Дора Маринова СБАЛББ „Св. София“
През 2000 г. в света от белодробен карцином (БК) са се разболели 1.2 млн., а през 2008 г. – 1.5 млн.1,2. Една от малкото известни и предотвратими причини, имаща отношение към заболеваемостта, е тютюнопушенето (ТТП), с достатъчно доказателства за канцерогенността му при хора3.
Още през 50-те години на миналия век е установена връзката между ТТП и БК4. Оттогава ТТП, като причина за развитие на рак, е обект на изследване от IARC (Международната агенция за изследване на рака)3,5-7.
По света се използват различни видове тютюневи продукти – цигари (фабрично произведени, ръчно свити, с и без филтър, ароматизирани), пури, лули, тютюневи продукти за дъвчене, водни лули (т.нар. наргилета) и др.3. Проведените проучвания показват, че употребата на тези продукти може да е причина освен за БК, така и за карциноми на други органи – устна кухина, пикочен мехур, дебело черво, хранопровод и др.3. В своите доклади IARC анализира факторите, отговорни за това, а именно:
• химичен състав на дима;
• вид на тютюна;
• продължителност и интензивност на ТТП;
• влияние на спирането на ТТП върху риска за развитие на БК.
Освен това се изследва и връзката между ТТП и хистологичния вид на БК3.
Химичен състав на дима
Един кубичен сантиметър цигарен дим от основния поток (димът, излизащ от края на цигарата, който пушачът захапва) съдържа 4 х 109 частици със среден диаметър около 0,2 μm3,8. Размерът на частиците се увеличава с остаряването на дима.
Приблизителният химичен състав на основния поток дим е8:
• азот – 58%;
• кислород – 12%;
• въглероден диоксид – 13%;
• въглероден оксид – 3,5%;
• водород, аргон – 0,5%;
• вода – 1%;
• летливи органични съставки – 5%;
• твърди частици – 8%.
Катранът в цигарения дим представлява общото количество твърди частици без никотина и водата3. Изброените химични съставки на тютюневия дим са свързани в повече от 5300 химични съединения. Основните класове съединения са: неутрални газове, въглеродни и азотни окиси, амиди, имиди, лактами, карбоксилни киселини, лактони, естери, алдехиди, кетони, алкохоли, амини, феноли, N-нитрозамини, N-хетероциклични съединения, алифатни хидрокарбони, моно- и полициклични ароматни хидрокарбони (РАН), нитрили, анхидриди, въглехидрати, етери, азотни съединения и метали3,9.
Основният алкалоид в тютюневия дим е никотинът, на когото се дължи пристрастяването3,10. Той, както и алкалоидите му (норникотин, анатабин, анабазин), не се считат за карциногени, но те се придружават от карциногени при всяко дръпване от цигарата3. Така например никотинът, NNK (4-(метилнитрозамино)-1-(3- пиридил)1-бутанон) и NNN (N-нитрозонорникотин) се свързват с никотиновите и други клетъчни рецептори, което активира серин/треониновите кинази Akt (протеин киназа В) и протеин киназа А, водещи до промени в клетката. Никотинът и NNK повишават експресията на survivin, който е инхибитор на апоптозата на нормалните човешки бронхиални епителни клетки. Матрична РНК за survivin е открита в четкови биопсии от бронхиална лигавица на тежки пушачи3,11. Тези ефекти причиняват потискане на апоптозата, стимулиране на ангиогенезата и трансформацията на клетките12,13. По тези причини Schuller заключава, че макар и да не е карциноген, никотинът стимулира карциногенезата14.
В тютюневия дим се съдържат над 70 карциногена6. Шестнайсет от тях – бензо(а)пирен, NNK, NNN, 2-нафтиламин, 4-аминобифенил, формалдехид, 1,3-бутадиен, бензен, винилхлорид, етиленов оксид, арсений, берилий, никел, хром, кадмий, полоний-210 – са класифицирани като карциногенни за хората (група 1)9. Според Hecht РАН, тютюн-специфичните N-нитрозамини, ароматните амини, алдехидите и някои летливи ароматни съединения вероятно допринасят в значителна степен за карциногенната активност на тютюневия дим3,15. Карциногенната активност на РАН и ароматните амини е установена още в началото на ХХ век6.
Вид на тютюна
През втората половина на ХХ век са въведени т.нар. смесени тютюни (blended tobacco) и цигарите с филтър, с което се е променило никотиновото и катрановото съдържание в дима. Истинското влияние на тези промени върху индивидуалната експозиция на карциногени трудно може да се оцени заради силно увеличеното количество на тютюн-специфични нитрозамини в смесените тютюни и променените навици на пушачите, целящи доставяне на желаната доза никотин. Освен това, повечето пушачи използват различни тютюневи продукти в различни периоди от живота си. Резултатите от проведени проучвания показват, че съотношението на рисковете за развитие на БР се повишава при употребата на тъмни спрямо светли тютюни6.
