Муковисцидоза – диагноза и лечение

Муковисцидозата (М) е автозомно-рецесивно заболяване, с честота за Европа средно 1 : 2500 до 1 : 3500 живородени.² Най-често се среща при представители на бялата раса в Европа, Северна Америка, Автралия. Честотата е вариабилна в зависимост от етническата и/или географската принадлежност. Общият брой на пациентите с муковисцидоза в България е около 180.³

Генът на трансмембранния регулатор на кистичната фиброза (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator – CFTR)/ е отговорният ген за болестта – клониран през 1989 г. и картиран на дългото рамо на хромозома 7 (7q31.2). Той кодира мековисцидозния TR протеин, който изпълнява ролята на йонен канал, селективен за Cl йони. TR протеинът се разполага на апикалната мембрана на епителните клетки на жлъчните и панкреасни канали, в интестиналните крипти, в трахео-бронхиалното дърво, бъбречните канали, семепроводите и потните жлези. Мутации на CFTR-гена водят до: нарушен йонен транспорт и силно намаление на хлорната пропускливост на епителните абсорбиращи и секретиращи клетки; дехидратация; повишен риск за колонизиране с мултирезистентни микроорганизми. До сега в света са доказани над 1300 мутации в CFTR-гена, разделени в 6 големи групи (повечето от които са редки). Най-често откриваната мутация е delF508 (над 64%). Различните генни мутации водят до различна тежест на протичане на муковисцидозата, като количеството функциониращ CFTR, който се произвежда, е свързан с клиничния статус (виж на табл. 1).

Таблица 1. Взаимовръзка между количество произведен функционален CFTR и фенотипната (клинична) експресия (Conway et al, 2008)

За пръв път през 1936 год. Фанкони описва муковисцидозата като самостоятелна нозологична единица. Две години по-късно Д. Андерсън дава наименованеито „Кистична фиброза на панкреаса”, като отбелязва микроскопските изменения в панкреаса при всички пациенти с това заболяване. Патоморфологично се установява повишен обем на мукозните жлези, хиперплазия на гоблетовите клетки, обструкция на каналчетата на субмукозните жлези – предпоставка за намалено мукоцилиарно очистване. Патофизиологичният механизъм на заболяването на белите дробове се обуславя от включването на няколко порочни кръга: нарушен мукоцилиарен клирънс, инфекциозни агенти, провокиращи хронично възпаление и поддържане на хронична инфекция. Схематично представяне на тези процеси (в сравнение с процесите при здравите хора) е показано на фиг. 1.

Фиг. 1. Порочни кръгове в патофизиологията на муковисцидозата.

След 1998 година стандартизираните критерии за диагноза включват: двукратно повишени стойности на хлоридите в потта, една или няколко клинични изяви (хронично синупулмонално засягане; нутритивни и гастроинтестинални аномалии; синдром от загуба на сол; обструктивна азооспермия за мъжете) или фамилна анамнеза – наличие на две мутации в CFTR гена, отговорен за заболяването; положителен неонатален скрининг (имунореактивен трипсин), абнормен назален епителиален йонен транспорт. „Златен стандарт” за прижизнената диагноза на муковисцидозата в цял свят остава класическият потен тест. При повечето здрави деца количеството на натрия и хлора в потта не превишава 40 ммол, а често – не достига и 20 ммол. При гранични стойности (40-60ммол/л) е задължително повторно извършване на потния тест. За диагностично значими се считат стойности над 60 ммол/л, но при повечето от болните стойностите са над 80 ммол /л. При бронхоскопия се визуализира катарално-гноен и гноен ендобронхит, с плътни тапи, тип ”ендогенно чуждо тяло”, които запушват просвета на малките бронхи.

При бронхография се установява двустранно дифузно засягане на бронхиалното дърво с дифузни бронхиектазии (въпреки че при отделните пациенти може да преобладава засягането на едни или други сегменти). При болните от муковисцидоза рано се развива дихателна, метаболитна или смесена ацидоза, която става декомпенсирана при влошено състояние на болния. При много пациенти се отбелязва и лабилност на КАР – смяна на ацидозата с алкалоза. При около 10% от пациентите диагнозата се поставя още при раждането (меконимум илеус при доносено новородено от майка без диабет в 98% се дължи на муковисцидоза).⁴ Около 60-70% от пациентите се диагностицират преди едногодишна възраст. Късната диагноза е свързана с недостатъчната експресия и слабата прогресия на клиничните симптоми. Такива болни обикновено не боледуват тежко и имат сравнително добро качество на живот.

