Приятелски поглед към инхалаторните кортикостероиди при ХОББ

Пламен Титоренков, д.м., Клиника по белодробни болести, ВМА

Кореспонденция: д-р Пламен Титоренков, Клиника по белодробни болести, Военномедицинска академия – София, ул. „Георги Софийски“ 3, 1606 София, e-mail: pl_tito74@abv.bg

Използването на инхалаторните кортикостероиди (ИКС) при пациенти с ХОББ през последните години извървя тежкия път от „Осанна!“ до „Разпни Го!“ В началото ИКС бяха посрещнати с одобрение и надежда, че повлиявайки възпалението, ще забавят и даже ще спрат прогресивния ход на ХОББ, и по този начин ще подобрят белодробната функция (БФ) на пациентите. В последствие въодушевлението от навлизането им в лечебните схеми за ХОББ отстъпи място на скепсиса, породен от доказателствата за повишен риск от пневмонии, липса на ефект върху БФ, слабо повлияване на възпалението при ХОББ.

Защо възниква дискусията за и против употребата на ИКС при ХОББ? Доказателствата, получени in vitro, показват ограничена чувствителност на пациентите с ХОББ към ИКС, като някои медикаменти (бетаагонисти, макролиди, теофилин) могат да я повишат¹. Ранните проучвания с ИКС при пациенти с ХОББ включват предимно болн и с лека форма на болестта с форсиран експираторен обем за 1 секунда (ФЕО1), доближаващо се до 80%, като в тях не е установена полза от лечението с ИКС по отношение на спада на БФ, а честотата на екзацербациите (ЕКЦ) е била еднаква в двете групи – лекувани с ИКС и с плацебо^2,3. Следващите проучвания вече обхващат пациенти с по-тежки нарушения на БФ  (ФЕО1 ≤50%), но също не установяват положителен ефект от приложението на ИКС върху спада на БФ, но установяват намалена честота на ЕКЦ или удължено време до първата ЕКЦ^4-8. Получените in vivo данни за дългосрочната безопасност и връзката доза – отговор са неясни. В повечето изследвания е установено, че постоянното лечение с ИКС не повлиява дългосрочния спад на ФЕО1 и смъртността на пациентите с ХОББ1. Някои автори считат, че е надценена ролята на ИКС за лечение на ХОББ⁹.

Страничните ефекти на ИКС (орална кандидоза, дрезгав глас, кожни обриви, остеопороза, захарен диабет, адренална недостатъчност, катаракта и пневмония) допринасят за негативното мнение за приложението им при ХОББ. Особено внимание напоследък се отделя на риска от пневмония^1,9. Установено е, че  активните пушачи, възрастните над 55 години, пациентите с чести ЕКЦ или пневмонии, с индекс на телесната маса под 25 kg/m2, с тежка диспнея и/ или тежка обструкция са с повишен риск от развитие на пневмония^10,11. Освен това, пациентите с ХОББ с еозинофили под 2% в периферната кръв също са с повишен риск от развитие на пневмония при употреба на ИКС¹². Рискът от пневмония е по-голям при лечение с флутиказон, в сравнение с будезонид¹³.