Вид на цигарите. Влияние на катрана
В доклада на експертите от IARC от 1986 г. въз основа на проведените проучвания се заключава, че продължителната употреба на цигари с високо съдържание на катран (над 22 мг), както и на безфилтърни цигари, се свързва с повишен риск за развитие на БK8. Седем проучвания, проведени от 60-те години до края на ХХ век, показват същите данни6,16-22. Още през 1989 г. Stellman&Garfinkel показват до 50% намаление на риска за развитие на БК вследствие употребата на цигари с ниск о съдържание на катран (до 15 мг)23. Kuller et al. през 1991 съобщават за 14% намаление на риска24. Недостатък на проучванията, сравняващи цигарите с ниско и високо съдържание на катран, е, че не могат да се контролират навиците на пушачите да сменят вида на предпочитаните от тях цигари6. В доклада на IARC от 2004 г. се посочва, че е трудно да се оцени влиянието на съдържанието на катран върху риска за развитие на БК заради завишаването на тютюн-специфичните нитрозамини в цигарите, което се наблюдава след нарасналата употреба на смесени тютюни6. Въпреки това се отчита фактът, че промените в състава на цигарите след 50-те години на ХХ век са намалили риска за развитие на БК, свързан с ТТП3. Harris et al. (2004 г.) посочват, че независимо от съдържанието на катран, пушачите имат по-висок риск за развитие на БК, сравнено с непушачите25.
Продължителност и интензивност на тютюнопушенето
Най-важният параметър, повлияващ риска за развитие на БК при пушачите, е продължителността на редовното пушене, като рискът нараства и с количеството изпушени цигари дневно6. Продължителността се определя от възрастта на започване на ТТП и възрастта на пушача към момента или на която е спрял цигарите. Тези параметри се измерват най-добре в епидемиологични проучвания. Интензитетът на пушенето се влияе както от броя на изпушените за ден цигари, така и от дълбочината на инхалиране на дима, броя на дръпванията от цигарата, продължителността на задържането на дима в белия дроб. Недооценяване на интензитета може да настъпи при повишаване на броя на цигарите, използвани от един пушач за набавяне на необходимото му количество никотин или при увеличаване на броя на дръпванията от една цигара6. Изследване на ACS (American Cancer Society) за периода 1982-1988 г. е показало 30-кратно нарастване на смъртността от БК в интервала от 45-49 до 75-79-годишна възраст сред мъжете и жените, съобщили, че пушат от 20 до 40 цигари дневно към момента на включване в изследването6. През 1984 г. Peto & Doll показват критичната връзка между продължителността на пушенето и риска за развитие на БК въз основа на 20-годишен период на наблюдение26. Още през 1976 г. е установено, че заболеваемостта от БК нараства 100-кратно при мъже с 45-годишен пушачески стаж, сравнено с мъже с 15-годишен пушачески стаж6. 100-кратно увеличение е наблюдавано и при умерените (пушещи между 10 и 20 цигари дневно), и при тежките (пушещи между 21 и 39 цигари дневно) пушачи6.
Пушачи, започнали употребата на цигари в ранна възраст, имат по-висока за възрастта си смъртност от БК6,27. Продължителната употреба на цигари е по-силен предсказващ фактор за смъртност от БК, сравнено с интензивността на ТТП28.
Спиране на тютюнопушенето
В няколко проучвания е изследван ефектът на спирането на ТТП върху относителния риск за развитие на БК. В много от изследванията е установен значим спад на този риск, като той е еднакъв за леките (под 20 цигари дневно), умерените и тежките пушачи от двата пола, независимо дали са употребявали фабрично произведени или саморъчно свити цигари. Спадът на риска е бил отчетен в периода на първите 1 до 4 години от спирането на ТТП, като с нарастването във времето на този период е нараствала и степента на спада6.
Тютюнопушене и хистологичен вид на карцинома
Основните хистологични видове БК са плоскоклетъчният карцином, аденокарциномът, едроклетъчният карцином и дребноклетъчният карцином6. Doll et al. (1957 г.) и Kreyberg (1962 г.) откриват слаба или липса на връзка между ТТП и аденокарцинома29,30. При по-скорошни проучвания се установява статистически значима асоциация и причинно-следствена връзка между експозицията на тютюнев дим и развитието на всеки от гореизброените хистологични видове БК, като тази зависимост е по-слаба при аденокарцинома6.
