия синус или течно ниво. ХК се асоциира и с хроничен ларингит и фарингит и може да се появи и при засягане на външния слухов канал.

 

 

4. Поствирална кашлица

 

Близо 77% от кашлицата изчезва или отслабва до 2 седмици след началото на инфекция на ГДП. Останалите болни се оплакват от по-продължителна кашлица, някои даже с месеци. При част от болните липсва алтернативно обяснение за тази продължителна кашлица и тези случаи се класифицират като постинфекциозна или поствирална кашлица. Кашлицата е по-често суха и предизвикана от силен и упорит кашличен рефлекс. При по-голяма част от пациентите кашлицата отзвучава постепенно спонтанно за 2 – 3 седмици, но при други (причинена от микоплазма, хламидия), може да продължи и по-дълго, но < 8 седмици20.

 

 

5. Ятрогенна кашлица

 

Всеки от наличните АСЕ-инхибитори може да причини дразнеща суха нощна кашлица при над 15% от лекуваните пациенти, особено при жени21. Рискът е доза зависим и се поделя еднакво от всички препарати. Кашлицата обикновено е суха. При спиране на препарата постепенно изчезва. Причина за ХК е натрупване на високи концентрации на кашлични медиатори като брадикинин и простагландин в ДП22. Оскъдни данни сочат, че асоциираната с АСЕ инхибитори кашлица може да бъде повлияна от инхибитори на циклооксигеназата, тромбоксанови рецепторни антагонисти и инхалаторен натриев кромогликат, но това са рядко използвани препарати в клиничната практика и не са широко разпространени. Задължително спиране на лечението за 3 седмици, преди да се премине към други диагностични тестове.

 

Клинични данни сочат, че ХК може да се асоциира и с амиодарон поради развитие на алвеолит.23

 

ХК при лечение с бета-блокери се дължи на налична бронхиална хиперреактивност.

 

Трябва да се има предвид, че метотрексат и циклофосфамид и др. също предизвикват лекарствено индуцирана кашлица.

 

 

6. Дразнители от околната среда

 

Цигареният дим може да отключи кашличен рефлекс чрез директно бронхиално дразнене, чрез стимулация на никотиновите ганглионни рецептори или чрез индуциране на възпаление и продукция на слуз. Последният механизъм стимулира саморазпространяваща се продуктивна кашлица24. При част от пушачите кашлицата се дължи на нарушения бронхиален клирънс поради блокиране на цилиите, което прави кашлицата единственият възможен очистващ механизъм. Една изпушена цигара значително може да потисне чувствителността на кашличния рефлекс25. ХК може да възникне в периода след спиране на тютюнопушене, защото се възстановява чувствителността на кашличните рецептори26. Ето защо преди отказ от тютюнопушене всички пациенти трябва да бъдат предупредени, че може да настъпи преходно засилване на кашлицата. На тези, които не могат да се откажат, може да се предложи временно алтернативен способ на тютюнопушене27.

 

Дразнителите от околната среда (смог, серен диоксид, азотен оксид и индустриални газове, като амоняк) причиняват ХК при трайна експозиция, докато екцесивното изсушаване на ДП (при продължителна експозиция на форсирани затоплящи въздуха системи) може да предизвика персистираща суха кашлица през зимните месеци при студен климат.

 

 

7. ХК при дифузни паренхимни белодробни болести

 

ХК може да се появи в ранните стадии на дифузна паренхимна белодробна болест, когато все още липсват промени на конвенционалната рентгенография. Например при интерстициалните белодробни болести ХК е често разпространена. Наблюдава се между 30% и 90% от пациентите, но реагира слабо на антитусивната терапия.

 

Проучване на пациенти с идиопатична белодробна фиброза, провеждащи терапия с пирфенидон, показва, че кашлицата значително намалява и се подобрява качеството на живот28.

 

ХК при дифузни или автоимунни паренхимни болести се дължи на засягане на белодробния паренхим. Най-често това са: синдром на Sjögren, грануломатоза на Вегенер, системна склероза, синдром на Churg-Strauss, идиопатична интерстициална пневмония, саркоидоза. В тези случаи КТ на бял дроб остава златен стандарт29.

 

 

Диагноза на ХК

 

Диагнозата на ХК се базира на следните стъпки: точна анамнеза, физикално изследване, детайлно изследване на ГДП и консултация с УНГ, конвенционална рентгенография на бял дроб и синуси и при необходимост КТ, функционални изследвания на дишането, включително изследване на FeNO, бронхопровокационни и бронходилататорни тестове, консултация с алерголог, при съмение за инфекциозен причинител – серологични тестове, ФБС  – като последна стъпка в диагностиката. Необходим е систематичен мултидисциплинарен подход с координация между отделните специалисти и първичната помощ, за да се постигне благоприятен терапевтичен изход при пациентите.

 

 

Лечение на ХК

 

Терапията на ХК трябва да бъде етиологична, а не емпирично насочена, достатъчно продължителна и агресивна до настъпване на ефект. Неспецифичните противокашлични медикаменти не са особено ефективни и рядко помагат. Терапевтичният неуспех най-често се дължи на грешна диагноза или недостатъчно изчакване ефекта на провежданата терапия, преди да се премине към друга.

