Мястото на Flutiform® (флутиказон пропионат /формотерол фумарат) в лечението на бронхиална астма

Брой № 4 (28) /декември 2014, Синдром на припокриване на астма и ХОББ - overlap syndrome

Flutiform® (флутиказон пропионат/формотерол фумарат) (ФФ) е нова комбинация от инхалаторен кортикостероид (ИКС) флутиказон пропионат и дългодействащ бета 2 агонист (ДДБА) формотерол фумарат в единичен хидрофлуороалкан (HFA)-базиран аерозолен инхлатор. В клиничните изпитвания комбинацията, приложена в три различни терапевтични дози в продължение на 1 година показва добра поносимост и профил на безопасност. Ефикасността на ФФ е по-голяма от флутиказон или формотерол, приложени самостоятелно, и е не по-малка от флутиказон/салметерол и бутезонид/формотерол. Предимство на аерозолната комбинация ФФ е бързото начало на действие и съответно по-бърз бронходилататорен ефект. Това рефлектира върху пациентското предпочитание и придържането към терапията.

Flutiform® е фиксирана комбинация за лечение на бронхиална астма. ИКС са терапия първа линия при пациенти с персистираща астма1. Скорошни данни за Европа показват, че над 50% от пациентите са с недостатъчно контролирана астма2. При неконтролирана астма комбинираната терапия с ИКС и ДДБА се препоръчва като Стъпка 3 от GINA1,3.

Новата комбинация от флутиказон пропионат и формотерол фумарат в един хидрофлуороалкан-базиран аерозолен инхалатор pMDI дава нови терапевтични възможности при поддържащото лечение на персистираща астма3,4.

Ефикасност

Клиничната ефикасност и поносимост на ФФ е оценена в четиринадесет клинични изпитвани фаза II и фаза III5,6. Сравнена е ефикасността му с тази на неговите компоненти, флутиказон или формотерол, приложени самостоятелно като монотерапии или едновременно посредством отделни инхалатори, както и с други налични комбинирани терапии за лечение на астма.

В клиничното проучване SKY2028-3-001  при участие на 475 пациента са проучени ефикасността и безопасността на ниска доза ФФ 100µg/10µg 2 пъти дневно в сравнение с флутиказон 100µg 2 пъти дневно и формотерол 10µg 2 пъти дневно. Резултатите показват, че ФФ в сравнение с формотерол благоприятно повишава предозовия ФЕО1 на 12-та седмица в сравнение с базални условия (LS средна терапевтична разлика 0.101l) (Фиг. 1) и ФЕО1 на 2-ия час след дозата на 12-та седмица (LS средна терапевтична разлика 0.200l)5.

 

Фиг. 1. Средна промяна в сутрешния предозов FEV1 (горна част) и промяна в средния сутрешен предозов FEV1 от изходното ниво до седмица 12 (долна част, набор за пълен анализ, LS).

b.i.d. – два пъти на ден, FEV1  - форсиран експираторен обем за 1 сек. По Nathan RA, D’Urzo А, Blazhko V, Kaiser K. Безопасност и ефикасност на комбинирана терапия с флутиказон формотерол при юноши и възрастни пациенти с лека до умерена астма; рандомизиран контролиран опит, BMC Pulm :ed. 2012, октомври 18; 12(1):6&7, с разрешение от BMG.

 

 

ФФ се свързва със значително по-дълго време до прекъсване поради липса на ефикасност (ρ = 0.015), в сравнение с плацебо. По-малък процент от пациентите в групата на ФФ прекъсват терапията поради липса на ефикасност (6.1%), в сравнение с групите на флутиказон, формотерол или плацебо (съответно 7.7%, 11.2% и 16.2%). В групата пациенти, лекувани с ФФ 100µg/10µg 2 пъти дневно, настъпва сигнификантно подобрение в стойностите на сутрешния и вечерния ВЕД в сравнение с неговите съставки поотделно и плацебо (Фиг. 2)5.