В първите няколко десетилетия на пушаческата епидемия най-висока е била честотата на плоскоклетъчния карцином, следвана от тази на дребноклетъчния. Честотата на аденокарцинома стабилно нараства и след 1987 г. измества плоскоклетъчния карцином по честота в Азия, САЩ и Европа31-35. Наблюдава се засилване на асоциацията между ТТП и аденокарцинома36. Обясненията за тези факти са две:
• нарасналите възможности за откриване на периферни лезии в белия дроб;
• промяната в състава на цигарите – с въвеждането на филтърните цигари след 50-те години на ХХ век на пушачите се налага да вдишват по-дълбоко дима и така той достига до дисталните ДП, откъдето най-често произхожда аденокарцинома6.
В основата си ракът е генетична болест. Пушачите инхалират карциногени, които директно или чрез метаболитите си се свързват с ДНК на клетките и образуват т.нар. ДНК-адукти. Те причиняват нарушения в кодирането и водят до възникване на трайни мутации, поради което заемат централно място в карциногенезата. Стига се до активиране на онкогени и дезактивиране на туморсупресорни гени, важни за контрола на растежа, което довежда до загуба на механизмите на нормалната клетъчна пролиферация, геномна нестабилност и рак3.
Спирането на ТТП след диагностициран БК в ранен стадий води до намаляване на смъртността и подобрена преживяемост на пациентите. Продължаване на ТТП след диагностициране на ранен БК е с повишен трикратно риск за смъртност, повишен двукратно риск за рецидив и четирикратно повишен риск за развитие на втори първичен тумор. Поради тези данни се подчертава ползата от спиране на ТТП след диагнозата ранен БК37.
Развитието на БК е многофакторно, като в този процес участват генетични фактори, фактори на начин на живот и експозиция на фактори от околната среда. През последните 100 год. в световен мащаб се наблюдава нарастване на честотата на БК, като това до някъде може да се свърже с увеличаване на ТТП, неговото комерсализиране и масова продукция на тютюневи изделия. Въпреки, че ТТП е с доказан канцерогенен ефект, много доживотни пушачи не развиват рак, докато други – непушачи, развиват рак. Налични са сложни взаимодействия между ТТП, други канцерогени на средата и генетичен риск и с разбиране на тези връзки ще се достигне до идентифициране на високорискови групи, които могат да се скринират и съответно да се открива БК в ранни стадии38.
Послания за клиничната практика
1. Не всеки пушач развива рак на белия дроб, но почти всеки раково болен е пушач.
2. Ракът на белия дроб е само една от многото болести, причинявани от тютюнопушенето.
3. Никога не е късно да спрем тютюнопушенето.
4. Все още липсват надеждни биомаркери за идентифициране на рисковите групи пушачи.
Литература:
1. Parkin, DM, Pisani P, Masuyer E. Tobacco-attributable cancer burden: A global review. In: Lu, R., Mackay, J., Niu, S. & Peto, R., eds, Tobacco: The Growing Epidemic, London, Springer-Verlag, 2000, pp. 81–84
2. Boyle P, Levin B. WHO/IARC World Cancer Report 2008. Lyon: IACR International Agency for Cancer Research
3. IACR. A review of human carcinogens. Part E: Personal habits and indoor combustions / IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, 2009, Lyon, France
4. Wynder EL, Gottlieb S, Wright G. () A study of tobacco carcinogenesis. IV. Different tobacco types. Cancer, 1957, 10:1206–1209
5. IARC. Tobacco smoking. IARC Monogr Eval Carcinog Risk Chem Hum, 1986; 38: 1–421
6. IARC. Tobacco smoke and involuntary smoking. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum, 2004, 83: 1–1438
7. IARC. Smokeless tobacco and some tobaccospecific N-nitrosamines. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum, 2007, 89: 1–592
8. Borgerding M & Klus H. Analysis of complex mixtures–cigarette smoke. Exp Toxicol Pathol, 2005, 57: Suppl 143–73
9. Rodgman A, Perfetti TA. Alphabetical Component Index. In: The Chemical Components of Tobacco and Tobacco Smoke. Rodgman A, Perfetti TA, editors. Boca Raton, FL: CRC Press, 2009, pp. 1483–1784
10. Hukkanen J, Jacob P 3rd, Benowitz NL. Metabolism and disposition kinetics of nicotine. Pharmacol Rev, 2005, 57: 79–115
