Александър Лилов
Д-р Александър Лилов, СБАЛПФЗ, София Област
Малко след откриването на структурата на надбъбречните стероидни хормони, Hench et al. започват лечение с кортизон на артрит през 1949 г. Ефектът е бил забележителен и работата им печели Нобеловата награда през следващата година. Също така е започнала серия от опити с кортикостероиди (КС) при различни възпалителни състояния. Първата употреба на КС за лечение на остра екзацербация (ЕКЦ) на астма е през 1956 г.1 В началото на 50-те години на миналия век McCombs описва пет случая на астма, резистентна към стандартната терапия, която има значителен отговор след системно лечение с кортикостероиди или надбъбречен кортикотропен хормон2. Той пише: „Няма съмнение, че в петте случая тук след приложението на докладвания кортикотропин и кортизон доведоха до промени, които не биха могли да се получат толкова бързо от всеки друг известен метод на лечение.“
През 1972 г. Кларк показва за първи път, че инхалаторният беклометазон е ефективен при лечението на астма с по-малко нежелани ефекти от системните стероиди3.
КС са най-ефективната терапия за дългосрочен контрол на възпалителните и имунни процеси на клетъчно ниво в дихателните пътища (ДП), особено при астма4. Все още всички аспекти на глюкокортикоидното действие не са разкрити, но вероятно техният инхибиторен ефект върху цитокиновия синтез е от особена важност. Глюкокортикоидите инхибират транс крипцията на цитокини и хемо кини, имащи отношение при възпалителните белодробни болести, включително IL-1β, TNFα, GM-CSF, IL-4, IL-5, IL-8 и еотаксин5. Вероятно е да има разлики в чувствителността на различните клетки и медиатори към инхибиторното действие на глюкокортикоидите: например в алвеоларните макрофаги и моноцитите в периферната кръв секрецията на GM-CSF е по-силно инхибирана отколкото секрецията на IL-1β или IL-66. КС могат не само да блокират синтеза на цитокини, те също могат да инхибират синтеза на цитокинови рецептори като рецептора за IL-2. Те могат също да намалят отделянето на бронхиален секрет чрез инхибиране експресията на MUC2 и MUC5A или чрез директен инхибиторен ефект върху субмукозните клетки. Глюкокортикоидите значително намаляват преживяемостта на еозинофилите и на Т-лимфоцитите. Преживяемостта на еозинофилите е зависима от GM-CSF и IL-5, действията на които са блокирани от КС, което води до програмирана клетъчна смърт или апоптоза. КС също така ускоряват Т-клетъчната апоптоза, вероятно чрез включване на генната индукция5. В противовес на това, глюкокортикоидите увеличават преживяемостта на неутрофилните клетки6. Това може да е причината за увеличен брой неутрофили, наблюдавани в ДП при пациенти с тежка астма, приемащи високи дози КС7.
В Stedman’s Twentieth Century Practice, публикувана през 1896, Sir Thomas Granger Stewart и George Alexander Gibson пишат за астмата8:
Лечението на астма включва лечението на пациента по време на пристъп и между пристъпите. Общите указания са:
1. Да се облекчи спазъмът по време на пристъп.
2. Да разберете и премахнете причинителя.
3. Да се лекуват усложненията и техните последствия, за подобряване на общото здравословно състояние.
По този начин, преди повече от 100 години, общият подход към лечението на астма е бил същият, какъвто е и сега: 1) бърза спасителна терапия, 2) лечение с контролиращ медикамент и 3) предотвратяване на дългосрочни усложнения.
Медикаментите, използвани за лечение на астма в нашето съвремие, се категоризират в два основни класа: медикаменти за дългосрочно контролиране, използвани за постигане и поддържане на контрол на персистираща астма, и бързодействащи медикаменти, използвани за лечение на остри симптоми и обостряния на болестта.
През 2014 година работна група на ATS и ERS изготвят документ за дефиниране, диагностика, поведение и лечение на пациенти с тежка астма9. Според този документ тежка астма е астма, изискващa лечение, отговарящо на стъпки 4-5 според GINA, а именно висока доза инхалаторен кортикостероид (ИКС) и инхалаторен β2 агонист или левкотриенов антагонист/теофилин или използването на системен КС (СКС) над 6 месеца през последната година, за да се предотврати загуба на контрол или остава неконтролирана въпреки това лечение9,10.
Фиг. 2. Стъпаловиден подход за контрол на симптомите и минимизиране на бъдещия риск при астма по GINA
Приблизително 5% – 10% от пациентите с астма са с тежка астма, която се свързва с повече симптоми, свързани с астмата и повишен риск от обостряния, поради което тези пациенти са с висока заболеваемост свързана с астмата11-14. Тежката астма е трудна за контрол и при 30% до 40% oт пациентите с това състояние, се изисква редовна употреба на перорални КС12,15,16. Приблизително една трета от сегашната кохорта на SARP (Severe Asthma Research Program) са били на постоянна перорална КС терапия, като повече от половината от тях са имали нужда от повече от три епизодични взимания на орални КС през предходната година. Оптималното време за започване на пероралната КС терапия също не е определено. Също така все още не е ясно дали продължителните курсове на лечение с ниски дози КС са по-добри, отколкото многократни прекъсвания за контролиране на ЕКЦ9.
