Пневмоцистна пневмония при имуносупресирани болни

Брой № 1(49) / февруари 2019, Въздухът, който дишаме

И. Попова, Ат. Златев, А. Златев, Д. Маринова, М. Плочев, Я. Славова, Б. Велев, Й. Ямакова, Ив. Еленков

 

д-р Ива Попова, д-р Ат. Златев, доц. д-р Асен Златев, д-р Д. Маринова, д-р М. Плочев, проф. Я. Славова, д-р Б. Велев1, доц. д-р Й. Ямакова – ЦББ, МФ, Медицински университет, София; МБАЛББ „Света София“ ЕАД

 

доц. д-р Ив. Еленков, ЦББ, МФ, Медицински университет, София; СБАЛИПБ „Проф. Ив. Киров”

 

Кореспонденция: д-р Ива Попова, e-mail: iva_popova89@abv.bg

 

Пневмоцистната пневмония (ПП) е актуален медицински проблем като често срещана опортюнистична инфекция. Засяга имунокомпрометирани пациенти и повишава риска от смъртност при тях. Затова е необходимо бързото ѝ диагностициране и започване на адекватна терапия. В статията представяме важните особености за нейната диагностика, както и клиничен случай на съчетание на ПП, инфекция с HIV и спонтанен пневмоторакс.

 

Понятия

 

В последните години значително се увеличават болните с имуносупресия – възрастни хора над 65 год., хронични алкохолици, болни със захарен диабет, чернодробни и бъбречни заболявания, наркомани, болни със СПИН, с продължителна кортикостероидна терапия и след трансплантация.

 

Кои са патогенетичните механизми на пневмониите при имуносупресирани болни?

 

1. Подтискане и намаляване бактерицидната функция на белите дробове – миелолевкоза, хронични грануломатози, лечение с кортикостероиди.

 

2. Супресия на хуморалния имунитет – лимфолевкоза, лимфосарком, миелом, неоплазми, цитостатично лечение.

 

3. Подтиснат клетъчен имунитет – болест на Ходжкин, лечение с цитостатици.

 

Зачестяват инфекциите от анаеробни бактерии, гъбични инфекции – кандидоза, аспергилоза, криптококоза.

 

Най-честите пневмонии при имуносупресирани болни са: пневмонии, причинени от H.zoster вирус, цитомегаловирус, Hauta–virus, ПП.

 

ПП е заболяване познато, както в целия свят, така и в България.

 

Пневмоцистът за първи път привлича внимание като причина за интерстициална пневмония при тежко недохранени и недоносени бебета по време на Втората световна война в Централна и Източна Европа.

 

Преди 80-те години в САЩ са съобщени по-малко от 100 случая на инфекция с Pneumocystis carinii (P. jiroveci), които са наблюдавани при имуносупресирани пациенти (напр. пациенти с рак, получаващи химиотерапия и реципиенти на трансплантация на органи, получаващи имуносупресори).

 

През 1981 г. Центровете за контрол и превенция на заболяванията съобщават за пневмония, причинена от P. jiroveci  (PJP/) при петима здрави хомосексуални мъже, живеещи в района на Лос Анджелис.

 

В момента P. jiroveci е един от няколкото микрооганизма, за които е известно, че причиняват животозастрашаващи опортюнистични инфекции при пациенти с напреднала HIV инфекция в световен мащаб. Повече от 100 000 случая на PJP са съобщени през първото десетилетие на HIV епидемията в САЩ при хора без друга причина за имуносупресия. За да бъде чувствителен към PJP, броят на CD4 клетките в кръвта на човек обикновено трябва да падне под 200 клетки/mm².

 

Антиретровирусната терапия (АРТ) и превантивните лекарства водят до намаляване на броя им, но това все още е най-често срещаната опортюнистична инфекция3.

 

През последните 20 години е натрупана много информация за причинителя на ПП чрез провеждане на ДНК анализи.