При част от пацинетите с муковисцидоза може да няма каквито и да са респираторни симптоми⁵. Диагностиката на муковисцидозата се затруднява и от наличието на така наречените атипични форми. Най-често откриваната мутация е delF508, но поради фенотипната вариабилност са установени пациенти – хомозиготи по delF508, със съхранена панкреасна функция. Установяването на генотип F508/A455E асоциира с абнормален потен тест и по-късно начало на белодробното засягане, P205S също е описана при пациенти с леко изразена симптоматика на заболяването^8,9. Все още не е установена сигурна връзка между степента на белодробното засягане и типа мутация. В практиката се срещат пациенти, хомозиготи по delF508, със сравнително леко до средно тежко протичане на заболяването и пациенти със същата мутация и изключително тежко протичане на заболяването с ранен фатален изход. Разнообразните клинични прояви при муковисцидозата са систематизирани в табл. 2.

Описанията на костно засягане при пациентите с муковисцидоза, приемани за казуистика до преди 20-30 години, в съвременната литература са все по-често описвани¹³. Елкин и съавт. през 2002 година обобщават данните на няколко изследвания, доказващи, че фрактурите при жените на възраст 16-34 години са 2 пъти по-високи при популацията от пациенти с муковисцидоза в сравнение с общата популация. Същата е и ситуацията при пациентите – мъже на възраст 25-45 години.

Табл. 2. Симптоматика при муковисцидоза (по Gibson, RL, 2003)⁷

Във връзка с увеличената продължителност на живота на пациентите с муковисцидоза сравнително „нов” проблем е създаването на поколение от тези болни. Терапевтичният режим и многото медикаменти, приемани от майки с муковисцидоза, се обсъждат като причина за по-високия процент фетални аномалии при новородените им в сравнение с общата популация. Жените с муковисцидоза не са по-малко фертилни от останалите. За да се износи обаче бременноста, без значимо да се отрази на белодробната функция, е необходимо изходно FEV₁>50% и оптимално телесно тегло на бъдещата майка. Наличието на захарен диабет, колонизацията с B. cepacia, тежка панкреасна екзокринна недостатъчност и ниски показатели от функционалното изследване на дишането (ФИД) са лоши прогностични фактори за успешно приключване на бременността. При мъжете с муковисцидоза се наблюдава нормална сексуална функция, но почти всички имат нарушен фертилитет.

Респираторна симптоматика

Респираторната симптоматика преобладава в клиничната картина при болните с муковисцидоза и определя прогнозата при повече от 90% от болните. Първите респираторни симптоми на муковисцидоза при 60% от децата се проявяват до 6-месечна възраст, до края на първата година – при 80%, и до втората година – при 91% от болните. При 2% от децата заболяването може да се прояви след 2-годишна възраст. Респираторната симптоматика и прояви включва най-често:

- горни дихателни пътища – хроничен ринит/ ринорея (>90% при > 8 месеца), назална полипоза – 10-32%, синуити;

- долни дихателни пътища: ранен симптом - хронична кашлица (мъчителна, коклюшоподобна, нощна), разнокалибрени влажни хрипове, обструктивна белодробна болест (свиркане, тахидиспнея) с хиперреактивност на бронхите в 50% от случаите и положителен бронходилататорен тест при някои болни.

Късната респираторна симптоматика включва: дихателна недостатъчност, екзацербация на респираторния дистрес, хипeркапния, пулмонална хипертония, cor pulmonale.

Преобладаващият колонизиращ патоген на пациентите с муковисцидоза до 10-годишна възраст е S. aureus, а след тази възраст – P. aeruginosa, който се изолира при 80% от пациентите след 18-годишна възраст.

Табл. 3. Особености в диетата при пациент с CFRD в сравнение с други диабетно болни

Третият най-често откриван микроорганизъм при по-младите пациенти е H. influenzae. По-малка част от пациентите са инфектирани с B. cepacia complex и S. maltophilia. Патогномонични за муковисцидоза микроорганизми се считат P. aeruginosa и грам-негативни бактерии (Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Burkholderia pickettii, Burkholderia gladioli).

