Остър респираторен дистрес синдром

Острият респираторен дистрес синдром (ОРДС) е тежко, животозастрашаващо състояние, характеризиращо се с дифузно засягане на белодробния паренхим. Представя се със следните характеристики:

1. Остра белодробна увреда с давност по-малко от 1 седмица с прогресиращ ход.

2. Двустранни рентгенологични инфилтрати, които не могат да се обяснят с друга белодробна патология (напр. плеврален излив, пневмоторакс или нодули).

3. Дихателна недостатъчност (ДН), несвързана със сърдечна недостатъчност или обемно обременяване с течности.

4. Понижено артериално съотношение PaO2/FiO2 в три степени: лек ОРДС 201 – 300 ммHg (≤ 39.9 kPa); средно тежък 101 – 200 ммHg (≤ 26.6 kPa); тежък ОРДС ≤ 100 ммHg (≤ 13.3 kPa).

За подържане на задоволителна оксигенация е необходим РЕЕР или СРАР > 5 см H2O^{1, 2}.

Тези т.н. „Берлински критерии”, приети през 2012 г., са модификация на предходните, дефинирани през 1994 г. и разделящи синдрома според неговата тежест на остра белодробна увреда (PaO2/FiO2 < 300) и ОРДС (PaO2/FiO2 <200).

Пациентите с ОРДС представляват 5% от хоспитализираните и поставени на механична вентилация болни. Повечето от тях – 75% са със средно тежка или тежка увреда³. Смъртността от това животозастрашаващо състояние остава висока – 26 до 58%, въпреки въвеждането на някои нови терапевтични подходи. Тя е в пряка зависимост от тежестта на респираторните нарушения. В Берлинската дефиниция е докладвана смъртност при лекия ОРДС 27%, средно тежкия – 32% и тежкия 45%.

Заедно с въвеждането на стетоскопа, Лаенек е първият, който описва през 1821 г. случаи на фатален „идиопатичен белодробен оток”. По-късно войните на 20-ти век предоставят множество данни за травматични увреди на белите дробове, водещи до тежка ДН следствие на белодробен оток. Използвани са различни имена – „влажен бял дроб”, шоков бял дроб”, „Da Nang lung”, кръстен на името на виетнамската болница, в която е бил наблюдаван. Терминът „респираторен дистрес синдром” е въведен от Ashbaugh през 1967 г.⁴. Той описва за първи път констелацията на остро появила се тахипнея, хипоксемия, дифузни пулмонални инфилтрати и загуба на белодробна разтегливост в съчетание с висока смъртност. Продължително време синдромът бе известен като респираторен дистрес синдром при възрастни, име, променено впоследствие на ОРДС, т.е. децата също могат да го развият.

Етиологичните фактори, отговорни за развитието на ОРДС, се разделят в две групи: директни – увреждащите агенти поразяват белия дроб през дихателните пътища (ДП) или чрез гръдна травма, и индиректни – посредством кръвообръщението (Табл. 1). Сепсисът, предизвикан от белодробни и извънбелодробни инфекции, е най-честата причина за ОРДС⁵.

Табл. 1. Етиокогични фактори на ОРДС

Патогенезата и патофизиологията на ОРДС е комплексна и не напълно изяснена. Основната характеристика на синдрома е нарушеният баланс на течностите в белия дроб с формиране на белодробен оток от некардиогенен произход^6,7. Причина за запълването на алвеоларните пространства с ексудат е нарушен пермеабилитет на алвеолокапилярната мембрана в резултат на дифузни епителни и ендотелни поражения. По този начин всички директни или индиректни причинни фактори – възпалителни, механични, токсични, които са в състояние да увредят васкуларните ендотелни или алвеоларните епителни клетки, могат да причинят ОРДС.

Фиг. 1. Патогенетични механизми на ОРДС

Патогенетичните механизми за развитието на синдрома са свързани със структурни увреди на клетъчно ниво, засягащи белодробния паренхим (Фиг. 1).

Засегнати са главно алвеоларните епителни клетки, които се подразделят на два типа. Тип първи съставляват 90% от клетъчната популация и са много чувствителни на външни въздействия. Под влияние на различни фактори те могат да бъдат увредени, най-често в съчетание с поражения на васкуларния ендотел. Крайният резултат е повишен пермеабилитет на алвеоло-капилярната мембрана и инфлукс на течности в алвеоларните пространства. Развива се белодробен оток от некардиогенен произход. Другият път, по който се развиват патологичните промени в белия дроб, е свързан с алвеоларните епителни клетки тип II. Тези клетки са значително по-малобройни и релативно по-устойчиви на външни въздействия. Те изпълняват някои важни функции като продукция на сърфактант, регулират йонния транспорт и могат да пролиферират и да се диференцират в първи тип клетки. При увреждането им настъпват редица функционални нарушения, като преди всичко се понижава продукцията на сърфактант. Крайният резултат е колапс на алвеолите, а впоследствие може да се развие фиброза⁸.

