Смисъл на броя: Хипотеза за епителната бариерна дисфункция: Влияние на външния експозом върху микробиома и епителните бариери с акцент върху болестите на дихателната система

От края на 20 век се наблюдава рязко увеличаване на броя на алергичните, автоимунните и метаболитните болести, които достигат епидемични размери и понастоящем засягат повече от два милиарда души по света. Тези болести са по-често срещани в индустриализираните страни, а разпространението им продължава да нараства в развиващите се страни успоредно с урбанизацията и индустриализацията.

Промени в начина на живот

Западният начин на живот и модернизацията през миналия век донесоха много положителни промени в социалния живот. В същото време обаче доведоха и до загуба на културни навици — процеси като акултуризация, изолиране на индивидите както от обществото, така и от природата, както и възприемане на ориентиран към консумация, бърз и стресиращ начин на живот. Западният начин на живот промени общите практики и навици много често в нездравословна посока. Много западни диети включват калорични, ултрапреработени храни с ниско съдържание на фибри и високо съдържание на наситени мазнини, сол и рафинирани въглехидрати, което е свързано с лоши здравословни резултати като затлъстяване, метаболитен синдром и сърдечносъдови болести. Освен това, тези диети увеличават риска от възпалителни болести на червата, свързани с дисбиоза на чревния микробиом и съответно – с възпалителни състояния. Индустриализацията донесе значителни ползи за обществото, но също така има и неблагоприятни последствия, които оказват влияние върху здравето в световен мащаб. Днес често сме изложени на химикали и замърсители като хранителни добавки, детергенти, изгорели газове и частици от дизелови двигатели, които увреждат целостта на нашите епителни бариери. Индустриализацията е тясно свързана с урбанизацията, което потенциално води до намаляване на микробното биоразнообразие (Табл. 1). Глобалното затопляне е предизвикано главно от увеличената употреба на изкопаеми горива в резултат на индустриализацията, като това е причинило повишаване на честотата и тежестта на екстремните метеорологични явления, които имат неблагоприятни последици за здравето на планетата. Съвместното влияние на глобалното затопляне и климатичните промени променя времето за опрашване, удължава го и увеличава броя на алергените, които присъстват за по-дълги периоди, което оказва влияние върху протичането на алергичните болести¹.

Табл. 1. Разлики между живота в селските и градските райони:

Концепцията за експозома и влиянието му върху епителната бариера

Терминът „експозом“ описва съвкупността от всички външни и вътрешни фактори, на които човек е изложен през целия си живот. Замърсителите на въздуха, микропластмасите, тютюневият дим, емулгаторите в храната и липсата на контакт с микробното биоразнообразие са част от външния експозом, който нарушава микробния баланс и допринася за увреждане на епителните бариери. Домакинските почистващи препарати, повърхностно активните вещества, ензимите и емулгаторите в преработените храни, цигареният дим, праховите частици, изгорелите газове, озонът, наночастиците и микропластмасите увреждат епителната бариера. Многобройни изследвания показват, че излагането на тези агенти, особено при индустриализацията и урбанизацията, е свързано с развитие на астма и атопични болести. Особено вредни са перилните препарати и домакинските почистващи средства, прилагани при пране и почистване, като дори при високи разреждания те нарушават епителната функция на кожата и бронхите. Проучвания показват, че активните съставки в тези препарати, като натриев додецилсулфат и натриев додецилбензенсулфонат, увреждат тесните съединения (TJ) в епитела при култури на човешки клетки, дори при 1/50 000 разреждане. Освен това, съществуват все повече доказателства за вредното въздействие на емулгаторите в преработените храни. Някои от одобрените емулгатори за храни са повърхностно активни вещества, които се държат като детергенти, и дори следи от тези агенти значително увеличават бактериалната транслокация при модели на мишки. Всички тези вещества могат да проявят синергични ефекти дори при ниски концентрации, а хроничното възпаление на епитела може допълнително да засили техните ефекти (Табл. 2 и Фиг. 1)².

Табл. 2. Външни фактори, увреждащи епителната бариера

Фиг. 1. Влияние на външния експозом върху епителните бариери на кожата, белите дробове и червата.

