Overlap: Астма и ХОББ. Континиум или конвергенция?

Повечето лекари ясно разграничават астма и ХОББ. Бронхиалната астма (БА) е болест, която дебютира в детството, свързана е с алергии и еозинофили и най-добре се лекува с противовъзпалителни средства. ХОББ е болест на напредналата възраст, появата й се свързва с тютюнопушене и неутрофили и най-добре се повлиява от лечение с бронходилататори и отстраняване на рисковите фактори². Актуалните ръководства за поведение акцентират върху постбронходилататорната белодробна функция и симптомите. Този подход доведе до подобряване на диагностиката на обструктивните болести¹. Ако обструкцията (ограничението на въздушния поток) е обратима, по-вероятно е пациентът да има астма. Ако обструкцията не е напълно обратима, по-вероятно е да се касае за ХОББ. На теория разграничението на БА и ХОББ е добре дефинирано. На практика обаче нещата не са толкова лесни².

Shaya и сътр. проучват «overlap» между БА и ХОББ, като проследяват данни от административни регистри в продължение на 3 години³. Те установяват, че в ХОББ популацията 2604 от 6509 болни (43%) имат поставена диагноза астма поне веднъж през този период. Сред популацията с БА 2604 от 5676 пациенти (46%) също са получили диагноза ХОББ поне веднъж. Този резултат има две възможни обяснения: 1/ актуалните диагностични критерии, базирани върху постбронходилататорна функция и симптоми, не са достатъчно точни; 2/ налице е припокриване (overlap) на някои характеристики на двете болести.

Ако се върнем 15 години назад, ще се убедим, че проблемът с бронхо-обструктивните заболявания не е бил толкова “ясен” и „опростен”. През 1995 г. ръководството за ХОББ на American Thoracic Society дефинира следните понятия: астма, хроничен бронхит, емфизем, ХОББ, обструкция на дихателните пътища и идентифицира 11 отделни синдрома (Фиг.1)³. Overlap между две или повече състояния съставлява 6 от тези 11 синдрома. Тази постановка залегна и в първия български консенсус за ХОББ. Разграничаването на 11 синдрома в практиката се оказа неприложимо. От друга страна, свеждането на бронхо-обструктивните болести единствено до два ясно дефинирани синдрома е също крайност.

Фиг. 1 Непропорционална Venn диаграма, демонстрираща състоянията с overlap при пациенти с астма, емфизем и хронични бронхити.

Обратимостта на обструкцията е важен физиологичен тест за разграничаване на БА и ХОББ. Отдавна е известно, че фиксирана (необратима) обструкция може да се наблюдава при 30% от пациентите с БА⁵. Съвсем скоро Taskin и сътр. при анализ на резултатите от проучването UPLIFT (5993 пациенти с тежък и много-тежък ХОББ) установиха неочаквано висок процент болни (до 65.6%), които покриват поне един от критериите за обратимост⁶. Подобрение във FEV₁ (≥ 12% и ≥ 200 mL) имат 53.9% от болните, 65.6% имат подобрение на FEV₁ ≥ 15% и 38.6% имат ≥ 10% абсолютно процентно увеличение на FEV₁ от предвиденото.

В Табл. 1 са представени физиологичните характеристики на overlap синдрома според Gibson и Simpson¹. Болните с overlap имат намалено постбронходилататорно FEV₁ и вариабилност на обструкцията (увеличен бронходилататорен отговор или увеличена бронхиална хиперреактивност).

Таблица 1. Физиологични характеристики на обструктивните синдроми.

* Постбронходилататорно; БХР бронхиална хиперреактивност; PD₁₅ провокационна доза хипертоничен физиологичен разтвор, индуциращ 15% спад на FEV₁

Въз основа на спирометрията, бронходилататорният тест (БДТ) и изследването на бронхиалната хиперреактивност (БХР) Gibson и Simpson извеждат 4 модела на обструкция (Фиг. 2)¹.