Патофизиологичните последици от описаните белодробни поражения включват:

Намалени белодробни обеми от алвеоларния оток и алвеоларния колапс.

Влошен белодробен комплайанс – белите дробове стават неразтегливи, резултат от интерстициалния едем и фиброзните процеси. Резултатът е повишаване работата на дишането, мускулна умора и развитие на дихателна недостатъчност.

Тежки V/Q нарушения. Колабиралите алвеоли и белодробният оток при запазена перфузия създават условия за шънтиране на кръвта, което допринася съществено за задълбочаване на рефрактерната на кислородолечение хипоксемия. Последващата хипоксемична вазоконстрикция е причина за повишаване на вътребелодробните артериални налягания. Пулмоналната хипертония (ПХ) е една от характеристиките на ОРДС. Нейната степен корелира с тежестта на белодробните поражения и има негативна прогностична стойност. Тя е резултат от белодробната вазоконстрикция, микротромбоемболиите и интерстициалния оток, а в последствие васкуларното ремоделиране.

Интимните механизми, чрез които се осъществяват клетъчните увреди, са разнообразни и не добре изяснени:

Неутрофил-медиирани увреди

Счита се, че неутрофилите (НТР) играят ключова роля в развитието на синдрома. Те са преобладаващият клетъчен елемент в ексудата. Веднъж активирани,  тези клетки освобождават редица потенциално увреждащи субстанции – протеолитични ензими, реактивни кислородни радикали, цитокини и растежни фактори. Увреждащото въздействие на неутрофилите  се удължава от забавената им апоптоза, ефект, дължащ се на повишената активност на двата кoлонистимулиращи фактора G-CSF и GM-CSF⁹.

Цитокин-медиирани възпалителни увреди

Разнообразни външни фактори могат да предизвикат в човешкото тяло генерализиран възпалителен отговор. Под влияние на неинфекциозни причини (панкреатит, изгаряне, травми), както и на различни бактериални, вирусни, фунгиални и други инфекции, е възможно да възникне системно възпаление с отделяне в кръвообръщението на голямо количество провъзпалителни цитокини и други активни субстанции и молекули. Достигнали до вътрешните органи, тези вещества са в състояние да причинят клетъчни увреди и органова дисфункция – синдром на мултиорганна недостатъчност. Сепсисът, който е най-честата причина за ОРДС, е системен възпалителен отговор, причинен от инфекция¹⁰. Наличието на два или повече критерия: температура <36° C – >38° C, дихателна честота >20/мин или РаСО2<32 mmHg, сърдечна честота >90/мин, левкоцити <4×109/L, >12×109/L или 10% щаб, са достатъчни за поставяне на диагнозата сепсис. При органно засягане, в случая ОРДС, сепсисът се дефинира като тежък, а когато е налице и срив на циркулацията – септичен шок.

Оксидант-медиирани увреди

Оксидативният стрес е друг важен патогенетичен механизъм. Активираните алвеоларни макрофаги, епителните и ендотелни клетки произвеждат високо реактивни кислородни и азотни молекули в отговор на провъзпалителните сигнали. Оксидацията на мембранните мастни киселини повишава клетъчния пермрабилитет, оксидацията на протеините ги дезактивира, а оксидацията на ДНК стопира протеиновата синтеза. Тези процеси се засилват от дисбаланса на оксидантната и антиоксидантна системи. Повишените нива на кислородни и азотни радикали се съпътстват с понижена активност на супероксид дисмутазата и каталазата, нискомолекулярните чистещи молекули вит Е и С, глутатиона.

Дисрегулацията на коагулацията и фибринолитичната каскада са добре познати при ОРДС. Повишените фибринови нива в алвеоларната течност са резултат от дисбаланса между прокоагулантната, антикоагулантната и фибринолитичната системи. Формирането на микротромби в съдовете е друга важна характеристика, често пъти отговорна за мултиорганното засягане при сепсис¹¹.