Екстремални метеорологични събития, горски пожари, глобално затопляне поради климатичните промени, замърсяване на въздуха и загуба на биоразнообразие; увеличена консумация на преработени храни, омега-6 мастни киселини и генетично модифицирана храна; излагане на вещества от околната среда; и увеличението на вредни опортюнистични патогени, загуба на микробиомното разнообразие и намаляване на коменсалите нарушават бариерите на кожата, белите дробове и червата и причиняват алергични заболявания като астма, атопичен дерматит, хранителна алергия и алергичен ринит. CH4 – метан, NOx – азотен оксид, CO2 – въглероден диоксид, CO – въглероден окис, SO2 – серен двуокис, O3 – озон, GM – генетично модифициран²

Теория за епителната бариера 

Първоначално Pothoven, K. L. и Schleimer предлагат теорията за епителната бариераза, патогенезата на болестите, свързани с органите в контакт с околната среда, а след това Cezmi Akdis през 2021г. разширява теорията, като включва в нея и много хронични болести, които не се предават по наследство^3-4. В разширената „хипотеза за епителната бариера“ се предполага, че увеличаването на вредните за епителната бариера агенти, свързани с индустриализацията, урбанизацията и съвременния живот, е в основата на нарастването на алергичните, автоимунните и други хронични болести. Важна е ролята и на имунните реакции към дисбиотичната микрофлора, преминаваща през увредената бариера, които могат да участват в развитието на тези болести. В настоящата концепция се включват алергични, автоимунни и метаболитни болести, които започват от увреждане на епителната бариера заради излагане на различни фактори от околната среда. Тази теория предполага, че нарушена епителна бариера, която е основната защита на организма срещу външни стимули, може да доведе до редица патологични събития, като колонизация на организма от опортюнистични патогени, бактериална транслокация и хронично възпаление.

Дефектната епителна бариера е доказана при алергични и автоимунни състояния като астма, атопичен дерматит, алергичен ринит, хроничен риносинуит, еозинофилен езофагит, цьолиакия и възпалителни заболявания на червата. Освен това пропускливостта на чревния епител е замесена и в системни автоимунни и метаболитни състояния като диабет, затлъстяване, множествена склероза, ревматоиден артрит, системен лупус еритематозус, анкилозиращ спондилит и автоимунен хепатит. В допълнение, далечните възпалителни реакции, дължащи се на „пропускливи черва“ и промени в микробиома се подозират при болестта на Алцхаймер, болестта на Паркинсон, хроничната депресия и разстройствата от аутистичния спектър. Cezmi Akdis разделя болестите, свързани с увреден епител в три категории: (1) хронични състояния с локални дефекти на бариерата, водещи до патология в кожата и лигавиците — като алергични болести, възпалителни болести на червата и целиакия; (2) автоимунни и метаболитни хронични болести, при които пропускливостта и микробната дисбиоза допринасят за появата и обострянето – като диабет тип 1 и 2, затлъстяване, ревматоиден артрит, множествена склероза, спондилит, хепатит и системен лупус; и (3) невро-генеративни или психиатрични състояния като аутизъм, депресия, болест на Паркинсон и Алцхаймер, при които връзките все още не са напълно доказани (Фиг. 2)⁵.

Фиг. 2. Болести, свързани с дефекти на епителната бариера: 

Видове имунитет

За по-добро разбиране на теорията за епителната бариера е необходимо да се обърне внимание и на типовете имунни възпалителни реакции. Имунната система може да бъде разделена на вродена и придобита, които съответно медират вроден и придобит имунитет. Гел и Коумс предлагат класическото определение за реакции на свръхчувсвителност през 1963 г., което разделя патологичния придобит имунен отговор към чужди антигени на четири типа: I, II, III и IV. Въз основа на еволюиращото разбиране за различните ефекторни Т-клетки и откриването на вродените лимфоидни клетки (ILC), Анунциато и колеги през 2015 г. предлагат класификация на клетъчните ефекторни пътища в три типа: тип 1, тип 2 и тип 3. Всеки тип имунен отговор включва различни вродени имунни клетки, подтипове на Т-клетки и ефекторни клетки, които упражняват различни имунни ефекти, както е показано на фиг. 3. 

Фиг. 3. Трите основни типа имунен отговор (По 6)

Тип 1 имунитет включва неутрофили, ILC1, естествени килъри (NK) клетки и Th1 клетки. Сред тях, вродените имунни клетки могат да разпознават патоген-асоциирани молекулни модели (PAMP) чрез рецептори за разпознаване на модели (PRR) и директно да откриват чужди микроорганизми. Основният ефекторен цитокин е интерферон-гама (IFNγ), заедно с антитела IgG1 и IgG3, които играят ключова роля в защитата срещу вътреклетъчни патогени като бактерии, протозои и някои вируси. В някои случаи този имунитет може да бъде експулсивен с увеличение на епителния пермеабилитет.

Тип 2 имунитет се състои от ILC2, които са GATA-3(+), Tfh2 и Th2 клетки, които произвеждат IL-4, IL-5 и IL-13. Освен това, макрофаги, еозинофили и базофили играят важна роля в този имунен отговор. Този тип имунитет е предимно насочен срещу хелминти и отрови и стои в основата на алергичните реакции. По същество това е експулсивна реакция, целяща елиминация на вътрешни и кожни паразити, характеризираща се с увеличение не епителния пермеабилитет.