 

Въпреки че Pneumocystis е класифициран като протозоа през 1909 г., едва през 1988 г. става ясно, че микроорганизмът е всъщност гъбичка3.

 

През 1990 г. установяват, че всеки хазяин, без значение от вида – плъх, мишка, маймуна или човек, има свой собствен специфичен Pneumocyst.

 

Също така става ясно, че видът Pneumocystis carinii, въобще не се открива при хора, а само при плъхове. Видът пневмоцисти, които засягат човека, са наречени Pneumocystis jirovecii4.

 

ПП при хората е антропоноза, като човекът е единственият резервоар на P. jirovecii. Вероятно възниква чрез придобита инфекция или чрез реактивиране на латентна инфекция. Първичната пневмоцистна инфекция се придобива в ранна детска възраст, когато може да бъде асимптомна или да се прояви като обичайно респираторно заболяване, без усложнения. Проучвания в различни географски райони показват, че около 80 % от децата са били изложени на Pneumocystis между 2- и 3-годишна възраст4.

 

Развитието на ПП се среща при пациенти с подтиснат имунитет:

- HIV/СПИН;

- пролиферативно заболяване – подложени на химиотерапия;

- при употреба на имуносупресивни медикаменти;

- тежко недохранени деца и възрастни хора;

- автоимунни заболявания;

- след трансплантация на орган или костен мозък.

 

При хора с нормална имунна система изключително често e „мълчалива инфекция“, която протича без клинични изяви и отминава спонтанно.

 

Проучване, проведено в Чили с 96 души, починали от несвързани причини (самоубийство, пътнотранспортни произшествия и т.н.) установява, че 68% от тях са с изолиран пневмоцист в белите дробове, което показва, че асимптоматичната пневмоцистна инфекция е изключително честа.

 

Пневмоцистът причинява възпалителна реакция в белите дробове и натрупване на инфилтрат.

 

Най-честите симптоми са:

- затруднено дишане;

- цианоза;

- непродуктивна суха кашлица;

- треска (фебрилитет);

- нощни изпотявания;

- бодежи в гърдите, свързани с акта на дишане.

 

Често усложнение е пневмоторакс, който се характеризира с появата на или задълбочаване на вече съществуващ задух, болка в гърдите и отслабено везикуларно дишане.

 

В повечето случаи аускултаторната находка е бедна, рядко има хрипове и крепитации. Рядко се срещат екстрапулмонални изяви. Като в напреднали случаи може да се наблюдава засягане на лимфни възли, черен дроб, слезка и костен мозък.

 

Диагнозата се поставя на базата на горепосочената клинична изява и на рентгенологичните прояви. Обикновено се проявява с дифузни или перихилусни фини ретикуларни сенки. Нелекувани, те прогресират до дифузни хомогенни засенчвания за 3-4 дена. При персистиране на инфекцията могат да се развият груби ретикуларни сенки. В 6% от случаите рентгенографията може да е нормална при пациенти с налична клинична симптоматика (фиг. 1)5.

 

 

Фиг. 1. Двустранни петнисто-ивичести паракардиални сенки

 

Компютърната томография с висока разделителна способност е по-чувствителна и може да се използва за изключване на PJP при пациенти с клинично подозрение, но с нормални или неубедителни рентгенографии на гръдния кош. Характеризира се с обширна зона на матово стъкло, наличие на фибрин и възпаление. При по-напреднали случаи могат да се проявят септални линии или консолидация. Наличието на плеврални изливи и лимфаденомегалия е рядко (фиг. 2.1; 2.2)3,5.

 

 

Белодробна сцинтиграфия с галий 67 (GA67) е силно чувствителна за PJP, а нормално изображение при галиално сканиране прави диагнозата PJP много малко вероятна. Галиалното сканиране при тези пациенти показва дифузно поемане на изотопа от белите дробове, което може да бъде хетерогенно или хомогенно.