Индуцирани от механичната вентилация увреди

Ме­ха­ничната вентилация е друг проинфламаторен механизъм¹². Алвеоларните поражения при ОРДС са нехомогенни и не всички участъци на белия дроб са еднакво засегнати. Поради това, подаваният от апарата обем или калягане се преразпределят към релативно по-запазените участъци; те се свръхраздуват, което води до свързана с вентилацията белодробна увреда. В допълнение на механичните ефекти, разширението на алвеолите активира проинфламаторна каскада, включваща TNFα и IL-1, което задълбочава вредните ефекти от възпалението. Колабиралите алвеоларни структури от своя страна търпят допълнителна увреда в резултат на цикличното им отваряне по време на механичния дихателен цикъл, движение, което също има проинфламаторен ефект. Използването на РЕЕР за намаляване на алвеоларния колапс и обдишването с малки дихателни обеми или лимитирани налягания за намаляване на свръхраздуването са доказали своята ефективност лечебни методи за намаляване ефектите на свързаната с вентилацията белодробна увреда.

ОРДС се развива в три последователи фази:

Ексудативна фаза. Настъпва в първите часове след острата белодробна увреда и продължава около 7 дни. Характеризира се с епителни и ендотелни поражения, възпаление и белодробен оток. Тежките V/Q нарушения и шънтирането на кръвта допринасят за рефрактерната хипоксемия.

Репаративна или пролиферативна фаза. Започва 1-2 седмици след началната увреда. През тази фаза се наблюдава инфлукс на възпалителни клетки – НТР, моноцити, лимфоцити. Завършва с развитието на фиброзна тъкан. Отличителна нейна черта е повишеният васкуларен резистанс и ПХ, резултат от действията на фибро­бластите и възпалителните клетки. Белодробният комплайанс продължава да намалява, а хипоксемията да се влошава. Ако репаративната фаза персистира, се развива дифузна фиброза. В случай, че тя се прекъсне рано, белодробните лезии могат да претърпят обратно развитие.

Фиброзна или хронична фаза. Настъпва след 2-3 седмици. Наблюдава се дифузна фиброза и намален комплайанс. Газовата обменна повърхност е силно редуцирана и хипоксемията персистира.

Около 50% от пациентите развиват синдрома в първите 24 часа от началното поражение. Първите клинични прояви са тахипнея, диспнея, тахикардия и нормална аускултация. Възрастните пациенти могат да проявят ментални нарушения. Постепенно се развива цианоза, появяват се влажни хрипове и белези на консолидация. Хипоксемията е рефрактерна на лечение с кислород. Със задълбочаването й поддържането на сатурацията може да стане само с вентилаторно подпомагане. Задължителни диагностични тестове са рентгенографията на бял дроб, показваща двустранни инфилтрати, и киселинноалкалният профил. Първоначално пациентите хипервентилират и хипоксемията е придружена от хипокапнея, но с напредване на белодробните поражения и поява на мускулна умора се развива постепенно хиперкапния.

Засега няма медикамент, който да се е оказал ефективен за предотвратяването или лечението на ОРДС. Предлагани са много средства или подходи, но нито един не е намалил смъртността¹³. Кортикостероидите, с техните разнообразни противовъзпалителни свойства, продължават да бъдат най-дискутираната група медикаменти. В редица проучвания е доказано, че ранното им включване в терапевтичните схеми при пациенти със сепсис не намалява инцидентите от ОРДС. Те са били неефективни в ниски и високи дози, в ексудативната или пролиферативната фаза на синдрома¹⁴.

Множество други терапевтични стратегии, използващи различни ефекти на прилаганите медикаменти, са били напълно неуспешни или с недоказан ефект¹⁵. Проучвания са провеждани с бета-агонисти с оглед ускоряване клирънса на алвеоларната течност, инхибитори на неутрофилната еластаза заради ефекта й върху клетъчните мембрани, статини – противовъзпалителен ефект, хепарин – намаляване фибриновата депозиция в алвеолите, аспирин – формиране на микротромби, АСЕ инхибитори – редуциране на сигналите към ангиотензин-1 рецепторите, медииращи алвеоларния пермрабилитет, развитието на фиброза, пулмоналната вазоконстрикция, азотен окис като вазодилататор, с оглед подобряване на перфузията в релативно по-добре запазените участъци¹⁶.

Рефрактерната хипоксемия е най-важната характеристика на ОРДС. Поддържането на сатурация с FiO2<60% над 88% е основна цел на лечението. Кислоро­до­те­рапията, осъществявана с маска на Ventuti, обикновено е недостатъчна и се налага провеждане на механична вентилация. Част от пациентите могат да се лекуват с неинвазивна вентилация, но процентът на неуспех е голям и най-често се налага ендотрахеална интубация.