Тип 3 имунитет е предимно съставен от ILC3, Th17 и Th22 клетки, които произвеждат цитокините IL-17 и IL-22. Активацията на IL-17 води до привличане на неутрофили, участващи в имунитета срещу външни бактериални и гъбични инфекции. IL-22 подпомага хомеостазата на епитела и играе важна роля в антимикробната защита.

Извън биологичната роля, тип 1 и тип 3 имунитет могат да медират автоимунни заболявания, докато прекалено активният тип 2 имунен отговор може да предизвика алергични заболявания. Само този отговор не е експулсивен и дори може да бъде репаративен при бариерна дисфункция⁶.

Тип 2 възпалителна реакция и тип 2 болести

При тип 2 възпалителна реакция Т-хелперните клетки тип 2 (Th2) произвеждат интерлевкините IL-4, IL-5 и IL-13 и се активират мастоцити, базофили и еозинофили, както и се наблюдава хиперплазия на бокаловидните клетки. Този тип имунен отговор, координиран както от вродения, така и от придобития имунитет, реагира на различни микробни и немикробни стимули – от алергени с размери в нанометри до хелминти с дължина метри. Реакцията на тип 2 имунитет осигурява кръстосана защита срещу различни патогени, но може да доведе и до хронично възпаление при дисбаланс в този имунен отговор, което да предизвика каскада от възпалителни реакции, участващи в патогенезата на множество атопични и алергични заболявания.

Биомаркерите, свързани с тип 2 възпаление, включват общия имуноглобулин Е (IgE) в серума, серумен периостин, фракцията на екзхалиран азотен окис (FeNO) и еозинофили в кръвта и тъканите.

Разрушаването на епителната бариера излага епителните клетки на различни патогени. От една страна, ILC2 клетките, които се намират в подкожната тъкан, се активират от алармини (IL-33, IL-25, TSLP и др.), секретирани от епителните тъкани (тип II алвеоларни клетки и спинделни клетки в чревния епител) на мястото на алергенната стимулация. ILC2 започват да секретират цитокини тип 2 (IL-5, IL-13 и др.). Реакцията тип 2 се характеризира с привличане на еозинофили, което се счита, че се стимулира от IL-13 и се поддържа в тъканта от IL-5. Цитокинът IL-13 също така инхибира образуването на плътни връзки в епителните клетки и допълнително нарушава образуването на епителна бариера. От друга страна, дендритните клетки (DCS) мигрират към лимфните възли след поглъщане на алергените и представят преработените протеини. Антигенът стимулира CD4+ наивни Т клетки чрез MHC-II. CD4+ наивните Т клетки се диференцират в Th2 клетки и фоликуларни Th (Tfh) клетки в отговор на IL-4. Th2 клетките мигрират към епитела и секретират IL-4 и IL-13. IL-4, секретиран от Th2 клетките, подобрява диференциацията на Th2 клетките и създава положителна обратна връзка, водеща до секреция на големи количества IL-4. Tfh клетките произвеждат IL-4 като растежен фактор за В клетките и стимулират тяхната диференциация в плазмени клетки и в паметови клетки. В присъствието на алергени плазмените клетки секретират специфични IgE антитела (sIgE), които са цитофилни антитела и могат да се свързват с високафинитетни не рецептори (FcεRI) на повърхността на мастоцитите и базофилите, без да се свързват с антигени, като по този начин организмът навлиза в състояние на сенсибилизация. При повторно излагане на съответния алерген, IgE, свързани с повърхността на сенсибилизираните клетки, могат да разпознаят и да се свържат с алергена, което води до кръстосано свързване на комплексите IgE-FcεRI и насърчава активирането и дегранулацията на мастоцитите и базофилите. Освобождаването на биоактивни медиатори действа върху ефекторните тъкани и органи, предизвиквайки локални или системни алергични реакции. Механизмът на възпалението тип 2 е илюстриран на фигура 4, а характеристиката на цитокините на тип 2 възпалението – в табл. 3.

