Антония Атанасова
Кореспонденция: Доц. д-р Антония Атанасова, д.м., УМБАЛ „Св. Марина“ Клиника по гастроентерология, бул. „Хр.Смирненски“ № 1; 9010 Варна; МУ- Варна Катедра по анатомия и клетъчна биология, ул. „Марин Дринов“ №55, 9000 Варна; aniatanassova@abv.bg
„По-мъдро е да поддържаме реда, вместо да го възстановяваме.
Да се лекуваме, след като сме се разболели, е все едно да копаем кладенец,
когато ожаднеем, или да ковем оръжия, когато войната е започнала…“
Хуанди Нейдзин, II в.пр.Хр.,
най-древният трактат по медицина, запазен до наши дни
Ако все пак войната е започнала, кои оръжия да изберем?
Тази обзорна статия разглежда приложението на някои пробиотици (ПБ) и влиянието им върху редица гастроентерологични болести, в основата на които стои промяна в чревната микробиота (МБ). Това е съвъкупност от бактерии, вируси (бактериофаги), протозои, еукариоти, населяващи човека отвън и отвътре (кожа, дихателни пътища, гастроинтестинален тракт (ГИТ) и гениталии), както и всички видове връзки помежду им и с околния свят. Може да се разглежда като орган – или често го определят като “забравеният орган”. Микробиомът има основна роля за здравето и болестите в човешкия организъм. Остава ненапълно характеризиран, а многообразието му – недостатъчно определено. Връзката човек/чревна флора не е коменсална, а по-точно синергична1. В последните години се натрупаха познания за “забравения орган”. Чревната МБ съдържа 100 трилиона клетки, в които са включени 3500 вида/щама – бактерии, фунги, протозои, археа, вируси. Представлява около 60% от теглото на фецеса или общо един-два килограма при концентрация около 1012/г в дебелото черво. Повече от 99% от бактериите са анаероби, но в цекума се срещат и аероби. При нормални условия преобладават млечнокиселите бактерии (МКБ) (Bifidobacteria, Lactobacilli), анаеробни стрептококи, E.coli, ентерококи и други микроорганизми. За сега микроорганизмите, обитаващи нормално ГИТ, в 80% не могат да бъдат култивирани. Бактериите, които доминират, не могат да се проучат индивидуално. Може да се изследва общо метагенома (гените на микробиома). Макроорганизмът регулира баланса и локализацията на щамовете. МБМ участва в процесите на храносмилане, продукция на витамини, късоверижни мастни киселини (КВМК), регулацията на вродения имунитет на епителната бариера, съзряване на лигавицата на ГИТ, стимулация на имунната система, регулация на чревния транзит, механична бариера срещу закрепване на бактерии, предотвратяване на колонизация на патогенни микроорганизми, устойчивостта спрямо патогени, които проникват чрез ГИТ. Чревната микробиота е изградена от два компонента: първият представлява бактериални щамове, които са свързани с чревната стена, които остават стабилни във времето, зависят от генетичните фактори на индивида, слабо се влияят от диетата; вторият компонет са бактериалните щамове в луменното съдържимо, независещи от генетичните фактори на индивида, лесно се променят във времето, влияят се от диетата (например Bacteroides се стимулират от приема на протеини и мазнини, а Prevotella – от въглехидрати), антибиотици (АБ) и различни фактори на външната среда, като фамилно обкръжение, хигиена, болести, стрес, замърсяване на околната среда и водите, активност и други2,3. Нарушението на подвижното равновесие на микробиома, населяващ чревния тракт, се нарича дисбактериоза. Заболявания, пряко свързани с ГИТ, при които се наблюдава дисбактериоза, са множество: Helicobacter pylori инфекция; целиакия; интестинална кандидоза; антибиотик-асоциирана диария (ААД); диария при пътуване; диария, причинена от Rotavirus; диария, причинена от храна; обстипация; синдром на дразнимото черво (IBS), хронични възпалителни болести на червата (ХВБЧ); дивертикулит. Има болести и състояния, които са индиректно свързани с дисбактериоза: алергии; сърдечно-съдови; инфекции на отделителната система; гъбична вагинална инфекция/бактериална вагиноза; захарен диабет; затлъстяване; метаболитен синдром; муковисцидоза; аутизъм; синдром на тънкочеревен бактериален свръхрастеж. Дизбактериозата преминава през няколко стадия. През първия стадий се наблюдава умерено намаляване броя на облигатните бактерии, патогенната флора е малочислена, няма нарушаване на функциите на органа. През втория стадий има критично намаляване броя на бифидо- и лактобактериите, с бързо увеличаване на патогените и поява на диария, коремни болки, метеоризъм. През третия стадий възпалението засяга на стената на червото, има хронична диария с несмлени частици, а през четвъртия стадий се развива картина на остра чревна инфекция: почти отсъства облигатната чревна флора, има множество патогени, налице е и общо изтощаване на организма, анемия, хиповитаминози.