Фиг. 2. Физиологични модели на обструкция.

A  Обратима обструкция с подобрение във FEV₁ след бронходилатация.

B  Необратима обструкция с постбронходилататорно FEV₁ < 80%

C  Необратима обструкция + БДТ (сигнификантен бронхо-дилататорен тест)

D  Необратима обструкция + БХР (сигнификантен бронхо-провокационен тест)

Диагнозата БА може да се постави при модели A, С и D. Диагнозата ХОББ – при B, C и D, а overlap syndrome – при C и D.

Класически възпалението на дихателните пътища при БА се характеризира с увеличение на броя на активираните T CD4⁺ лимфоцити, мастни клетки и еозинофили; с преобладаване на Th2 цитокини, интерлевкини 4, 5 и 13, RANTES, еотаксини и моноцит хемоатрактант протеин 1 (MCP-1). При ХОББ хроничното възпаление на дихателните пътища и паренхима се характеризира с преобладаване на Т CD8⁺ лимфоцити, по-специално от тип 1 (Тс1) клетки, с ниско отношение CD4⁺/CD8⁺ и увеличен брой макрофаги и неутрофили. Главните възпалителни медиатори при ХОББ са неутрофилните хемокини интерлевкин 8, левкотриен В4 и интерферон γ (7) (Таблица 2).

Таблица 2. Възпалителни фенотипи при астма и ХОББ.

Има доказателства, че при някои обстоятелства съществува overlap във възпалителния профил между астма и ХОББ.⁷ Пациенти с тежка астма имат по-висок брой неутрофили в бронхо-алвеоларен лаваж и биопсичен материал в сравнение с болни с лека до умерено-тежка астма. При болни с ХОББ се среща „алергичен профил” на възпаление по време на екзацербация с увеличен брой на еозинофилите в дихателните пътища и спутум и активация на мастните клетки⁷.

БА е заболяване, което ангажира големите и малките (при тежка астма) дихателни пътища (ДП). При ХОББ структурите, които са засегнати са белодробния паренхим и малките ДП⁸. Класическата патоанатомична характеристика е представена в табл. 3⁹.

Таблица 3. Патоанатомична характеристика на астма и ХОББ.

Фиброзата на ДП не е отличителна черта на ХОББ, но са описани пациенти с ремоделиране и перибронхиоларна фиброза. При ХОББ е наблюдавано и увеличение на гладко-мускулната тъкан на ДП, по-изразено в малките бронхи и бронхиоли¹⁰.

Деструктивни промени на паренхима (емфизем) са основна характеристика на ХОББ. При астма също могат да се наблюдават структурни промени на паренхима (абнормни алвеоларни връзки и намалено съдържание на еластични фибри). Тези промени са локализирани в периобронхиоларните алвеоли, но не и в дисталните алвеоли¹¹. Освен това са налице данни че IL-13, който играе роля в патогенезата на астмата, има способност да индуцира алвеоларно ремоделиране.

Холандската хипотеза е създадена през шестдесетте години на двадесети век. По това време туберкулозата е била все още преобладаваща болест с респираторни симптоми. Dick Orie забелязва, че голям брой пациенти, които не страдат от туберкулоза, също имат оплаквания от кашлица, експекторация и диспнея. Той осъзнава, че обструктивните болести са с голяма честота. През 1961 г. по време на първия «Бронхит симпозиум» в Грьонинген, Холандия, Orie и Sluter излагат хипотезата, че различните форми на бронхиалната обструкция – астма, хроничен бронхит и емфизем, не трябва да бъдат разглеждани като отделни болести, а по-скоро като изява на една болест – хронична неспецифична белодробна болест (ХНБЗ;CNSLD)^12,13. Трите компонента на тази хипотеза са следните: 1/ различните форми на обструктивните белодробни болести имат overlap между клиничните си характеристики, предлага се дефиниране на специфични клинични фенотипи на базата на симптоми, алергия и БХР; 2/ една форма на обструктивна белодробна болест (астма) може да еволюира в друга (ХОББ); 3/ БА и ХОББ имат общ генетичен субстрат (атопия и бронхиална хиперреактивност), а тяхната клинична изява зависи от ендогенни фактори (пол и възраст) и от екзогенни фактори (алергени, инфекции, тютюнопушене, въздушни замърсители) (Фиг. 3)¹⁴.