 

Фиг. 2. Промяна в PEFR сутрин и вечер от изходното ниво до крайната седмица за ниска доза flutiform в сравнение с неговите компоненти или плацебо (данните са показани за LS средна промяна в PEFR ± стандартна грешка; пълен набор за анализ).

b.i.d. – два пъти на ден, LS – средна разлика по метода на най-малкото отклонение, PEFR – пиков експираторен дебит

Възпроизведено от Nathan RA, D’Urzo А, Blazhko V, Kaiser K. Безопасност и ефикасност на комбинирана терапия с флутиказон формотерол при юноши и възрастни пациенти с лека до умерена астма; рандомизиран контролиран опит, BMC Pulm :ed. 2012, октомври 18; 12(1):6&7, с разрешение от BMG.

 

 

В друго клинично проучване е сравнена ефикасността на средна доза ФФ при пациенти с умерено тежка и тежка астма. Лечението с ФФ 250/10 µg 2 пъти дневно показва превъзходство в трите ко-първични крайни точки. Средната промяна във ФЕО1 от пре-дозата при базални условия до пре-дозата на 12-та седмица e статистичес­ки сигнификантно по-високо за ФФ в сравнение с формотерол самостоятелно (LS средна терапевтична разлика 0.189; p<0.001) (Фиг. 3)7.

 

Фиг. 3. Средна промяна в сутрешен предозов FEV1 от изходното ниво през времето на проучването (горна част) и средна промяна на сутрешен предозов FEV1 (LS; * стандартна грешка) от изходното ниво до седмица 12 (долна част, набор за пълен анализ).

b.i.d. – два пъти на ден, FEV1 – форсиран експираторен обем за 1 секунда

© 2012 Elsevier Ltd. Възпроизведено с разрешение на Corren J, Mansfield LE, Perteseva T, Blazhko V, Kaiser K и др.. Ефикасност и безопасност на комбинирана терапия с флутиказон формотерол при пациенти с умерена до тежка астма; Respir Med, (2012),, http://dx.doi.org/10.1016(j.med.2012.10.025)

 

 

Подобно ФФ е по-добър спрямо монотерапия с флутиказон при оценка промяната в средния сутрешен предозов ФЕО1 от изходното ниво до 2 часа след дозата на седмица 12 (LS средна терапевтична разлика 0.146; р=0.006)(Фиг. 4)7.

 

Фиг. 4. Средна разлика във FEV1 от сутрешния предозов при изходното ниво до 2 часа след дозата при всяко посещение (горна част) и промяна в средния FEV1 от изходното ниво до седмица 12 (LS; * стандартна грешка) – долна част.

b.i.d. – два пъти на ден, FEV1 – форсиран експираторен обем за 1 секунда

© 2012 Elsevier Ltd. Възпроизведено с разрешение на Corren J, Mansfield LE, Perteseva T, Blazhko V, Kaiser K и др.. Ефикасност и безопасност на комбинирана терапия с флутиказон формотерол при пациенти с умерена до тежка астма; Respir Med, (2012),, http://dx.doi.org/10.1016(j.med.2012.10.025)

 

 

ФФ (500µg/20µg 2 пъти дневно) е най-малкото толкова ефективен, колкото флутиказон и формотерол (500µg и 24µg два пъти дневно в отделни инхалатори), показва подобно повишение на средния предозов сутрешен ФЕО1 и на средния постдозов ФЕО1 2 часа след дозата на 8-ма седмица, сравнени с базалния предозов ФЕО1. От друга страна ФФ (500 µg/20 µg 2 пъти дневно) демонстрира по-висока ефикасност, сравнен с флутиказон монотерапия (500 µg 2 пъти дневно) и ФФ (100 µg/10 µg 2 пъти дневно) 8.

Ефикасността, безопасността и началото на действие на ФФ (100/10 µg 2 пъти дневно или 250/10µg 2 пъти дневно) са сравнени с флутиказон/салметерол (100/50 µg 2 пъти дневно или 250/50µg 2 пъти дневно) в клиничното проучване FLT3501. Това проучване е открито, 12-седмично, рандомизирано за не по-малка ефективност на ФФ, в което участват 202 пациенти на възраст, равна или над 18 г. с персистираща лека до умерено-тежка астма. Първичната крайна точка за не по-малка ефикасност се базира на средната промяна на предозовия ФЕО1 при базални условия до предозовия ФЕО1 на 12-та седмица. Вторичната крайна точка е средната промяна при предозовия ФЕО1 при базални условия до постдозовия ФЕО1 на2 часа на 12-та седмица. Друга вторична крайна точка е броят на прекратилите лечението поради липса на лечебна ефикасност. ФФ е ефективен колкото флутиказон/ салметерол по отношение основната цел на проучването – средният предозов FEV1 на седмица 12 (LS средна терапевтична разлика -0.061 L; 95% CI: -0.161, 0.040; р=0.007) (Фиг. 5)9, 10. Други показатели, като симптомите на астма и използването на медикаментите при нужда, са също съпоставими.