Табл. 3. Цитокини на тип 2 възпалението – произход и основна функция

Фиг. 4. Сложно взаимодействие между фактори на околната среда, епителиума и имунната система

Епителните клетки могат да секретират IL-25, IL-33 и TSLP в отговор на различни стимули от околната среда, което води до промяна на имунния отговор към тип Th2. Тези цитокини активират дендритните клетки и група 2 вродени лимфоидни клетки. ILC2 споделят много функционални сходства с Th2 клетките, като производството на IL-5 и IL-13, както и други ефекторни молекули, които усилват имунния отговор Th2. Еозинофилите, базофилите и мастоцитите се привличат към областта и се дегранулират. Предполага се, че дисрегулацията на епителната бариера води до пропусклив епител, което причинява дисбиоза на микробното съдържание, намаляване на симбионтите и увеличаване на опортюнистичните патогени. Транслокацията на микроорганизми в междуепителните и субепителните компартименти предизвиква възпаление. IL – интерлевкин, TSLP – тимусен стромален лимфопоетин, DC – дендритни клетки, ILC2 – вродени лимфоидни клетки-2, EOS – еозинофили, BAS – базофили, MC – мастоцити, MBP – главен основен протеин, ECP – еозинофилен катионен протеин, LT – левкотриени, PGD2 – простагландин D2, Th0 – наивни Т клетки, Th2 – Т хелперни клетки 2, Ig E – имуноглобулин E⁷

Развитие на хипотезата за епителната бариера

Преди първото документирано описание на сенната хрема (алергичен ринит) от Джон Босток през 1819 г. и първата серия случаи, публикувана през 1873 г. от Чарлз Блекли, нивото на информираност за алергичните заболявания е било ниско. В онези времена е регистрирано увеличение на алергията към тревни полени, което води до сенна хрема. Това се обяснява тогава с излагането на високи дози алергени вследствие на въвеждането на силно опрашващи треви за производство на сено за млечните стада в Европа и с увеличения растеж на амброзия около разораните полета в САЩ. Представлявайки първата вълна от епидемии на алергични заболявания, алергичният ринит е бил често срещан още в края на XIX век, а разпространението му продължава да се увеличава през целия XX век. След 1960-те години започва масовият ръст на алергична астма и атопичен дерматит, които достигат епидемични размери, като тази тенденция продължава и досега. В същия период се отчита и значително увеличение на специфичните IgG и IgE антитела срещу алергени. През 70-те и 80-те години тези антитела срещу алергени са били редки, докато към 2018 г. почти всички бебета, изследвани на 1-годишна възраст, са показвали наличие на специфични IgG антитела към мляко и яйца. От 2000 г. насам разпространението на хранителните алергии, еозинофилният езофагит и лекарствено-индуцираната анафилаксия се увеличи до епидемични размери. Освен това, се регистрира сериозен ръст в автоимунните и метаболитните заболявания като диабет, затлъстяване, ревматоиден артрит и множествена склероза и цьолиакия в индустриализираните страни. В момента, над 50% от населението в Европа, Северна Америка и Австралия притежава алерген-специфична IgE реактивност. Сравнително новият характер на разпространението на алергичните, автоимунните и метаболитните заболявания повдига въпроса за причините за този растеж. Важна роля играят генетичната предразположеност, промените в начина на живот, свързани с урбанизацията и модернизацията, високата честота на раждания чрез цезарово сечение, ранната употреба на антибиотици, западната диета и затлъстяването (Бокс 1).

Една от водещите хипотези е хигиенната теория (Бокс 2), която предполага, че определени микроорганизми могат да предпазват от възпалителни заболявания, а тяхната загуба вследствие на по-добрите хигиенни условия води до увеличаване на алергиите, астмата и автоимунните реакции. Разширения на тази теория включват хипотезата за „старите приятели“ (Бокс 2), според която някои микроби, развили се съвместно с човека и животните, имат защитна функция, както и концепцията за биоразнообразието (Бокс 3), която твърди, че богатият човешки микробиом помага за имунен баланс и предпазва от алергии и възпаления. Тези три хипотези акцентират върху ролята на микробиома при състояния с неадекватна имунна реакция, като твърдят, че промените в състава на микробите са основна причина за развитието на болести и патологии.