ХОББ фенотипи

Проблемът за използването на ИКС при ХОББ е обвързан с фенотипизирането на пациентите. Дори изявени критици на използването на ИКС при ХОББ като Sami Suissa считат, че ИКС не трябва да бъдат изхвърлени от употреба при тази болест. Задачата „При кои болни с ХОББ трябва да се дават ИКС?“ трябва да се реши чрез определяне на фенотипите и съответно на тях да се предпише лечение⁹. Под фенотип се разбира една или комбинация от няколко характеристики на дадена болест, описващи разлики между отделните диагностицирани с болестта пациенти по отношение на крайния клиничен резултат – симптоми, ЕКЦ, отговор на терапията, прогресия на болестта и/или смърт^14,15. До 2011 г. лечението на ХОББ бе обвързано само със степента на нарушение на БФ, изразено чрез спада на ФЕО1¹⁶. След 2011 г. пациентите с ХОББ бяха разпределени на 4 групи: А, В, C и D, според стойността на ФЕО1, честотата на ЕКЦ и тежестта на симптомите. Съответно, за всяка от четирите групи бяха определени различни препоръки за лечение¹⁷. По този начин промяната в GOLD бе стъпка към приложение на персонализираната медицина в лечението на ХОББ. Фенотипизирането на пациентите е следващата стъпка в тази посока. Така например, проучването РОРЕ, обхванало 3362 пациента от 10 страни от Централна и Източна Европа с ХОББ, показва, че 20.4 % от тях (686 души) след преразпределението им по клинични групи според класификацията от 2017 г. трябва да се преразпределят от група D в група В и съответно са получавали неправилно ИКС (391 души са били на комбинирано лечение с ИКС/дългодействащ β-агонист (ДДБА)/дългодействащ антихолинергик (ДДАХГ), 92 – на комбинирано лечение с ИКС/ДДБА, 2 – на ИКС/ДДАХГ и 5 – на монотерапия с ИКС)¹⁸. Основна причина за класифицирането на тези пациенти в група D според критериите на GOLD от 2016 г. е честотата на ЕКЦ през предходната година¹⁹. Промяната в GOLD от 2017 г. постави акцента върху честотата на ЕКЦ като основен показател за разпределението на пациентите по клинични групи²⁰. Tudoric et al. считат, че това „вертикално“ преразпределение на пациентите, дължащо се на разделението на пациентите на екзацербатори и не-екзацербатори според класификацията от 2017 г. отразява приближаването на препоръките на GOLD към фенотипния подход, който е част от индивидуализираната медицина²¹.

Преглед на националните ръководства за поведение при ХОББ на 11 държави (Чехия, Англия и Уелс, Финландия, Франция, Германия, Италия, Полша, Португалия, Испания, Швеция и Русия) показва различното отношение към проблема „фенотипизация при ХОББ“. Така например, германското ръководство като най-старо не различава отделни фенотипи при ХОББ, докато в ръководствата на Чехия, Англия и Уелс, Полша, Русия, Испания и Швеция се признава съществуването на двата класически фенотипа при ХОББ – хроничен бронхит (ХБ) и емфизем²².

Синдромът на припокриване Астма–ХОББ (ACOS) се признава като отделен фенотип в ръководствата на Чехия, Финландия, Русия, Испания и Швеция. В ръководствата на Германия, Франция и Италия ACOS не се припознава. Критериите за определяне на фенотип ACOS са сходни в ръководствата на Чехия, Финландия и Испания – подчертана обратимост на ФЕО1 след бронходилататорен тест (БДТ) (нарастване с над 15% и с над 400 ml), анамнеза за астма, Еозинофили (ЕО) в храчките ≥ 3% (чешко ръководство), фракция на азотния оксид в издишания въздух (FENO) ≥45–50 ppb (чешко и финландско ръководство). В полското и руското ръководство не се споменават критерии за определяне на фенотип ACOS²².

Повечето разглеждани ръководства (Чехия, Англия и Уелс, Финландия, Полша, Русия, Португалия, Испания, Швеция) разделят пациентите с ХОББ на още два фенотипа – чести и нечести екзацербатори, като има разлики в критериите, определящи един пациент като чест екзацербатор – 2 и повече EKЦ в предходната година (чешко ръководство), 2 и повече EKЦ през предходната година или една или повече тежки ЕКЦ, довели до хоспитализация през предходната година (финландско, руско, испанско ръководство). В полското ръководство се използват също тези критерии, като към тях е добавено и условието ФЕО1 на пациента да е под 50% от предвидения. В шведското ръководство също е определящ броят на ЕКЦ за предходната година, а във френското честите ЕКЦ на ХОББ се използват като показание за назначаване на определена терапия (напр. комбинацията ИКС/ ДДБА)²².  Фенотипното разпределение на пациентите с ХОББ, обхванати в проучването РОРЕ, показва, че от 3362 пациенти, обхванати в изследването, 63% са окачествени като не-екзацербатори, 20.4% като чести екзацербатори с ХБ, 9.3% като чести екзацербатори без ХБ и 6.9% са били с ACOS¹⁸.