В много проучвания е установено, че хроничната употреба на КС води както до краткосрочни, така и до дългосрочни усложнения като остеопороза, фрактури, податливост към инфекции, затлъстяване, исхемична болест на сърцето, инсулт, аваскуларна некроза, катаракта, промени в метаболизма на глюкозата и изтъняване на кожата17. Следователно при продължително приемане на СКС, а може би и в по-малка степен с високи дози ИКС, трябва да се провежда наблюдение на теглото, кръвното налягане, серумна глюкоза, плътността на костите – профилактични мерки за предотвратяване на загубата на костна плътност, следене състоянието на очите, а при деца и наблюдение на растежа9. В голяма част от проучванията са изследвани факторите, свързани с честотата на нежеланите реакции при употребата на орални КС и е установено, че дозата, възрастта, пола, продължителността на употреба и др. са имали влияние при определянето на риска от възникване на такива реакции.
Връзка доза – отговор:
Не съществуват значителни допълнителни ползи от СКС, когато се прилагат в дози над 60-80 mg/дневно или 2 mg/kg/дневно по отношение на белодробната функция и продължителността на престоя в болница. Marquette et al. сравняват 1 mg/kg/дневно с 6 mg/kg/дневно метилпреднизолон при 47 възрастни, хоспитализирани с тежки астма, като не са установили полза от високата доза над ниската доза18. Manser et al. са провели систематичен преглед на девет рандомизирани контролирани проучвания с общ брой 344 пациенти с ЕКЦ на тежка астма, сравнявайки различни дози КС с минимално проследяване от 24 часа. Те разделят различните дози, включени в проучванията, в три групи: еквивалентна доза метилпреднизолон за 24 часа; ниска доза (≤80 mg), средна доза (> 80 mg и ≤360 mg) и висока доза (> 360 mg), като не са намерили разлики между различните дози19.
Изследванията също така не показват разлика в ефективността или началото на действие между орално и интравенозно приложение. Петдесет и двама възрастни с тежка остра астма са били лекувани или с интравенозен хидрокортизон, или преднизолон. Не са отчетени разлики във върховия експираторен дебит 24 часа след изписване20. Ratto et al. сравняват четири различни дози метилпреднизолон; съответно 160 или 320 mg перорално или 500 или 1000 mg интравенозно, ежедневно в равномерно разделени дози при възрастни с остра астма и не са открили никаква разлика в честотата на респираторната недостатъчност, ФЕО1, дните на хоспитализация, степента на подобряване на белодробната функция или нежеланите реакции21. GINA препоръчва пероралното приложение на КС, тъй като е по-малко инвазивно, освен при пациенти с абсорбционни проблеми или такива, които не могат да приемат перорално медикаменти поради тежестта на респираторния стрес или поради това,че повръщат10.
Връзка продължителност на прием – нежелани събития
Няколко проучвания разглеждат връзката между кумулативната предишна доза и нежеланите събития.
Van Staa et al. са изследвали риска от фрактури и са установили, че рискът от всички видове фрактури се увеличава при по-високата кумулативна доза (<1 g срещу<1 g). Лечението с орални КС за повече от 90 дни, независимо от кумулативната доза, също така повишава значително риска от фрактури (р <0.001)22-25.
Установено е, че повишената кумулативна доза КС е свързана с увеличено вътреочно налягане и остра глаукома, като са изследвани пет различни кумулативни дози, с последователно повишаване на вътреочното налягане между първите четири дози, въпреки че най-високата кумулативна доза е показала леко намаляване на налягането26.
В друго проучване се изследва продължителността на прием без отчитане на кумулативната доза и се установява, че пациентите са имали 1,84 пъти по-голяма вероятност за инфаркт на миокарда при кратката продължителност на приема (> 30 дни) в сравнение с продължителния прием на КС (> 31 дни)27.
Във всички проучвания нежеланите събития, свързани със системен прием на КС (костни фрактури, висока кръвна захар, катаракта, повишаване на теглото, образуване на синини или изтъняване на кожата, акне и проблеми със съня), са по-тежко изразени при по-висока кумулативна доза.
С този преглед подчертаваме необходимостта от по-нататъшна работа за идентифициране на цялостния риск от нежелани събития при пациенти, приемащи орални КС, и да се разбере необходимостта от развитие на стероид-заместващи терапии, които ще направят възможно да се избегнат тези тежки нежелани събития.