 

Препоръките за лечение на Европейското респираторно дружество са кратък курс с ИКС от 2 до 4 седмици. При пациенти с астма подобна ХК се препоръчва терапия с левкотриенови антагонисти – отново за период 2 – 4 седмици. Данните са потвърдени от две клинични проучвания30,31. При възрастни пациенти с персистираща бронхиална обструкция се препоръчва комбинирана терапия с ИКС и дългодействащ бета-агонист32.

 

Не е добра практика рутинното предписване на антиацидни медикаменти за лечение на ХК, без анамнестични и клинични данни за ГЕР. Малко вероятно е да има ефект от терапията при липса на данни за рефлукс и повишена стомашна киселинност33. Въпреки че инхибиторите на протонната помпа се считат за безопасни, все повече данни от клинични проучвания потвърждават страничните реакции от продължителната им употреба. Най-често това са: риск от развитие на железен и В12 дефицити, хипомагнезиемия, диария, асоциирана с Cl.difficile, остеопороза, деменция, пневмония и др34,35.

 

Понастоящем няма достатъчно доказателства за започване на продължителна терапия с макролиди при ХК. Едномесечен курс с макролид може да се обмисли при хроничен бронхит с ХК, неповлияваща се от друга терапия. Клинично проучване на пациенти с ХОББ-GOLD 2 показва значително подобрение на ХК след терапия с азитромицин 250 мг, 3 пъти седмично36. Не са наблюдавани значими нежелания реакции.

 

Две други клинични проучвания потвърждават ефекта от терапия с еритромицин. Описани са при пациенти с ХК с неясна етиология, резистентна на останалата терапия.  Приложен е еритромицин 250 мг/ ден в продължение на 12 седмици или азитромицин 250 мг, 3 пъти седмично за 8 седмици37,38.

 

При възрастни пациенти с хронична рефрактерна кашлица се препоръчва терапия с невромодулатори. Започва се с ниска доза морфин: 5 – 10 мг, 2 пъти дневно39. Чести странични реакции в това клинично изпитване са били сънливост, замаяност и запек.

 

Разпространението на ХК в световен мащаб нараства все повече. Това налага търсене на нови молекули. Все повече се говори за разработване на блокери на ноцицепторите, отговорни за гъделичкането и дразненето, предшестващи кашличния рефлекс. Такъв представител е гефапиксант, проучен при няколкостотин пациенти на възраст над 40 години. Предстои да представят резултатите от клиничните проучвания40.

 

 

Заключение

 

ХК е често срещано състояние в клиничната практика, понякога водещо до инвалидизация. Разбирането на пътищата на кашличния рефлекс е необходимо, за да се определи поведението при тези пациенти и подходящата терапия. Замърсяването на въздуха, затлъстяването, психосоциалните и демографските фактори водят до увеличаване на случаите с ХК. Това налага да се повиши усведомеността на обществото и лекарите за този проблем. Необходим е систематичен мултидисциплинарен подход с координация между отделните специалисти и първичната помощ, за да се постигне благоприятен терапевтичен изход при пациентите.

 

 

Литература:

 