Инвазивната механична вентилация е животоспасяваща, но има двояк ефект. От една страна, чрез нея се поддържа задоволителна оксигенация. Поради неравномерното засягане на белодробния паренхим обаче, вентилационно индуцираните белодробни увреди са често усложнение. Правилното решение на този проблем е обдишване с по-малки дихателни обеми от порядъка на 4- 6 мл/кг идеално тегло. По този начин се поддържа инспираторно плато-налягане, отразяващо наляганията в дисталните части на белия дроб, < 30 см. вода¹⁷. Крайната цел е намаляване риска от баротравма¹⁸.

Друга стратегия за редукция на механичната белодробна увреда и за постигане на задоволителна оксигенация на кръвта при по-ниски концентрации на подавания кислород, е прилагането на позитивно крайно експираторно налягане (РЕЕР). То има за цел подържане на лишените от сърфактант алвеоли отворени и предотвратяване на тяхното колабиране, което ще намали неблагоприятните провъзпалителни ефекти. Прилагането на високо крайно експираторно налягане също предизвиква разнопосочни ефекти и може да доведе до баротравма. Неговите нива зависят от тежестта на ОРДС. По-високи налягания се препоръчват при тежки белодробни поражения със засягане на по-обширни зони от белодробния паренхим.

Поставянето на пациента по корем в леглото (prone positioning) облекчава компресията на медиастинума върху белия дроб, преразпределя алвеоларния оток към по-слабо перфузирани области и редуцира високите транспулмонални налягания. В допълнение тази позиция подобрява постуралния белодробен дренаж и намалява инцидентите на вентилационна пневмония. Обдишването на пациентите, поставени в легнало положение по корем, намалява смъртността от тежък ОРДС и се препоръчва като доказал своята ефективност лечебен подход¹⁴.

Екстракорпоралната мембранна оксигенация е терапевтичен метод, включващ пренасочване на кръвта извън тялото към външни „белодробни” мембрани, през които се осъществява оксигенация на кръвта и отстраняване на СО₂. Една от целите му е намаляване рисковете от индуцирани от вентилацията белодробни увре­ди. Резултатите по отношение намаляване на смъртността са противоречиви.

Сепсисът е най-честата причина за ОРДС, поради което лечението на този клиничен синдром е неотменна част от лечението на респираторните нарушения¹⁹. Тежкият сепсис се дефинира като сепсис, довел до мултиорганна недостатъчност или тъканна хипоперфузия. Такъв се приема при наличие на инфекция и някой от посочените критерии: сепсис индуцирана хипотония, лактат над нормата, диуреза < 0.5 мл/кг/ч въпреки адекватната терапия с течности, ОРДС с PaO2/FIO2< 250 при отсъствие на пневмония, ОРДС с PaO2/FIO2< 200 при наличие на пневмония, креатинин > 2.0 mg/dL (176.8 µmol/L), билирубин > 2 mg/dL (34.2 µmol/L), тромбоцити < 100,000 µL, коагулопатия (ИНР > 1.5)¹⁴.

Целите, които си поставяме при започване на лечението, са: ЦВН 8–12 mm Hg, средно артериално налягане (САН) ≥65 mm Hg, диуреза ≥0.5мл/кг/ч,  сатурация в горна празна вена (Scvo2) 70% или смесена венозна сатурация (SvO2) 65%, надеждни показатели, заедно с нивата на лактата, за тъканна хипоперфузия.

Преди започване на антибиотичното лечение, без то да се забавя (<15 мин), задължително трябва да се вземат проби за микробиологично изследване – хемокултури, секрети. Антибактериалната терапия трябва да бъде:

1. Ранна, стартиране в първия час от поставяне на диагнозата.

2.  Широкоспектърна, да покрива всички възможни пато­гени.

3.  Бактерицидна, възможно най-бърза бактериална ера­ди­кация.

4. Комбинирана при неутропенични и имунокомпрометирани пациенти, при мултирезистентни бактерии като Pseudomonas, Acinetobacter.

5.  Мониторирана с оглед деескалация при първа възможност.

Правилно проведената заместителна рехидратираща терапия още в първите часове достоверно намалява смъртността от сепсис. Препоръчват се кристалоидни разтвори в доза минимум 30 мл/кг, като целта е нормализиране на ЦВН, подобряване на тестовете за тъканна хипоперфузия – лактат, Scvo2 и SvO2. При необходимост от големи количества течности, част от тях могат да бъдат дадени под формата на албумин.