Фиг. 3. Потенциални взаимодействия между астма и ХОББ според холандската хипотеза ¹⁴

Тази хипотеза впоследствие е наречена „холандска хипотеза” от проф. Fletcher, един от основните поддръжници на „британската хипотеза”. Холандската хипотеза е широко дискутирана от много изследователи във Великобритания и САЩ. Те считат, че БА и хроничният бронхит/емфизем (ХОББ) са различни болести с различни механизми, концепция, която стои в основата на „британската хипотеза”¹⁵. Според нея общите „черти” на обструктивните болести не означават непременно обща патогенеза. Според един от най-значимите защитници на британската хипотеза P. Barnes БА и ХОББ имат различни етиологични причини, различни клинични синдроми, различи инфламаторни процеси (възпалителни клетки и медиатори), различен патоанатомичен субстрат, различен отговор към терапията и различен генетичен субстрат (Фиг 4)¹⁶. Освен това пулмоналната артериална хипертония, водеща до дясна сърдечна недостатъчност е характерна за напредналитте стадии на ХОББ. Тя е много рядка при астма¹⁷. Двете болестни единици демонстрират и различен вентилаторен отговор по време на екзацербация. При БА се наблюдава хипервентилация и остра респираторна алкалоза (освен в късните стадии), а при ХОББ – хиповентилация с респираторна ацидоза. Наличието на хронична дихателна недостатъчност при ХОББ налага използването на продължителна кислородотерапия, докато при астма тя много рядко се прилага¹⁷.

Фиг. 4. Холандска и британска хипотези⁹.

Докато холандската хипотеза разглежда ХОББ като следствие от астма, британската хипотеза разглежда астма и ХОББ като отделни, но припокриващи (конвергиращи) се болести. Според Barnes Р. около 10% от пациентите с ХОББ имат също някои от характеристиките на астма (хриптящи бронхити) (Фиг. 5)¹⁸.

Фиг. 5. Overlap между астма и ХОББ.

Връзката между БХР и прогресията на ХОББ е ключова в спора между поддръжниците на “холандската” и „британската” хипотези. БХР може да доведе до развитие на асоциирани с ХОББ симптоми, включително кашлица, хронична експекторация и диспнея¹⁹. Ролята на асимптомната БХР за развитието на астма и ХОББ е изследвана в проучването SAPALDIA²⁰. Асимптомната БХР се асоциира с увеличен риск за развитие на новодиагностицирана астма, новопоявили се симптоми на хриптене, хронична кашлица и диагноза ХОББ след 11 години на проследяване. „Холандците” считат, че БХР предразполага към ускорена загуба на белодробна функция, но това е трудно да се интерпретира коректно. БХР, наблюдавана при пациенти с ХОББ, може да е резултат от геометричното стеснение на ДП. Даже малко увеличение в дебелината на стените им вследствие на възпалителен процес води до значително увеличение на БХР. Това прави невъзможно ясно да се определи дали БХР е причина или последствие на ХОББ¹⁶.

При пушачи с астма белодробната функция намалява по-бързо¹⁰. Тютюнопушенето е рисков фактор за развитие на БХР, а тя от своя страна също е рисков фактор за ускорена загуба на FEV₁. Това е пример за взаимното потенциране на рисковите фактори¹. Пациенти с БХР са по-податливи на стимули от околната среда (тютюнев дим), което води до увеличен риск за развитие на обструктивни заболявания¹². Остава неуточнено дали подлежащите механизми на БХР, които предразполагат един индивид да развие астма, и подлежащите механизми на БХР, които предразполагат друг индивид да развие ХОББ, са едни и същи. Това е предмет на генетичните проучвания при астма и ХОББ¹².