Тъй като астмата е синдром, а не биохимично или имунологично заболяване, с множество генетични детерминанти и фактори от външната среда, то вероятно за лечението му ще трябва да се прилагат различни видове терапии. Прекъсването на патогенетичните пътища, използвайки нови подходи, като например лекарствата, насочени към рецептора на епидермалния растежен фактор, аргиназа или към все още неидентифицирани патогенетични пътища, може да доведе до по-добър контрол на болестта и може би намаляване и елиминиране необходимостта от кортикостероиди. Широко разпространено в миналото лечение на астма с „астма цигари“ днес ни звучи архаично, нека в следващите 50 години най-съвременните методи за лечение, които използваме днес, да изглеждат като ненужни инструменти от далечното минало.
Литература:
1. CONTROLLED trial of effects of cortisoneacetatein status asthmaticus; report to the Medical Research Council by the subcommittee on clinical trials in asthma. Lancet 1956; 271: 803-6.
2. McCombs RP. Serial courses of corticotrophin or cortisone in chronic bronchial asthma. N Engl J Med 1952; 247: 1–6.
3. Clark TJ. Еffect of beclomethasone dipropionate delivered by aerosol in patients with asthma. Lancet 1972; 1: 1361-4.
4. Barnes PJ. Inhaled glucocorticoids for asthma. N. Engl. J. Med. 1995; 332: 868–875.
5. Barnes PJ. Anti-inflammatory actions of glucocorticoids: molecular mechanisms. Clin Sci (Colch.) 1998; 94: 557–572.
6. Linden M, Brattsand R. Effects of a corticosteroid, budesonide, on alveolar macrophage and blood monocyte secretion of cytokines: differential sensitivity of GM-CSF, IL-1 beta, and IL-6. Pulm Pharmacol 1994; 7: 43–47.
7. Wenzel SE, Szefler SJ, Leung DY, et al. Bronchoscopic evaluation of severe asthma. Persistent inflammation associated with high dose glucocorticoids. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 737–743.
8. Stewart TG, Gibson GA. Asthma. In: Stedman TL, editor. Twentieth century practice: an international encyclopedia of modern medical science by leading authorities of Europe and America, Vol. VI. New York: William Wood and Co; 1896. pp. 585–617.
9. Kian Fan Chung, Sally E. Wenzel, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. ERJ 2014; 43: 343373;
10. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2018 (update), available at: www.ginasthma.org
11. National Heart, Lung, and Blood Institute. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda (MD): National Heart, Lung, and Blood Institute; 2007.
12. Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ, et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med 2014; 371: 1189-97.
13. Pakhale S, Mulpuru S, Boyd M. Optimal management of severe/refractory asthma. Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med 2011; 5: 37-47.
14. Rodrigo GJ, Rodrigo C, Hall JB. Acute asthma in adults: a review. Chest 2004; 125: 1081-102.
15. The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma. Eur Respir J 2003; 22: 470-7.
16. Heaney LG, Brightling CE, Menzies-Gow A, et al. Refractory asthma in the UK: cross-sectional findings from a UK multicentre registry. Thorax 2010; 65: 787-94.
17. Sarnes E, Crofford L, Watson M, et al. Incidence and US costs of corticosteroid-associated adverse events: a systematic literature review. Clin Ther 2011; 33: 1413-32.
18. Marquette CH, Stach B, Cardot E, et al. High-dose and low-dose systemic corticosteroids are equally efficient in acute severe asthma. Eur Respir J 1995; 8: 22-7.
19. Manser R, Reid D, Abramson M. Corticosteroids for acute severe asthma in hospitalised patients. Cochrane Database Syst Rev 2001; CD001740.
20. Harrison BD, Stokes TC, Hart GJ, et al. Need for intravenous hydrocortisone in addition to oral prednisolone in patients admitted to hospital with severe asthma without ventilatory failure. Lancet 1986; 1: 181-4.
21. Ratto D, Alfaro C, Sipsey J, et al. Are intravenous corticosteroids required in status asthmaticus? JAMA 1988; 260: 527-9.
22. van Staa TP, Cooper C, Leufkens HG, Bishop N. Children and the risk of fractures caused by oral corticosteroids. J Bone Miner Res May 2003; 18(5): 913-8.
23. van Staa TP, Geusens P, Pols HA, et al. A simple score for estimating the long-term risk of Fracture in patients using oral glucocorticoids. QJM Mar 2005; 98(3):191-8
24. van Staa TP, Abenhaim L, Cooper C, et al. Public health impact of adverse bone effects of oral corticosteroids. Br J Clin Pharmacol 2001;51(6): 601-7.
25. van Staa TP, Laan RF, Barton IP, et al. Bone density threshold and othe rpredictors of vertebral Fracture in patients receiving oral glucocorticoid therapy. Arthritis Rheum Nov 2003; 48 (11): 3224-9.
26. Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, Suissa S. Risk of ocular hypertension o ropen-angle glaucoma in elderly patients on oral glucocorticoids. Lancet Oct 4 1997; 350 (9083): 979-82
27. Varas-Lorenzo C, Rodriguez LA, Maguire A, et al. Use of oral corticosteroids and the risk of acute myocardial infarction. Atherosclerosis 2007; 192 (2): 37683