След като в основата на такава широка гама от болести стои промяна в нормалната чревна МБ, обяснимо е и желанието на клиницистите чрез прилагане на биотерапевтични агенти, които съдържат бактериални щамове, характерни за здрави индивиди, да се въздейства и възстанови микробиома, а от там и хода на съответните болести. Така се създава проектът за човешкия микробиом, който има за цел да установи ролята на микробните компоненти, приносът им за нормалната физиология и болестна предиспозиция. Заражда се идеята, че избрани комбинации от биотерапевтични агенти-ПБ биха могли да се използват още от раждането за създаване на микробиом, който ще подобри здравето за дълъг период4,5.
Постепенно се натрупват данни от приложението на ПБ при различни болести на ГИТ и влиянието им върху еволюцията и лечението. За да изпълнят предназначението, за което са създадени, пробиотиците съдържат живи непатогенни микроорганизми, подобни на тези от чревната МБ, които при постъпване в ГИТ в адекватно количество и активна форма влияят благотворно върху здравния статус.
Пребиотиците представляват несмилаеми хранителни субстанции, които имат ползотворно въздействие върху приемника чрез селективно стимулиране на растежа и/или активността на един или ограничен брой бактериални щамове в ГИТ.
Синбиотиците са продукти, съдържащи едновременно ПБ и пребиотици, с което взаимно се усилва полезното им действие.
Постбиотиците се явяват метаболитите, произведени от пробиотичните микроорганизми, които влияят върху биологичните функции на гостоприемника.
Eдно от най-честите приложения на ПБ, което дава добри резултати, е при диария, причинена от бактерии.
Анализът на 63 рандомизирани контролирани проучвания (РКП) при деца и възрастни с остра инфекциозна диария установява, че приложението на ПБ сигнификантно намалява средната продължителност на диарията и броя на изхожданията, като употребата на ПБ би следвало да започне в началото на появата на симптомите и приложението им да продължи поне 1-2 седмици след изчезването на симптомите. Метаанализ на 12 РКП с 5171 участици съобщава за 15% намаляване на риска от поява на диария на пътуването при употреба на ПБ6. ПБ, които съдържат Lactobacillus rhamnosus или Saccharomyces boulardi в доза от 5 до 40 милиарда колони, формиращи единици (CFU) са ефективни при превенция и лечение на ААД при деца и възрастни. Метаанализ на 20 РКП проведени сред 3818 деца и възрастни, разкриват сигнификантно снижен риск от поява на Clostridium difficile асоциирана диария на фона на употреба на ПБ7. Противоречиви са данните от употребата на ПБ при ерадикация на H.pylori инфекцията. Метаанализ на 9 РКП при 1163 деца и възрастни установява полза от добавянето на ПБ, съдържащ Lactobacillus към АБ при ерадикация на H.pylori инфекцията, спрямо контролна група. Друг метаанализ на 21 РКП с 3452 пациенти демонстрира, че прибавянето на ПБ към схемата за лечение на H.pylori не подобряват ерадикацията спрямо група с плацебо и АБ6. Данните от метаанализ на 6 РКП с 496 възрастни с чернодробна цироза разкрива, че приложението на ПБ води до значимо снижаване честотата на манифестната чернодробна енцефалопатия. Публикуваните резултати от 21 студии с 1420 участици показват, че приложението на ПБ няма влияние върху всички причини за смъртност, но ПБ въздействат положително върху възстановяването на пациентите и качеството на живот при хронични чернодробни заболявания. Обобщаването на данни от 3 РКП показва, че приложението на ПБ води до подобряване чернодробната функция при неалкохолен стеатохепатит и мастна чернодробна болест при възрастни6,8. Синдром на раздразнените черва (IBS) се характеризира с хронична коремна болка, дискомфорт, подуване на корема и променен ритъм на дефекация, с преобладаване на диария или запек, или редуването им. Смята се, че ПБ в известна степен са ефективни при деца и