 

Фиг. 5. Промяна в % на (±SE) предозовия FEV1 след дозата във времето: ден 0 (горна част) и на ден 84 (долна част; ITT).

 

b.i.d. – два пъти на ден, FEV1 – форсиран експираторен обем за 1 секунда; LS – средна разлика по метода на най-малкото отклонение

Aalbers R, Brusselle G, Melver T, Grothe B, Bodzenta-Lukaszyk A.

Начало на бронходилатация с комбинация флутиказон/формотерол спрямо флутиказон/салметерол в рандомизирано отворено проучване. 2012, Adv.Ther. С любезното разрешение на Springer Science + Business Media B.V.

 

ФФ предизвиква по-бързо начало на бронходилатация от флутиказон/салметерол в първите 120 мин. след дозата на ден 0 (HR=1.47; 95% Cl 1.05-2.05; p = 0.023) и на ден 84 (HR=1.77; 95% Cl 1.14-2.73). Отделните пациенти с бронходилатацията с OR до 5 мин. от дозирането са с 4 пъти по-висока стойност за ФФ на ден 0 и почти 10 пъти по-висока стойност на ден 84; OR за постигната бронходилататация до 120 мин. е приблизително с 2 пъти по-висока стойност за ФФ едновременно за двата дни11.

ФФ е ефективен поне колкото флутиказон/салметерол, но има по-бързо начало на действие, както и по-бърз бронходилататорен ефект, обуславящ се от формотерол, сравнен със салметерол12-14. Това по-бързо действие на формотерол в сравнение със салметерол предполага благоприятно въздействие върху пациентите с оглед предпочитанието и придържането към терапия15.

Ефикасността и поносимостта на ФФ (250/10 µg два пъти на ден) се сравнява с тази на будезонид/формотерол (400/12 µg два пъти на ден) в двойно сляпо, плацебо контролирано, рандомизирано мултицентрово проучване с две рамена и паралели групи при 279 юноши и възрастни с астма (50-80% прогнозиран ФЕО1 при изходното ниво; идентификатор на проучването: FLT3507)16.

За основните крайни резултати на проучването ФФ и будезонид/ формотерол показват подобни промени в среден сутрешен предозов ФЕО1 от изходното ниво до седмица 12 (LS средна терапевтична разлика: -0.044 L, 95% CI: – 0.130, 0.043 l, p<0.001). Двете терапевтични групи показват съществено и сигнификантно подобрение на белодробната функция по време на лечението (Фиг. 6). Подобни са и резултатите при сравнение прекратяване на лечението поради липса на ефикасност.

 

Фиг. 6. Измерванията на среден сутрешен предозов FEV1 през седмици 2, 6 и 12 бяха подобни сред пациентите в групите с flutiform и будезонид/формотерол (PPP; FLT3507)

b.i.d. – два пъти на ден, FEV1 – форсиран експираторен обем за 1 сек.

 

Безопасност и поносимост

ФФ има благоприятен профил на безопасност и поносимост, подобно на предишно публикуваните профили на други ИКС/ДДБА комбинации16.

Профилите на дългосрочната безопасност и толерантност се оценяват в проучването SKY2028-3-003. Анализ за безопасност при 472 пациенти показва, че страничните ефекти, считани за възможни или вероятно свързани с проучваното лекарство, се наблюдават само при 3.8% от пациентите (n = 18) за периода на лечението от 6 или 12 месеца6. ФФ демонстрира профил на поносимост, съответстващ на неговите компоненти и на флутиказон/салметерол и будезонид/ формотерол13,16,17.

Заключение

Комбинацията ФФ показва добра толерантност за пациенти с лека и умерено тежка астма при сравнение с индивидуалните съставки и комбинациите флутиказон /салметерол и бутезонид/формотерол. Ефикасността на ФФ за 8-12 седмици е по-висока от тази на флутиказон или формотерол, приложени самостоятелно, и не по-малка от флутиказон/салметерол и бутезонид/формотерол. Предимство на ФФ е по-бързо начало на бронходилатация в сравение с флутиказон/салметерол, ефект, който се поддържа при терапия над 12 седмици.