Първите връзки между микробиома, нарушаването на епитела и възпалителните заболявания са установени в края на 80-те и началото на 90-те години, с доказателства за връзка между нарушена чревна бариера и възпалителни заболявания на червата и целиакия¹². По-късно дефекти в епителните бариери са били констатирани и при астма, атопичен дерматит, алергичен ринит, хроничен риносинузит (ХРС) и еозинофилен езофагит. Разработени са различни терапевтични стратегии с цел предотвратяване или възстановяване на целостта на епителната бариера. Те включват идентифициране на молекули, които нарушават бариерата, използването на агенти за епигенетична регулация, както и различни лечебни подходи за корекция на дефектните бариери. Освен това, се провеждат мерки за превенция на екзема и хранителна сенсибилизация при новородени, като използване на емолиенти и контрол на околната среда, за да се защити кожната бариера¹³. Възникват и нови методи за откриване на пропускливостта на бариерата¹⁴. През 2017 г. Pothoven и Schleimer предлагат „хипотезата за бариерата“ на възпалителните заболявания тип 2, която предполага, че дисфункцията на епителната бариера може да предизвика развитие на това възпаление¹⁵. Епителната бариера служи като първа линия на защита срещу външни дразнители, патогени и алергени. Тя се състои от плътни междуклетъчни връзки (tight junctions), адхезивни връзки и други структурни компоненти. Ключови протеини като клаудин, оклулин и ZO-1 участват в поддържането на нейната цялост. При тип 2 възпаление цитокините IL-4 и IL-13 директно отслабват експресията на тези протеини, водейки до повишена пропускливост и хронично възпаление.Накрая Cezmi Akdis през 2021 г. надгражда хипотезата за микробната дисбиоза, като свързва с епителната бариерна дисфункция не само при алергичните, но и при автоимунните, метаболитните и невродегенеративните болести⁴. Епителната бариера в дихателните пътища, червата и яйчниците се формира от слуз, микробиота, повърхностни течности и съединителни връзки между съседните епителни клетки, които включват TJ (тесни връзки) и адхерентни съединения. Молекулите на междуепителните връзки се свързват чрез хомотипни и хетеротипни взаимодействия, осигурявайки контакт между клетките и контролирайки преминаването на молекули и малки частици между тях. В кожата роговият слой създава по-силна физическа бариера в сравнение с лигавиците, поради експресията на белтъци като филагрин и лорикрин, които изграждат структурата на роговия слой, както и на инволукрин и хорнерин, които си взаимодействат. Епителните клетки също участват във вродените имунни реакции, като подпомагат мукоцилиарния клирънс, произвеждат антимикробни пептиди, цитокини и хемокини, активират вътрешните и външните клетки в тъканите и ги привличат към мястото на възпаление, по този начин поддържайки физическата, химическата и имунологичната бариера. Когато микробиомът, който обикновено обитава повърхността на епитела, се транслокира в по-дълбоките слоеве под епителните клетки, това стимулира имунната система и допринася за възникването на възпалителни процеси. Микробната дисбиоза и транслокацията на коменсални микроби през епитела, както и последващата колонизация от опортюнистични патогени, са характерни за тъканите, които са били увредени и губят своята бариерна функция. Транслокацията на микроби през засегнатата чревна лигавица е била съобщавана при множество заболявания.

Както беше посочено по-горе, това може да доведе до порочен кръг, който да стимулира възпалението и увреждането на бариерата. Развитието на сценарий на хронична рана е важна последица от микробната транслокация, характеризиращо се с хронично локално възпаление. Епителните клетки произхождат от базалните епителни клетки, които се делят, диференцират и синтезират бариерни молекули. Имунните клетки, като дендритни клетки, макрофаги, вродени лимфоидни клетки (ILC) и Т-клетки, и техните цитокини в хроничната възпалителна среда са от решаващо значение за регенерацията на стволовите клетки и епителната бариера. При този сценарий възстановяването на здрав епител е затруднено, тъй като епителните стволови клетки не могат да изградят силна бариера във възпалителна микросреда, както е доказано за бронхиалните, синусовите и кожните епителни стволови клетки. Експериментите ex vivo показват, че първичните епителни клетки, събрани от тъкани с пропусклива бариера, не могат да възстановят целостта на бариерата, а вместо това допринасят за поддържането на пропускливата бариера. При болестта на Крон наскоро беше идентифициран неизвестен досега защитен механизъм, който предотвратява системното разпространение на транслоцирани бактерии. Феноменът се нарича „пълзяща мазнина“, при който мезентериалната мастна тъкан с богат профибротичен и проадипогенен капацитет мигрира към местата на дисфункция на чревната бариера, което води до развитие на бариера от мастна тъкан, опитваща се да компенсира дефицита на епителната бариера. По подобен начин се разглежда и задебелената базална мембрана при ремоделирането при астма – опит за създаване на втора бариера. Изглежда, че пропускливостта на епителната бариера е епигенетично кодирана в тъканите с дефектна бариера. В модел на респираторно възпаление при мишки и в култури на границата въздух-течност на първични човешки бронхиални епителни клетки е показано, че инхибирането на хистон деацетилазата може да възстанови целостта на бариерата. Имунният отговор тип 2 е основният механизъм по подразбиране за защита срещу паразити и отрови. Той отваря епителната бариера и представлява много специфичен имунен отговор за убиване или изхвърляне на хелминти, като същевременно ограничава увреждането на тъканите, поддържа тъканната хомеостаза и допринася за регенерацията и фиброзата на тъканите. През 1932 г. Willem Löffler описва еозинофилна пневмония, насочена срещу хелминти. По време на жизнения им цикъл оплодените яйца на хелминти се поглъщат и се излюпват в червата и ларвите, които са с размер ~0,5 mm, мигрират към белите дробове. Възрастните форми на хелминти като кръглия червей ascaris достигат до размер на възрастните 15 – 20 cm. В белия дроб силната реакция на изхвърляне от тип 2 с еозинофилна пневмония, заедно с отварянето на епителните бариери, гарантира пълното изхвърляне на ларвите, преди да пораснат твърде много. Те достигат до стомашно-чревния тракт, където паразитите могат да продължат да се развиват. По подобен начин, подобна на експулсирането, патофизиология се наблюдава и при имунния отговор към кожни паразити като краста. Като имунен отговор по подразбиране срещу кожни паразити, вероятно една от основните функции на отговор тип 2 в кожата е да изтласка „опасността“ далеч от дълбоките тъкани. Това може да доведе до силен сърбеж, разчесване и трансепидермален дренаж през и извън възпалената кожа, както се наблюдава при атопичен дерматит.