ИКС – критерии

ИКС са добър избор за лечение при пациентите с фенотип ACOS, тъй като при тях най-често се наблюдава най-добър отговор на лечението – положителен БДТ⁹. Същевременно високият бронходилататорен отговор (повишение на ФЕО1 с над 12% и 400 ml) не е стабилна характеристика както на ХОББ, така и на астмата^9,23. Това, разбира се, не подценява факта, че положителният БДТ се среща често при астмата, особено, когато е лекувана неправилно, и е рядко наблюдаван при ХОББ ^23-25.

Трябва да се търси друг критерий, определящ пациентите с ХОББ, които биха имали полза от приложението на ИКС. Такъв би могъл да бъде броят на ЕО в храчките⁹. Повишен брой на ЕО в храчките е наблюдавана както при непушачи, така и при пушачи, като тези пациенти са показали добър отговор на лечение с ИКС^26-32. Същевременно приложението на ИКС не води до намаляването на броя на ЕО в храчките, както е наблюдавано при лечението с орални кортикостероиди³⁰. Следните характеристики са определящи кои пациенти с ХОББ биха имали полза от лечение с ИКС: анамнеза за астма в детска възраст, начало на респираторните нарушения преди 40 г. възраст, пушачи със стаж под 20 пакето-години, нарастване на ФЕО1 с ≥ 12% и с ≥ 400 ml при БДТ, нормален дифузионен капацитет, периферна еозинофилия и/или ЕО в храчките, ФЕО1 ≥50%, липса на анамнеза за чести ЕКЦ⁹. Наличието на данни за астма в анамнезата на пациента с ХОББ е независим фактор, предсказващ добра преживяемост следствие на лечение с ИКС ³³.

Фенотипи – ИКС

При анализ на националните ръководства за поведение при ХОББ в европейските страни прави впечатление, че терапията е обвързана с фенотипизирането на пациентите²². В общи линии тези ръководства следват терапевтичните възможности, определени в групите А, В, C, D на GOLD²⁰. При пациентите с ACOS се препоръчват терапевтични схеми, включващи ИКС: ИКС/ДДБА, ИКС/ДДАХГ/ДДБА (чешко, финландско и испанско ръководство). ИКС са широко препоръчвани при пациентите, определени като чести екзацербатори, най-често в комбинация с ДДБА (Чехия, Франция, Финландия, Испания, Полша) или и с ДДАХГ (Финландия, Испания, Полша, Англия и Уелс). В 11-те национални ръководства за поведение при ХОББ показанията за приложение на ИКС в комбинация с бронходилататори са много сходни – пациенти с ФЕО1 < 50% предв. (или < 60% – Италия, Швеция), висок риск от ЕКЦ (2 и повече за предходната година, съобщени в анамнезата) и фенотип ACOS ²².

ИКС са ефективни при пациенти с ACOS, значително намаляват честотата на ЕКЦ и тежестта на симптомите при другите групи пациенти с ХОББ^34-37. Определянето на биомаркери, предвиждащи ефективността при пациентите с ХОББ като ЕО в храчките или периферната кръв, би подпомогнало правилния избор на пациенти с ХОББ, подходящи за лечение с ИКС^34,38,39. Добавянето на ДДАХГ към комбинацията ДДБА/ИКС значително подобрява БФ и снижава риска от ЕКЦ⁴⁰. Размерът на частиците е от значение за доставката на медикамента до периферията на дихателните пътища. Частиците могат да бъдат фини (среден аеродинамичен диаметър  2–5 μm) или екстра фини (диаметър под 2 μm), като последните осигуряват по-добра периферна депозиция на медикамента²⁰. Лечението с инхалаторни медикаменти с много фини частици (т.нар. extra fine) води до добри клинични ползи за пациентите⁴⁰. В препоръките на GOLD ИКС са позиционирани при пациентите от групи С и D, които са с висок риск от ЕКЦ, изразени симптоми и тежко нарушение на БФ. ИКС в комбинация с ДДБА се препоръчват като първи избор при пациентите с астма в анамнезата си (фенотип ACOS). Добавянето на ИКС към лечението с двойна бронходилатация се препоръчва при пациенти с чести ЕКЦ на фона на двойно бронходилататорно лечение¹.