 

При изследване на кръвните газове (КГА) се наблюдават намалени PaO2 и Sat02. Често лабораторните изследвания са неспецифични – с леко завишено CRP и повишена LDH.

 

Диагнозата може да бъде окончателно потвърдена чрез идентификация на причинителя в храчкa или бронхо-алвеоларен лаваж (БАЛ). Понякога при пациентите със СПИН, поради тежкото им състояние, е трудно провеждането на фибробронхоскопия (ФБС). Тогава се разчита единствено на гореизброените критерии за диагностика.

 

Пневмоцистите не могат да се култивират върху изкуствени среди. Затова директната микроскопия на P. jirovecii върху препарат, изготвен от материали като храчка, БАЛ и белодробна тъкан, се използва за поставяне на сигурна диагноза.

 

При оцветяване (с метенаминово сребро по Гомори, крезил виолет, толудиново синьо и калкофлуор бяло) се наблюдават характерни кисти – приличат на „смачкани топки за пинг-понг“ и присъстват в агрегати от 2 до 8 (фиг. 3.1; 3.2)6.

 

 

Въпреки че официално се класифицира като гъбичка, PJP не реагира на противогъбично лечение. Повечето лекарства за лечение и превенция на ПП са насочени срещу ензими, участващи в биосинтезата на фолиевата киселина. Най-често употребяван е: Trimethoprim – Sulfamethoxazole (Biseptol) – в съответната доза: ТМP – 15-20 mg/kg; SMX – 75-100 mg/kg, разделени на прием между 6-8 часа. Като алтернатива се използват Clindamycin, Pentamidine и Atovaquone. В терапията е желателно да се включат и кортикостероиди в дози: Prednisolon 2 x 40 mg/ ден – 5 дни, след което 40 мг/ден p.o. от 6-ти до 10-ти ден и 20 mg/ден от 11 до 21 ден.7

 

Преди разработването на по-ефективна терапия ПП е била често срещана и бърза причина за смърт при хора, живеещи с HIV. Голяма част от честотата на PJP е намалена чрез въвеждане на стандартна практика за използване на перорален Biseptol – за предотвратяване на заболяването при хора с брой на CD4 по-малко от 200 uL. При популации, които нямат достъп до превантивно лечение, PJP продължава да бъде основна причина за смърт при СПИН.

 

Клиничен случай

 

Клиничният случай, който представяме, е на жена на 35 год., която през м. май 2017 год. постъпва за лечение в Клиника по гастроентерология към УМБАЛ “Царица Йоанна” поради коремни болки и чести диарии (персистиращи от няколко месеца). Поставена е диагноза „улцерозен колит“ и „тиреоидит на Хашимото“.

 

Започната е терапия със салофалк. През м. август 2017 г. се появяват оплаквания от болки в лява гръдна половина и затруднено дишане. От проведената рентгенография се установява наличие на пневмоторакс в ляво. По този повод постъпва в Клиника по гръдна хирургия към МБАЛББ “Св. София”, където е осъществена торакотомия. При експлорацията е намерен булозно променен върхов участък. Целият бял дроб е с финно зърниста структура. Направена е ексцизия на участъка в ляво. Материалът е изпратен в патоморфологичната лаборатория на МБАЛББ „Св. София“.

 

Проведеното хистологично изследване е със заключение: Интерстициална белодробна болест по типа на дифузно алвеоларно увреждане при пациентка с улцерозен колит.

 

Този резултат налага започването на терапия с кортикостероиди.

 

След 10 дни, поради персистиране на оплакванията, постъпва за лечение в III клиника към МБАЛББ „Света София“. От изследванията е с повишена СУЕ 60, хемоглобин 118 г/л и тромбоцити 506х109/л , нормална стойност на левкоцитите и останалите изследвания. От КГА – с леко изразена дихателна недостатъчност (pO271 mmHg; Sat-95%. От рентгенографията на белите дробове (фиг. 4): леко усилен рисунъk двустранно паракардиално.