Подържането на системното артериално налягане е важен елемент от лечението на сепсиса. Предпочитан вазопресор е норадреналинът. При неповлияване може да се добави вазопресин в ниски дози. Допаминът е алтернатива при нисък риск от аритмии.

Добутаминът влиза в съображение при сърдечна дисфункция.

Допълнителни лечебни стратегии, важни за подобряване прогнозата, са: кръвозаместване, само Ер маса при Нв <70, глюкозен контрол, механична вентилация, бъбречна заместителна терапия, ДВТ – профилактика, стресова язва – профилактика, хранене¹⁴.

1. ОРДС е тежка болест, протичаща с рефрактерна на лечение хипоксемична ДН.
2. Ранното разпознаване на ОРДС и правилното насочване на пациента към специализирано интензивно отделение е решаващо за неговия изход.
3. От съществено значение е опитът, който лекарите в интензивните звена притежават, начина на водене на изкуствената белодробна вентилация, адекватните терапевтични мерки при лечението на най-честата причина – сепсисът.
4. Въпреки разкриването на много от патогенетичните механизми, лежащи в основата на белодробното възпаление, както и напредъка в лечебните похвати, смъртността от ОРДС остава много висока.

Литература:

1. The ARDS Definition Task Force Acute Respiratory Distress Syndrome. The Berlin Definition JAMA. 2012; 307 (23): 2526-2533.

2. Pneumatikos I., Papaioannou V. Ε. Τhe new Berlin definition: What is, finally, the ARDS? Pneumon Number 4, Vol. 25, October – December 2012, 365-368.

3 .            Rubenfeld G.D., Caldwell E. , Peabody E., et al. Incidence and outcomes of acute lung injury. N Engl J Med. Oct 20 2005;353(16):1685-93.

4. Ashbaugh D.G., Bigelow D.B., Petty T.L. Acute respiratory distress in adults. Lancet. Aug 12 1967; 2 (7511): 319-23.

5. Ware L.B., Matthay M.A. The acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000; 342: 1334–1349.

6. Matthay M.A. and R.L.Zemans. The Acute Respiratory Distress Syndrome: Pathogenesis and Treatment Annual Rev Pathol. Feb 28, 2011; 6: 147–163.

7. Matthay M.A., Zimmerman G.A. Acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome: four decades of inquiry into pathogenesis and rational management. Am J Respir Cell Mol Biol. 2005; 33: 319–27.

8.   Bachofen M., Weibel E.R. Alterations of the gas exchange apparatus in adult respiratory insufficiency associated with septicemia. Am Rev Respir Dis. 1977;116:589–615.

9.   Zemans R.L., Colgan S.P., Downey G.P. Transepithelial migration of neutrophils: mechanisms and implications for acute lung injury. Am J Respir Cell Mol Biol. 2009; 40: 519–35.

10.           Bone R.C., .Balk R.A,  Cerra F.B., et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992; 101:1644–1655

11. Bozza F.A., Shah A.M., Weyrich A.S., et al. Amicus or adversary: platelets in lung biology, acute injury, and inflammation. Am J Respir Cell Mol Biol. 2009; 40: 123–34.

12.           Acute Resp. Distress Syndr. Netw. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med.2000;342:1301–8.

13.           Ashbaugh D.G., Bigelow D.B., Petty T.L.. Acute respiratory distress in adults. Lancet. Aug 1967;2 (7511): 319-23.

14.           Dellinger R.P., Levy M.M., at al. Herwig Gerlach Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012 Crit Care Med 2013; 41:580–637.

15. Boyle A.J., Mac Sweeney R.  and McAuley D. F.. Pharmacological treatments in ARDS; a state-of-the-art updateBMC Medicine 2013, 11:166  doi:10.1186/1741-7015-11-166.

16.           Afshari A., Brok J., Møller A.M., et al. Inhaled nitric oxide for acute respiratory distress syndrome and acute lung injury in adults and children: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis.Anesth Analg. Jun 2011;112(6):1411-21.

17.           Levy M.M.,  Dellinger R.P.,  Townsend S.R., et al The Surviving Sepsis Campaign: results of an international guideline-based performance improvement program targeting severe sepsis. Intensive Care Med 2010; 36: 222–231.

18.           Pierrakos C., Karanikolas M., Scolletta S., et al. Acute Respiratory Distress Syndrome: Pathophysiology and Therapeutic Options J Clin Med Res. Feb 2012; 4 (1): 7–16.

19.           Irish Critical Care Trials Group. Acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome in Ireland: a prospective audit of epidemiology and management. Crit Care 2008; 12: R30.