11. Jin Q, Menter DG, Mao L et al. Survivin expression in normal human bronchial epithelial cells: an early and critical step in tumorigenesis induced by tobacco exposure. Carcinogenesis, 2008, 29: 1614–1622
12. Heeschen C, Jang JJ, Weis M et al. Nicotine stimulates angiogenesis and promotes tumor growth and atherosclerosis. Nat Med, 2001, 7: 833–839
13. West KA, Brognard J, Clark AS et al. Rapid Akt activation by nicotine and a tobacco carcinogen modulates the phenotype of normal human airway epithelial cells. J Clin Invest, 2003, 111: 81–90
14. Schuller HM. Is cancer triggered by altered signalling of nicotinic acetylcholine receptors? Nat Rev Cancer, 2009, 9: 195–205
15. Hecht SS. Tobacco carcinogens, their biomarkers and tobacco-induced cancer. Nat Rev Cancer, 2003, 3:733–744
16. Hammond EC, Garfinkel L, Seidman H, et al. ‘Tar’ and nicotine content of cigarette smoke in relation to death rates. Environ Res, 1976, 12: 263–274
17. Kaufman DW, Palmer JR, Rosenberg L, et al. Tar content of cigarettes in relation to lung cancer. Am J Epidemiol, 1989, 129: 703–711
18. Zang EA & Wynder EL. Cumulative tar exposure. Anew index for estimating lung cancer risk among cigarette smokers. Cancer, 1992, 70: 69–76
19. Harris RE, Zang EA, Anderson JI, et al. Race and sex differences in lung cancer risk associated with cigarette smoking. Int J Epidemiol, 1993, 22: 592–599
20. Benhamou S & Benhamou E. The effect of age at smoking initiation on lung cancer risk. Epidemiology, 1994 ,5:560
21. Kabat GC. Aspects of the epidemiology of lung cancer in smokers and nonsmokers in the United States. Lung Cancer, 1996, 15: 1–20
22. Zang EA & Wynder EL. Differences in lung cancer risk between men and women: Examination of the evidence. J Natl Cancer Inst, 1996, 88: 183–192
23. Stellman SD & Garfinkel L. Lung cancer risk is proportional to cigarette tar yield: Evidence from a prospective study. Prev Med, 1989; 18: 518–525
24. Kuller LH, Ockene JK, Meilahn E, et al. Cigarette smoking and mortality. Prev Med, 1991, 20: 638–654
25. Harris JE, Thun MJ, Mondul AM, et al. Cigarette tar yields in relation to mortality from lung cancer in the cancer prevention study II prospective cohort, 1982–1998. BMJ (Clinical Research Ed.), 2004; 328: 72–78
26. Doll R & Peto R. Mortality in relation to smoking: 20 years’ observations on male British doctors. Br med J, 1976, 2: 1525–1536
27. Kahn HA. The Dorn study of smoking and mortality among US veterans: Report on eight and one-half years of observation. Natl Cancer Inst Monogr, 1966,19: 1–25
28. Flanders WD, Lally CA, Zhu BP et al. Lung cancer mortality in relation to age, duration of smoking, and daily cigarette consumption: results from Cancer Prevention Study II. Cancer Res, 2003, 63: 6556–6562
29. Doll R, Hill AB & Kreyberg L. The significance of cell type in relation to the aetiology of lung cancer. Br J Cancer, 1957, 11: 43–48
30. Kreyberg L. Histological lung cancer types. A morphological and biological correlation. Acta pathol microbiol scand, 1962, Suppl. 157
31. Travis WD, Travis LB & Devesa SS. Lung cancer. Cancer, 1995, 75 (Suppl.): 191–202
32. Lam TH, Kung IT, Wong et al. Smoking, passive smoking and histological types in lung cancer in Hong Kong Chinese women. Br J Cancer,1987, 56: 673–678
33. Choi JH, Chung HC, Yoo NC, et al. Changing trends in histologic types of lung cancer during the last decade (1981–90) in Korea: Ahospital-based study. Lung Cancer, 1994, 10: 287–296
34. Levi F, Franceschi S, La Vecchia C, et al. Lung carcinoma trends by histologic type in Vaud and Neuchatel, Switzerland, 1974–1994. Cancer, 1997, 79: 906–914
35. Russo A, Crosignani P, Franceschi S, et al. Changes in lung cancer histological types in Varese Cancer Registry, Italy 1976–92. Eur J Cancer, 1997, 33: 1643–1647
36. Thun MJ & Heath CW Jr. Changes in mortality from smoking in two American Cancer Society prospective studies since 1959. Prev Med, 1997, 26: 422–426
37. Parsons A, Daley A, Begh R, et al. Influence of smoking cessation after diagnosis of early stage lung cancer on prognosis: systematic review of observational studies with meta-analysis. BMJ. 2010; 340:b5569
38. Steliga MA, Dresler CM. Epidemiology of lung cancer: smoking, secondhand smoke, and genetics. Surg Oncol Clin N Am. 2011; 20(4):605-18.