Пушачите с астма имат признаци, подобни на пациентите с ХОББ. Те в по-малка степен отговарят на лечението с кортикостероиди и в по-малка степен имат еозинофилно възпаление за сметка на неутрофилното възпаление¹.

В едно лонгитудинално проучване се установява, че 16% от пациентите с астма развиват необратима обструкция след 21-33 години²¹.

Резултатите от 20-годишно проследяване в Тускон, Аризонa, демонстрират, че при астматиците има 10 пъти по-голям риск да развият симптоми на хроничен бронхит, 17 пъти по-голям риск да получат диагноза емфизем от лекар и 12.5 пъти по-голям риск да изпълнят критериите за ХОББ²².

ХОББ, като усложнение на астма, може да бъде причинена от незавършения растеж на белите дробове през детството или от увеличената загуба на белодробна функция. Продължителността на астмата директно се свързва със степента на нeпълно обратимата обструкция и хиперинфлацията²³.

При възрастни хора ХОББ и БА по-трудно се разграничават, тъй като двете болести имат сходни прояви, въпреки различните рискови фактори и подлежащи нарушения²³. При възрастните хора се наблюдава висок процент на overlap между астма и ХОББ във възрастта над 50 години (Фиг. 6). Възможно е също така да се касае за конвергиране на астма и ХОББ в напреднала възраст или развитие на ХОББ като усложнение на дългогодишна астма²³.

Фиг. 6. Процент възрастни (по пол) с обструкция на въздушния поток и overlap синдром²⁴

През 2002 г.  ADAM 33 е идентифициран като един от гените, определящи предразположение към астма. През 2005 е установено, че полиморфизми в ADAM 33 предсказват влошена белодробна функция в ранния живот. През 2009 г е доказано, че варианти на ADAM 33 гена се асоциират с белодробната функция и ХОББ при дългогодишни пушачи²⁵. През 2009 г Hunninghake и сътр. намират връзка между MMP12 генетичния вариант и FEV₁ едновременно при деца с астма и възрастни пушачи²⁶. Следователно при БА и ХОББ могат да се идентифицират overlap гени. Други кандидат overlap гени са GSTM1, GSTP1, IL13, TGFb, TLR4 и TNF. Според Weiss едни гени са важни за нормалното развитие на белите дробове и техните функции, втори гени са важни за ХОББ, а трети за астма²⁷. Някои гени са особено важни за всичките три фенотипа (посочени по-горе), а други гени за един или два фенотипа.

БА и ХОББ са обструктивни болести, които се характеризират с хронично възпаление на ДП. Те се различават едно от друго по отношение на модела на възпаление и рисковите фактори (алергени при БА и тютюнопушенето при ХОББ). Други разлики в диагнозата, лечението и проследяването са довeли до разработване и прилагане в практиката на различни ръководства за диагноза и поведение при тези болести²⁵.

В клиничната практика се срещат пациенти, които имат едновременно признаци на вариабилна обструкция (астма) и на частично обратима обструкция (ХОББ), за които липсват ясни и точни препоръки за поведение. Налице е нужда от провеждане на проучвания върху групи пациенти с overlap на астма и ХОББ, за да се дефинира тяхното най-ефективно лечение¹. Тези групи трябва да включват:

• болни с астма, които пушат;
• пациенти с астма, които развиват необратима обструкция;
• непушачи, които развиват ХОББ.

Необходимо е в бъдеще да се уточнят подлежащите молекулярни механизми и генетичният субстрат на overlap синдрома между астма и ХОББ¹.