възрастни с IBS и деца с функционална коремна болка. Употребата на ПБ трябва да започне с началото на симптомите и да продължи при персистиране на симптомите. Метаанализ на 23 проучвания включващи 2575 деца и възрастни с IBS, установява сигнификатно подобрение на симптомите подуване и метеоризъм в сравнение с плацебо, но качеството на живот остава незадоволително. Друг метаанализ на 21 РКП с 1639 възрастни с IBS дава подобрение като цяло на всички симптоми и качеството на живот в сравнение с плацебо6. При деца с IBS и функционална коремна болка ПБ подобряват състоянието в сравнение с плацебо, като снижават интензитета на коремната болка, но не и на честотата на поява на болката. ПБ имат ефект при деца и възрастни с констипация. Анализ на данните от три проучвани при 165 възрастни пациенти с хронична идиопатична констипация показват, че значимо нараства седмичния брой на дефекациите при пациенти, лекувани с ПБ спрямо плацебо9. При деца с функционална обстипация се наблюдава изразено подобрение при лечение с ферментирало мляко, което съдържа бифидобактерии, както по отношение на броя на дефекациите, болката, която придружава дефекацията, така и за общата коремна болка10. Приложението на синбиотик (Bifidobacterium longum W11 – един от най-широко застъпените щамове в микробиома на червата и олигозахариди, които подобряват чревния мотилитет и благоприятстват развитието на бифидобактериите в чревния лумен) при пациенти с обспипационна форма на IBS, води до подобряване, на чревната функция и клиничните симптоми. Необходими са повече изследвания, за да се демонстрира ясно този положителен ефект10.
Хроничните възпалителни болести на червата (ХВБЧ) са болести, при които има промени в гените, имунният отговор и микробиома. Срещат се две основни форми: болест на Крон (БК) и улцерозен колит (УК). При БК се наблюдава хронично възпаление с трансверзално засягане на всички слоеве на стената на който и да е сегмент от ГИТ. При УК възпалението може да ангажира мукоза, субмукоза и прогресивно да обхване целия колон. При пациенти с ХВБЧ се установява намален брой МКБ и бифидобактерии, увеличен брой колибактерии и бактероиди в дебелото черво. Смята се, че коменсалните чревни бактерии и техните продукти създават локална среда, която повлиява хода на ХВБЧ. Приложението на ПБ може да повиши биоразнообразието на микробиома, да потисне възпалението и/или активира вродения имунитет, да възстанови мукусната бариера чрез намаляване активността на ендоканабиноидната система и увеличаване нивата на Glucagon-like peptide 2 (GLP-2) в червата, като по този начин стимулира синтеза на протеини, които участват в изграждането на връзките между клетките на епителната бариера – tight junctions11. Тези ефекти могат да доведат до подобряване симптомите при пациенти с ХВБЧ. Регулирането на имунния отговор на гостоприемника чрез микробиома може да включи toll-like рецепторите (TLR), които се явяват важна връзка между вродения и придобития имунитет. Тези рецептори се откриват по дентритните клетки (ДК) и интестинални епителни клетки (ИЕК)12. Наличието на имунен толеранс или появата на чревно възпаление се основават на способността на организма да разграничи патогенните микроорганизми от коменсалната флора. Пациентите с ХВБЧ губят вродения толеранс към коменсалните бактерии и развиват патологичен повишен имунен отговор. По този начин TLRs, които се експресират от различни клетки, включително ИЕК и ДК, разпознават антигените от микробиома като патогени. TLR2 и TLR4 участват в поддържането на чревната епителна хомеостаза, а повишената им експресия се свързва с ХВБЧ. Патогенните бактерии активират TLR4, което води до разрушаване на епителната бариера, транслокация на алергените през чревната лигавица и последващо свръхпроизводство на провъзпалителни цитокини, като тумор–некротизиращият факторалфа (TNF-