Увеличаването на дозата на ИКС/ДДБА за 10 дни в началото на инфекция на горните дихателни пътища (която е най-честата причина за възникване на ЕКЦ на ХОББ) намалява риска от ЕКЦ при пациенти с тежка ХОББ. FENO може да се използва като биомаркер при пациентите с ХОББ, при които може да се очаква добър ефект от приложението на ИКС⁴¹.

Послания за клиничната практика

1. Въпреки, че не повлияват спада на БФ, ИКС имат своето място в лечението на ХОББ – при пациентите с фенотип ACOS, както и тези от групи C и D, които са с чести ЕКЦ и изразени симптоми.

2. Повишеният брой на ЕО в храчките, както и периферната еозинофилия са с предимство пред положителния БДТ като маркери за очакван положителен ефект от ИКС.

3. Въпреки че FENO по-често се измерва при астма, определянето му при пациенти с ХОББ също може да се използва като предвиждащ фактор за положителен ефект от приложението на ИКС.

Литература:

1. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, revised 2018, available at: www.goldcopd.org

2. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 1999; 340: 1948–1953

3. Vestbo J, Sorensen T, Lange P, et al. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 1999; 353: 1819–1823

4. Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000; 343: 1902–1909

5. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, et al. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease:the ISOLDE trial. BMJ 2000; 320: 1297–1303

6. Calverley PM, Boonsawat W, Cseke Z, et al. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 22: 912–919

7. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 449–456

8. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 21: 74–81

9. Ernst P, Saad N, Suissa S. Inhaled corticosteroids in COPD: the clinical evidence. Eur Respir J 2015; 45: 525–537

10. Crim C, Dransfield MT, Bourbeau J, et al. Pneumonia risk with inhaled fluticasone furoate and vilanterol compared with vilanterol alone in patients with COPD. Ann Amer Thoracic Soc 2015; 12(1): 27-34

11. Crim C, Calverly PMA, Anderson JA, et al. Pneumonia risk with inhaled fluticsone furoate and vilanterol in COPD patients with moderate airflow limitation: The SUMMIT trial. Respir Med 2017; 131: 27-34

12. Pavord ID, Lettis S, Anzueto A, Barnes N. Blood eosinophil count and pneumonia risk in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a patient-level meta-analysis. Lancet Respir Med 2016; 4(9): 731-741

13. Andréjak C, Nielsen R, Thomsen V., et al. Chronic respiratory disease, inhaled corticosteroids and risk of non-tuberculous mycobacteriosis. Thorax 2013; 68: 256–262

14. Han MK, Agusti A, Calverley PM, et al. Chronic obstructive pulmonary disease phenotypes: the future of COPD. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 598–604

15. Agust A, Celli B. Avoiding confusion in COPD: from risk factors to phenotypes to measures of disease characterisation. Eur Respir J 2011; 38: 749–751.

16. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, revised 2010, available at: www.goldcopd.org

17. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, revised 2011, available at: www.goldcopd.org

18. Koblizek V, Milenkovic B, Barczyk A, et al. Phenotypes of COPD patients with a smoking history in Central and Eastern Europe: the POPE Study. Eur Respir J 2017; 49: 1601446 [https://doi.org/10.1183/13993003.01446-2016]

19. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, revised 2016, available at: www.goldcopd.org

20. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, revised 2017, available at: www.goldcopd.org

21. Tudoric N, Koblizek V, Miravitlles M, et al. GOLD 2017 on the way to a phenotypic approach? Analysis from the Phenotypes of COPD in Central and Eastern Europe (POPE) Cohort. Eur Respir J 2017; 49: 1602518 [https://doi.org/10.1183/13993003.02518-2016]

22. Miravitlles M, Vogelmeier C, Roche N, et al. A review of national guidelines for management of COPD in Europe. Eur Resp J 2016; DOI: 10.1183/13993003.01170-2015

23. Albert P, Agusti A, Edwards L, et al. Bronchodilator responsiveness as a phenotypic characteristic of established chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2012; 67: 701–708

24. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. www.ginasthma. org/local/uploads/files/GINA_Report_2014_Aug12.pdf Date last updated: August 12, 2014

25. Calverley PM, Burge PS, Spencer S, et al. Bronchodilator reversibility testing in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2003; 58: 659–664

26. Fabbri LM, Romagnoli M, Corbetta L, et al. Differences in airway inflammation in patients with fixed airflow obstruction due to asthma or chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 418–424

27. Green RH, Brightling CE, Woltmann G, et al. Analysis of induced sputum in adults with asthma: identification of subgroup with isolated sputum neutrophilia and poor response to inhaled corticosteroids. Thorax 2002; 57: 875–879

28. McGrath KW, Icitovic N, Boushey HA, et al. A large subgroup of mild-to-moderate asthma is persistently noneosinophilic. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185: 612–619

29. Saha S, Brightling CE. Eosinophilic airway inflammation in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2006; 1: 39–47

30. Brightling CE, Monteiro W, Ward R, et al. Sputum eosinophilia and short-term response to prednisolone in chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2000; 356: 1480–1485

31. Pizzichini E, Pizzichini MM, Gibson P, et al. Sputum eosinophilia predicts benefit from prednisone in smokers with chronic obstructive bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1511–1517

32. rightling CE, McKenna S, Hargadon B, et al. Sputum eosinophilia and the short term response to inhaled mometasone in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005; 60: 193–198

33. Gershon AS, Campitelli MA, Croxford R, et al. Combination long-acting β-agonists and inhaled corticosteroids compared with long-acting β-agonists alone in older adults with chronic obstructive pulmonary disease. JAMA 2014; 312: 1114–1121

34. Kitaguchi Y, Komatsu Y, Fujimoto K, et al. Sputum eosinophilia can predict responsiveness to inhaled corticosteroid treatment in patients with overlap syndrome of COPD and asthma. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2012; 7: 283–289

35. Lim HS, Choi SM, Lee J, et al. Responsiveness to inhaled corticosteroid treatment in patients with asthma– chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol 2014; 113: 652–657

36. Sobieraj DM, White CM, Coleman CI. Benefits and risks of adjunctive inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Clin Ther 2008; 30: 1416–1425

37. Nannini LJ, Lasserson TJ, Poole P. Combined corticosteroid and long-acting beta2-agonist in one inhaler versus long-acting beta2-agonists for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2012; 9: CD006829

38. Siva R, Green RH, Brightling CE, et al. Eosinophilic airway inflammation and exacerbations of COPD: a randomised controlled trial. Eur Respir J 2007; 29: 906–913

39. Pascoe S, Locantore N, Dransfield M, et al. Blood eosinophil counts, exacerbations, and response to the addition of inhaled fluticasone furoate to vilanterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a secondary analysis of data from two parallel randomised controlled trials. Lancet Respir Med 2015; 3: 435–442

40. Vestbo J, Papi A, Corradi M, et al. Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRINITY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2017; 389(10082): 1919-1929

41. Stolz D, Hirsch HH, Schilter D, et al. Intensified Therapy with Inhaled Corticosteroids and Long-Acting β2-Agonists at the Onset of Upper Respiratory Tract Infection to Prevent Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations. A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled Trial. Am J Respir Crit Care Med 2018; 197(9): 1136–1146