Литература:

1. Gibson PG, Simpson JL. The overlap syndrome of asthma and COPD: what are the futures and how important is it? Thorax 2009;64:728-735.
2. Mannino DM. Coexisting asthma and COPD. Confused clinicians or poor prognosticator? Chest 2008;134:1-2.
3. Shaya F, Du D, Akazava M et al. Burden of concomitant asthma and COPD in a medical population. Chest 2008;134:14-19.
4. American Thoracic Society. Standards for diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:77s-121s.
5. Kesten S, Rebuck AS. Is the short-term response to inhaled beta-adrenergic agonist sensitive or specific for distinguishing between asthma and COPD? Chest 1994;105:1042-1045.
6. Tashkin DP, Celli B, Decramer M et al. Bronchodilatator responsiveness in patients with COPD. Eur Respir J 2008;31:742-750.
7. Mauad T, Dolhnikoff M. Pathologic similarities and differrences between asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med 2008;14:31-38.
8. Jeffery PK. Remodeling and inflammation of bronchi in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2004:1:176-183.
9. Barnes P. Mechanisms of asthma and COPD: different but increasingly similar. ERS: Barcelona September 2010.
10. Kraft M. Asthma and chronic obstructive pulmonary disease exhibit common origins in any country! Am J Respir Crit Care Med 2006;174:238-244.
11. Kim SR, Rhee YK. Overlap between asthma and COPD: where the two diseases converge. Allergy Asthma Immunol Res 2010;2:209-214.
12. Postma DS, Boezen HM. Rationale for the dutch hypothesis. Chest 2004;126:96s-104s.
13. Postma D, Quanjer P. In memoriam professor Dick Orie. Eur Respir J 2006:28:891-892.
14. Bleecker ER. Similarities and differences in asthma and COPD. The dutch hypothesis. Chest 2004;126:93s-95s.
15. Vernier PA, Pride NB. A “splitting” look at chronic nonspecific lung disease (CNSLD): common features but diverse pathogenesis. Eur Respir J 1991;4:490-496.
16. Barnes P. Against the dutch hypothesis: asthma and chronic obstructive pulmonary disease are distinct diseases. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:240-243.
17. Chhabra SK. Asthma and chronic obstructive pulmonary disease: are they the same or are they distinct diseases? Am J Respir Crit Care Med 2007;174:1056.
18. Barnes PJ. Mechanisms in COPD. Differences from asthma. Chest 2000;117:10s-14s
19. Xu X, Rijcken B, Schouten JP et al. Airways responsiveness and development and remission of chronic respiratory symptoms in adults. Lancet 1997;350:1431-1434.
20. Brutsche MH, Downs SH, Schindler C et al. Bronchial hyperresponsiveness and the development of asthma and COPD in asymptomatic individuals: SAPALDIA cohort study. Thorax 2006;61:671-677.
21. Vonk JM, Jongepier H, Panhusen CIM et al. Risk factors associated with presence of irreversible airflow limitation and reduced transfer coefficient in patients with asthma after 26 years of follow up. Thorax 2003;58:322-327.
22. Silva GE, Sherrill DL, Guerra S et al. Asthma as a risk factor for COPD in longitudinal study. Chest 2004;126:59-65.
23. Gibson PG, McDonald VM, Marks GB. Asthma in older adults. Lancet 2010;376:803-813.
24. Soriano JB, Davis KJ, Coleman B et al. The proportional venn diagram of obstructive lung disease. Chest 2003;124:474-481.
25. Brusselle GG. Matrix metalloproteinase 12, asthma, and COPD. New Engl J Med 2009;361:2664-2665.
26. Hunninghake GM, Cho MH, Tesfaigzi Y et al. MMP12, lung function, and COPD in high-risk populations. New Engl J Med 2009;361:2599-2608.
27. Weiss ST. What genes tell us about the pathogenesis of astma and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:1170-1173.

_____________

* Пациент, който проявява признаци на повече от едно състоя­ние¹.