 

Литература:

  1. GINA Report. Global strategy for asthma management and prevention.// http:www.gina.com/ 2014.
  2. Demoly P, Paggiaro P, Plaza V, et all. Prevalence of asthma control among adults in France, Germany, Italy, Spain and the UK. Eur respire Rev 2009; 18:105-12.
  3. Barnes PJ. Scientific rationale for using a single inhaler for asthma control. Eur Respir J 2007; 29: 587-95.
  4. Thomas M, Price D, Chrystyn H, et all. Inhaled corticosteroids for asthma: impact of practice level device switching on asthma control. BMC Pulm Med 2009; 9:1.
  5. Nathan RA, D’Urzo A, Blazhko V, Kaiser K.Safety and efficacy of fluticasone/formoterol combination therapy in adolescent and adult patients with mild-to-moderate asthma: a randomised controlled trial.Pulm Med 2012, 18, 12:67.
  6. Papi A, Blasi F, Canonica GW, Cazzola M, Centanni S, Foschino Barbaro MP, Melani AS, Paggiaro P, Ricciardolo F, Rossi A, Scichilone N. Eur J Intern Med. Fluticasone propionate/formoterol: A fixed-combination therapy with flexible dosage. EJIM.2014 Oct;25(8):695-700.
  7. Corren J, Mansfield L, Pertseva T, Blahzko V, Kaiser K. Efficacy and safety of fluticasone propionate/formoterol fumarate combination therapy in patients with moderate-to-severe asthma. Resp Med 2013; 107,180-195.
  8. Bodzenta-Lukaszyk A, Pulka G, Dymek A, et all. Efficacy and safety of fluticasone and formoterol in a single pressurized metered dose inhaler.Respir Med 2011;105, 674-82.
  9. Price D and E V Hillyer. Fluticasone propionate/formoterol fumarate in fixed-dose combination for treatment of asthma. Expert Rev Respir Med 2014, d0i 10.158617476348.2014.905914
  10. Bodzenta-Lukaszyk A, Dymek A, McAulay K, Mansikka H. Fluticasone/formoterol combination therapy is an effective as fluticasone/salmeterol in the treatment of asthma, but `has a more rapid onset of action: an open label, randomized study. BMC Pulm Med 2011;11:28.
  11. Aalberts G. Brusselle, T. Mclver, Brigit Grothe, et all. Onset of bronchodilatation with fluticasone propionate/formoterol fumarate combination versus fluticasone/salmeterol in an open label, randomized stusy. Adv. Ther 2013, DOI 10.1007s12325-012-0058-0.
  12. JA van Noord, JJ Smeets, Raaijmakers, et al. Salmeterol versus formoterol in patients with moderately severe asthma: onset and duration of action. Eur Respir J; 1996, 9, 1684-1688.
  13. Berger WE. The use of inhald formoterol in the treatment of asthma. Ann Alergy Asthma Immunol 2206; 97: 24-31.
  14. Lotvall J, Ankerst J. Long duration of airway but not systemic effects of inhaled formoterol in asthmatic patients Resp Med 2008; 102: 449-56.
  15. Bodzenta-Lukaszyk A, Buhl R, Balint B, Lomax M, Spooner K. Fluticasone/formoterol combination therapy versus budesonide/formoterol  for the treatment of asthma: a randomized, controlled non-inferiority trial of efficacy and safety. J Asthma 2012; doi:10.3109/02770903.
  16. Mansur AH, K. Kaiser. Long-term safety and efficacy of fluticasone propionate/formoterol fumarate combination therapy in asthma. J aerosol medicine and pulmonary drug delivery 2012; 26, 1-10.
  1. Pearlman DS, Laforce CF and K. Kaiser. Fluticasone propionate/formoterol fumarate combination therapy compared with monotherapy in adolescent and adult patients with mild to moderate asthma. Clin Therapeutics 2013; 35(7), 950-966.
Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.

 

Вашият коментар

Информацията в тази страница е предназначена само за лекари или фармацевти.
Като потвърждавате, че сте медицинско лице, Вие поемате цялата отговорност за анализирането и използването й.

Медицински специалист ли сте?

Да     Не