  1. Song WJ, Chang YS, Faruqi S, et al. Defining chronic cough: a systematic review of the epidemiological literature. Allergy Asthma Immunol Res 2016; 8: 146 – 155
  2. Lätti AM, Pekkanen J, Koskela HO. Defining the risk factors for acute, subacute and chronic cough: a cross-sectional study in a Finnish adult employee population. BMJ Open 2018; 8: e022 – 950.
  3. Morice AH, Jakes AD, Faruqi S, et al. A worldwide survey of chronic cough: a manifestation of enhanced somatosensory response. Eur Respir J 2014; 44: 1149 – 1155.
  4. Millqvist E. The airway sensory hyperreactivity syndrome. Pulm Pharmacol Ther 2011; 24: 263 – 266.
  5. Shields MD, Bush A, Everard ML, et al. BTS guidelines: recommendations for the assessment and management of cough in children. Thorax 2008; 63: Suppl. 3, iii1 – iii15
  6. Belvisi MG, Birrell MA, Khalid S, et al. Neurophenotypes in airway diseases: insights from translational cough studies. Am J Respir Crit Care Med 2016; 193: 1364 – 1372
  7. Mazzone SB, Farrell MJ. Heterogeneity of cough neurobiology: clinical implications. Pulm Pharmacol Ther 2019; 55: 62 – 66
  8. Mazzone SB, Chung KF, McGarvey L. The heterogeneity of chronic cough: a case for endotypes of cough hypersensitivity. Lancet Respir Med 2018; 6: 636 – 646
  9. Lund S, Walford HH, Doherty TA. Type 2 innate lymphoid cells in allergic disease. Curr Immunol Rev 2013; 9: 214 –  221
  10. Irwin RS, Madison JM. The diagnosis and treatment of cough. N Engl J Med. 2000;343: 1715 – 1721.
  11. Corrao WM, Braman SS, Irwin RS. Chronic cough as the sole presenting manifestation of bronchial asthma. N Engl J Med 1979; 300: 633 – 637.
  12. Brightling CE, Ward R, Goh KL, et al. Eosinophilic bronchitis is an important cause of chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 406 – 410
  13. Wagener AH, de Nijs SB, Lutter R, et al. External validation of blood eosinophils, FENO and serum periostin as surrogates for sputum eosinophils in asthma. Thorax 2015; 70: 115 – 120
  14. Magnussen H, Disse B, Rodriguez-Roisin R, et al. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD. N Engl J Med 2014; 371: 1285 – 1294.
  15. Gibson PG, Dolovich J, Denburg J, et al. Chronic cough: eosinophilic bronchitis without asthma. Lancet 1989; 1: 1346 – 1348
  16. Patterson N, Mainie I, Rafferty G, et al. Nonacid reflux episodes reaching the pharynx are important factors associated with cough. J Clin Gastroenterol 2009; 43: 414 – 419.
  17. Everett CF, Morice AH. Clinical history in gastroesophageal cough. Respir Med 2007; 101: 345 – 348
  18. Pacheco A, Faro V, Cobeta I, et al. Gastro-oesophageal reflux, eosinophilic airway inflammation and chronic cough. Respirology 2011; 16: 994 – 999
  19. Irwin RS, Baumann MH, Bolser DC, et al. Diagnosis and management of cough executive summary: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129: Suppl. 1, 1S – 23S.
  20. Wurzel DF, Marchant JM, Yerkovich ST, et al. Protracted bacterial bronchitis in children: natural history and risk factors for bronchiectasis. Chest 2016; 150: 1101 – 1108.
  21. Morice AH, Lowry R, Brown MJ, et al. Angiotensin converting enzyme and the cough reflex. Lancet 1987; 2: 1116 – 1118.
  22. Yeo WW, Chadwick IG, Kraskiewicz M, et al. Resolution of ACE inhibitor cough: changes in subjective cough and responses to inhaled capsaicin, intradermal bradykinin and substance-P. Br J Clin Pharmacol 1995; 40: 423 – 429
  23. Fahim A, Morice AH. Heightened cough sensitivity secondary to latanoprost. Chest 2009; 136: 1406 – 1407
  24. Freund KM, Belanger AJ, D’Agostino RB, et al. The health risks of smoking. The Framingham Study: 34 years of follow-up. Ann Epidemiol 1993; 3: 417 – 424.
  25. Dicpinigaitis PV, Lee Chang A, Dicpinigaitis AJ, et al. Effect of e-cigarette use on cough reflex sensitivity. Chest 2016; 149: 161 – 165.
  26. Dicpinigaitis PV. Cough reflex sensitivity in cigarette smokers. Chest 2003; 123: 685 – 688
  27. Hajek P, Phillips-Waller A, Przulj D, et al. A randomized trial of e-cigarettes versus nicotine-replacement therapy. N Engl J Med 2019; 380: 629 – 637.
  28. van Manen MJG, Birring SS, Vancheri C, et al. Effect of pirfenidone on cough in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2017; 50: 1701157
  29. Brenner DJ, Hall EJ. Computed tomography – an increasing source of radiation exposure. N Engl J Med 2007; 357: 2277 – 2284.
  30. Dicpinigaitis PV, Dobkin JB, Reichel J. Antitussive effect of the leukotriene receptor antagonist zafirlukast in subjects with cough-variant asthma. J Asthma 2002; 39: 291 – 297.
  31. Spector SL, Tan RA. Effectiveness of montelukast in the treatment of cough variant asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 93: 232 – 236.
  32. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 449 – 456
  33. [33] Faruqi S, Molyneux ID, Fathi H, et al. Chronic cough and esomeprazole: a double-blind placebo-controlled parallel study. Respirology 2011; 16: 1150 – 1156.
  34. Giuliano C, Wilhelm SM, Kale-Pradhan PB. Are proton pump inhibitors associated with the development of community-acquired pneumonia? A meta-analysis. Expert Rev Clin Pharmacol 2012; 5: 337 – 344.
  35. Moayyedi P, Leontiadis GI. The risks of PPI therapy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012; 9: 132 – 139
  36. Berkhof FF, Doornewaard-ten Hertog NE, Uil SM, et al. Azithromycin and cough-specific health status in patients with chronic obstructive pulmonary disease and chronic cough: a randomised controlled trial. Respir Res 2013; 14: 125
  37. Yousaf N, Monteiro W, Parker D, et al. Long-term low-dose erythromycin in patients with unexplained chronic cough: a double-blind placebo controlled trial. Thorax 2010; 65: 1107 – 1110
  38. Hodgson D, Anderson J, Reynolds C, et al. The effects of azithromycin in treatment-resistant cough: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Chest 2016; 149: 1052 – 1060
  39. Morice AH, Menon MS, Mulrennan SA, et al. Opiate therapy in chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 312 – 315
  40. Abdulqawi R, Dockry R, Holt K, et al. P2X3 receptor antagonist (AF-219) in refractory chronic cough: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study. Lancet 2015; 385: 1198 – 1205.

 

Вашият коментар