Състояния като астма, CRS и атопичен дерматит се характеризират със системни имунни реакции от тип 2 с активирани, пролифериращи T-хелпери 2 (Тh2) клетки и активирани ILCs от тип 2, а таргетирането на цитокини от тип 2, като IL-4, IL-5 и IL-13, се използва успешно за лечението на тези заболявания. В периферната кръв на пациенти с различни хронични възпалителни заболявания са открити активирани циркулиращи имунни клетки, които могат да мигрират към различни тъкани. Важна характеристика на хроничното възпаление на лигавицата е развитието на имунен отговор към новоколонизиращите се факултативни патогени (Moraxella, Hemophylus, Staphylococcus). Обикновено това е експулсиращ отговор, медииран от възпалителен отговор тип 2, както е разгледано по-горе, но може да бъде и смесен отговор, включващ възпалителните компоненти на отговори тип 1 и тип 17, в зависимост от локални и системни фактори. Доказано е, че възпалителните процеси, както от тип 1, така и от тип 2, могат да се появят под епитела и да доведат до отваряне на TJ бариерата. Важно е да се подчертае, че повечето миши модели на възпаление на лигавицата, като астма, ринит и колит, са създадени чрез използване на агент, увреждащ бариерата⁴.

Типичен пример за опортюнистичен патоген, който индуцира отговор тип 2 при алергични възпалителни болести, е Staphylococcus aureus, който е най-разпространената бактерия, колонизираща увредени от бариерата тъкани в кожата и лигавицата на горните дихателни пътища. Нарушаването на епителната бариера от S. aureus се свързва с астма, CRS и атопичен дерматит, а високото ниво на IgE антитела, специфични за антигени на S. aureus, корелира с тежестта и обострянето на заболяването при същите пациенти. Колонизацията със S. aureus допълнително компрометира лигавичната бариера, ако епителът вече е нарушен. Както беше обсъдено по-горе и подобно на стандартната реакция за изхвърляне на ларви на паразити, реакциите от тип 2 могат също да доведат до изхвърляне на микроби, които се преместват в подепителиалните тъкани. Транслоцираните бактерии обаче не могат да бъдат лесно експулсирани и бариерата не може да бъде затворена при този тип хронично възпаление на лигавицата, вероятно защото сигналите от коменсалните микроби и новоколонизиращите се факултативни патогени са твърде слаби, за да стимулират подходящ антибактериален отговор, последван от пълно оздравяване на тъканите. Освен това отговорът от тип 2 обикновено не включва неутрализиращ имунен отговор срещу микробите и поради това е по-вероятно да доведе до хронифициране, а не до елиминиране на микроба.

В допълнение към S. aureus, някои факултативни патогени, като Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, също са свързани с развитието на астма. Свръхрастежът на такива факултативни патогени води и до намаляване на локалното биоразнообразие на микробиома, което може да допринесе за развитието на алергични заболявания, както се постулира в хигиенната хипотеза. Интересно е, че при децата с астма се наблюдава аберантен имунен отговор към опортюнистични бактерии, който допълнително компрометира лигавичната бариера, ако епителът вече е нарушен, по-вероятно да доведе до хронифициране, а не до елиминиране на микроба. Втората и третата група състояния, при които патологията е свързана с пропускливост на бариерата и микробна дисбиоза, включва автоимунни и метаболитни заболявания, които засягат органи, отдалечени от мястото на пропускливост на бариерата. Те включват ревматоиден артрит, множествена склероза, анкилозиращ спондилит, няколко вида хепатит, системен лупус еритематозус, диабет тип 1 и тип 2 и затлъстяване и невродегенеративни болести. Едно от характерните патогенетични събития при тази група състояния изглежда е активирането на патогенни имунни клетки в лигавичните тъкани с нарушени бариери, които след това мигрират към засегнатите органи. Взаимодействието между микробиома и епителната бариера с включване на имунно възпаление тип 2 е показано на фиг. 5, а цялостният порочен кръг, който се формира между токсичните агенти и останалите фактори, е на фиг. 6.