 

 

При хоспитализация на пациентката се извърши ревизия на хистологичните препарати и оцветяване по PAS и Grocott – данни за множество кръгловати и елипсовидни структури с характеристиката на Pneumocystis. И поставена окончателна морфологична диагноза: пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii. (фиг. 5.1;5.2.)

 

 

 

След окончателно поставената диагноза се започна терапия с Biseptol и кортикостероиди.

 

Пациентката се изследва за HIV – резултатът e положителен /+/.

 

Поради внезапно влошаване на състоянието – задълбочаване на дихателната недостатъчност (pO2-51.4; Sat-89%) и поява на пневмоторакс (фиг. 6) – пациентката се преведе в интензивно отделение. Осъществена бе торакоцентеза.

 

 

Продължи се терапията с опитимални дози Biseptol (4 х 260), кортикостероиди и вливания. Пациентката се изписа с подобрение и се насочи към Инфекциозна болница (СБАЛИПБ „Проф. Ив. Киров”) за провеждане на лечение за HIV инфекцията. Назначени хепатитни маркери, които са отрицателни. Започната терапия HAART.

 

При изписването – от провежданата антиретровирусна терапия се отбелязва добър имунологичен отговор, но не оптимален, поради което пациентката остава рискова и за други HIV–свързани заболявания.

 

Пациентката остава под наблюдение и проследяване.

 

От изписването до момента е в добро общо състояние, без влошаване и поява на нови оплаквания. При последното посещение (през м. октомври 2018) е с добър вирусологичен отговор (> 40), CD4 клетки – 425, хемоглобин 139 г/л и левкоцити 9.8х109/л.

 

Послания за клиничната практика

 

ПП е актуален и значим проблем в белодробната патология. Основните параметри, определящи нейното значение, са:

 

1. Пневмоцистите се отнасят към гъбичните инфекции.

2. Трудна диагноза, поради необходимостта от бронхологични и други специализирани изследвания при имуносупресираните болни, най-често със СПИН, в тежко състояние, непозволяващо инвазивни изследвания.

3. Най-често се среща при имуносупресирани болни с увреден клетъчен имунитет, а именно болни със СПИН, неоплазми, органна трансплантация, лечение с цитостатици, кортикостероиди, грануломатози и други.

4. Нетипичната клинична картина – задух, цианоза, суха кашлица.

5. Повишен леталитет при болните, поради трудната диагностика и несвоеременното лечение при увеличената честота на имуносупресираните болни.

 

Литература:

 

1. Morris A, Lundgren JD, Masur H, et al.  Current Epidemiology of  Pneumocystis Pneumonia. Emerging Infectious Diseases; 2004 Oct; 10(10): 1713–1720.

 

2. Huang L, Cattamanchi A, Davis JL, et al. HIV-Associated Pneumocystis Pneumonia; American Thoracic Society Journal, 2011 Jun 1; 8(3): 294–300.

 

3. Tasaka S.  Pneumocystis Pneumonia in Human Immunodeficiency Virus– infected Adults and Adolescents: Current Concepts and Future Directions. Clinical Medicine Insights: Circulatory, Respiratory and Pulmonary Medicine, 2015, 9(1): 19–28.

 

4. Thomas CF Jr, Limper AH. Pneumocystis Pneumonia. The New England Journal of Medicine, 2004 Jun 10; 350(24):2487-98.

 

5. Robert-Gangneux  F, Belaz S, Revest M, et al. Diagnosis of Pneumocystis Jirovecii Pneumonia in Immunocompromised Patients by Real-Time PCR. Journal of Clinical Microbiology 2014 Sep; 52(9): 3370–3376,

 

6. Mandell D and Bennett‘s. Pneumocystis Species. Principles and Practice of Infection Diseases, 2015: 3377-3390.


 

Вашият коментар