Фиг. 5. Епителна бариера и микробиом

Физиологията на епителната бариера се модулира от резидентния микробиом. Здравата епителна бариера се свързва с голямо разнообразие на микробиома. Дисбиозата засилва производството на алармини, невроимунните взаимодействия и промените в праговете на активиране на клетките и активираните мигриращи клетки на имунната система, което води до възпалително състояние, допринасящо за развитието на алергични, автоимунни и метаболитни заболявания¹⁶

Фиг. 6. Излагането на агенти, увреждащи бариерата, или генетичен дефицит на бариерни молекули предизвикват колонизация от опортюнистични патогени и епително възпаление. 

Микробната дисбиоза и транслокацията на коменсални и опортюнистични патогени през епителните бариери обикновено са последвани от имунен отговор от тип 2, характеризиращ се с преобладаване на Т-хелпери 2 (Т(Н)2) клетки, вродени лимфоидни клетки от тип 2(ILC2s) и еозинофили. Мастоцитите, макрофагите и В-клетките, произвеждащи антитела, също могат да участват в тази реакция. Епителът не може напълно да възстанови и затвори бариерата, което води до порочен кръг от пропускливи бариери, микробна дисбиоза и хронично възпаление. DC – дендритна клетка⁴.

Заболявания на дихателните пътища

Епителната бариера на дихателните пътища представлява първата линия на защита срещу вдишваните частици и патогени. Вдишването на въздушни замърсители може да увреди функцията на епителната бариера на дихателните пътища и впоследствие да доведе до прекомерни възпалителни реакции и податливост на микробни инфекции, които са ключови характеристики на няколко заболявания на дихателните пътища (Табл. 2), като астма, алергичен ринит, хроничен риносинуит, хронична обструктивна белодробна болест и идиопатична белодробна фиброза. За да бъдат причислени към групата на болестите, свързани с критериите за подбор на заболявания, свързани с теорията за епителната бариера на заболяването, трябва да отговаря поне на два от петте критерия (бокс 4). Видовете болести, заедно с епидемиологичните, и доказателства за бариерна дисфункция и дисбиоза на микробиома.

Терапевтични подходи и бъдещи перспективи

Отдавна е известно, че кортикостероидната терапия, вкл. инхалаторната, възстановява епителния интегритет. Съвременната терапия на тип 2 възпалителни заболявания включва биологични препарати, насочени към цитокини като IL-4Rα, IL-13, IL-5, IgE, а вече и към алармини – анти -TLSP. Също така се разработват нови терапии, таргетиращи и други алармини като IL-25 и IL-33, както и препарати, които едновременно таргетират алармини и интерлевкини (анти IL-4Rα, IL-13 и TLSP). Бариерно-възстановяващите подходи включват локални агенти, пробиотици, пептиди и регулатори на експресията на филагрин, късоверижни мастни киселини. Персонализираната медицина и стратификацията на пациентите чрез биомаркери (напр. еозинофили, FeNO, IgE) са ключ към по-ефективно лечение.

Табл. 4. Болести на дихателната система с характеристика на болести с епителна дисфункция¹⁷.

Послания към науката и практиката

Тип 2 имунитетът, епителната бариерна дисфункция и експозома формират тясно свързана триада, обуславяща възникването и хроничността на редица алергични и възпалителни заболявания. Разбирането на тези взаимовръзки отваря врати за нови терапевтични стратегии, базирани не само на потискане на възпалението, но и на възстановяване на бариерната цялост и екологичния микробен баланс. Необходими са бъдещи мултидисциплинарни изследвания и политики, насочени към опазване на епителните бариери и намаляване на вредните ефекти от модерната среда.

Възможните стратегии за намаляване на заболяванията, свързани с нарушена епителна бариера, включват избягване и контрол на дозата на всички горепосочени продукти, разработване на по-безопасни, по-малко токсични продукти, откриване на биомаркери за идентифициране на лица с пропусклива бариера, разработване на нови терапевтични подходи за укрепване на специфичните за тъканите бариерни молекули, както и на други компоненти на лигавичната бариера, блокиране на бактериалната транслокация, избягване на колонизацията от опортюнистични патогени и интервенции чрез диетата и микробиома.

Литература

1. Ozdemir C, Kucuksezer UC, Ogulur I, et al. Lifestyle Changes and Industrialization in the Development of Allergic Diseases. Curr Allergy Asthma Rep. 2024 Jul;24(7):331-345. doi: 10.1007/s11882-024-01149-7. Epub 2024 Jun 17. PMID: 38884832; PMCID: PMC11233349.
2. Celebi Sozener Z, Ozdel Ozturk B, Cerci P, et al. Epithelial barrier hypothesis: Effect of the external exposome on the microbiome and epithelial barriers in allergic disease. Allergy. 2022 May;77(5):1418-1449. doi: 10.1111/all.15240. Epub 2022 Feb 16. PMID: 35108405; PMCID: PMC9306534
3. Pothoven, K. L. & Schleimer, R. P. The barrier hypothesis and Oncostatin M: restoration of epithelial barrier function as a novel therapeutic strategy for the treatment of type 2 inflammatory disease.Tissue Barriers 5, e1341367 (2017)
4. Akdis C. Does the epithelial barrier hypothesis explain the increase in allergy, autoimmunity and other chronic conditions?Nat Rev Immunol. 2021;21(11):739–751.)
5. Akdis C. The epithelial barrier hypothesis proposes a comprehensive understanding of the origins of allergic and other chronic noncommunicable diseases. J Allergy Clin Immunol. 2022 Jan;149(1):41-44. doi: 10.1016/j.jaci.2021.11.010. Epub 2021 Nov 22. PMID: 34822880.
6. Meng, J., Xiao, H., Xu, F. et al. Systemic barrier dysfunction in type 2 inflammation diseases: perspective in the skin, airways, and gastrointestinal tract. Immunol Res 73, 60 (2025). https://doi.org/10.1007/s12026-025-09606-9
7. Celebi Sozener Z, Ozdel Ozturk B, Cerci P, Turk M, et al. Epithelial barrier hypothesis: Effect of the external exposome on the microbiome and epithelial barriers in allergic disease. Allergy. 2022 May;77(5):1418-1449. doi: 10.1111/all.15240. Epub 2022 Feb 16. PMID: 35108405; PMCID: PMC9306534.
8. Strachan, D. P. Hay fever, hygiene, and household size (Сенна хрема, хигиена и размер на домакинството).BMJ 299, 1259 – 1260 (1989).
9. von Mutius, E. & Vercelli, D. Farm living: effects on childhood asthma and allergy (Живот във ферма: въздействие върху детската астма и алергия). Nat. Rev. Immunol. 10, 861 – 868 (2010).
10. Rook, G. et al. Mycobacteria and other environmental organisms as immunomodulators for immunoregulatory disorders (Микобактерии и други организми от околната среда като имуномодулатори при имунорегулаторни нарушения). Springer Semin (Семинар на Спрингер). Immunopathol. 25, 237 – 255 (2004).
11. Haahtela, T. et al. The biodiversity hypothesis and allergic disease: world allergy organization position statement (Хипотезата за биоразнообразието и алергичните заболявания: становище на Световната организация по алергология). World Allergy Organ (Световна организация по алергия). J. 6, 3 (2013).
12. Toedter, G. et al. Genes associated with intestinal permeability in ulcerative colitis: changes in expression following infliximab therapy Inflamm. Bowel Dis. 18, 1399 – 1410 (2012).
13. Lowe, A. J. et al. A randomized trial of a barrier lipid replacement strategy for the prevention of atopic dermatitis and allergic sensitization: the PEBBLES pilot study. Br. J. Dermatol. 178, e19 – e21 (2018)
14. Rinaldi, A. O. et al. Direct assessment of skin epithelial barrier by electrical impedance spectroscopy Allergy 74, 1934 – 1944 (2019)
15. Pothoven, K. L. & Schleimer, R. P. The barrier hypothesis and Oncostatin M: restoration of epithelial barrier function as a novel therapeutic strategy for the treatment of type 2 inflammatory disease.Tissue Barriers 5, e1341367 (2017)
16. Duygu Yazici, Ismail Ogulur, Yagiz Pat, et al, Pattraporn Satitsuksanoa, Stephan R. Schneider, Na Sun, Stephan Traidl, Alexandra Wallimann, Sebastian Wawrocki, Damir Zhakparov, Danielle Fehr, Reihane Ziadlou, Yasutaka Mitamura, Marie-Charlotte Brüggen, Willem van de Veen, Milena Sokolowska, Katja Baerenfaller, Kari Nadeau, Mubeccel Akdis, Cezmi A. Akdis,The epithelial barrier: The gateway to allergic, autoimmune, and metabolic diseases and chronic neuropsychiatric conditions, Seminars in Immunology,Volume 70,2023,ISSN 1044 – 5323, https://doi.org/10.1016/j.smim.2023.101846
17. Sun N, Ogulur I, Mitamura Y, Yazici D, et al. The epithelial barrier theory and its associated diseases. Allergy. 2024 Dec;79(12):3192-3237. doi: 10.1111/all.16318. Epub 2024 Oct 7. PMID: 39370939; PMCID: PMC11657050.