Външният вид на болните с муковисцидоза е характерен – изоставане във физическото развитие, дистрофични изменения на кожата и косата, разширен, често деформиран гръден кош, голям корем (понякога и пъпна херния), тънки крайници с деформирани крайни фаланги на пръстите с «барабани палки» и нокти тип «часовниково стъкло». При тежко протичане на болестта процесите в белия дроб непрекъснато прогресират, екзацербациите настъпват по-често, храчките са гноевидни, с гнилостна миризма. Бронхообструктивният синдром е тежък и е свързан със стеснения лумен на бронхите в резултат на възпалителни промени в стената на бронхите и натрупване на вискозен секрет.

В еволюцията на болестта постепенно нарастват симптомите на хипоксия – задух в покой, цианоза, тахикардия, развива се клиниката на cor pulmonale, дихателна и сърдечна недостатъчност.

ФИД обективизира комбинация от обструктивни и рестриктивни нарушения. Налице е и нарушение на съотношението вентилация /перфузия, както и на дифузията на газовете, което води до хиперкапнична хипоксемия. Метаболитната алкалоза е лош прогностичен признак.

Усложнения

Най-честите усложнеия са ателектази – в 5% (лобарни и сегментни), пневмоторакс (5-10%), кръвохрак – най- често при бронхиектазии, алергична аспергилоза: A.fumigatus, хипертрофична остеоартропатия – “барабанни пръсти”, нокти тип ”часовниково стъкло” (100% при симптоматика над 4 години).

Рентгеновите промени не са специфични и биват ранни и късни.

Ранни промени – леко свръхраздуване на белите дробове (първоначално обратимо, мукозни запушалки), минимално бронхиално задебеляване на стените (субмукозна инфилтрация с възпалителни клетки).

С развитието на заболяването се обективизират и късните рентгенологични промени:

Ателектази – по-често при деца, понякога с лоша прогноза, бронхиектазии, консолидирана пневмония или, рядко, плеврален излив, хилусна лимфадения или увеличени белодробни артерии, малко сърце (свръхраздуване) (фиг. 2)

На фиг. 3 е представена рентгенография на пациент с муковисцидоза. Визуализират се четирите кардинални находки за заболяването: свръхпросветляване, перибронхиално задебеляване, двустранни инфилтрати и бронхиектазии.

Диференциалната диагноза на муковисцидоза включва:

• бронхиектазии, чуждо тяло, аномалии, имунен дефицит;
• хронична диария: целиакия, малабсорбционни синдроми;
• бронхиална обструкция: бронхиолит, астма, коклюш, ТВС, аспирационни синдроми, ГЕР, СН, съдови аномалии.

Лечение

Лечението на болните с муковисцидоза е трудна, още не напълно решена задача. То е строго индивидуализирано, фармакологично и нефармакологично, изисква комплексен терапевтичен подход.

Цел на терапията е контрол над белодробните инфекции и подобряване на хранителния статус, ранно адекватно поведение и забавяне на дефинитивните промени.

Евакуацията на бронхиалния секрет се постига с муколитични средства:

а) орални – N-ацетилцистеин, Ambroxol и др.;

б) инхалаторни – физиологичен разтвор, инхалации с муколитици.

Най-често използван муколитик е N-ацетилцистеин. Към терапията на всички пациенти с муковисцидоза с ФВК > 40%, след навършване на 5-годишна възраст се включва и Pulmozyme (dornase-α) – модифицира абнормалната вискозност и еластичност на храчките, като подобрява клирънса на белодробните секрети. При пациенти с чести хемоптизи е удачно приложението на dornase-α да се преустанови поне в периода на активно кървене, а по показания може и да се спре. Засега няма сигурни клинични данни за положителен ефект от това лечение при пациентите на възраст под 5 години и при пациентите с ФВК < 40%.

Фиг. 2. Типична рентгенография на
гръден кош при муковисцидоза.

Комплексната терапия включва и бронходилататори, НСПВС, кортикостероиди (по показания), дихателна рехабилитация в съчетание с общооукрепващ масаж на цялото тяло. Един от важните компоненти на лечението е кинезитерапията. Основната й цел е очистване на бронхиалното дърво от вискозния секрет. Най-често се използва перкусия и вибрация на гръдната клетка (клопфмасаж), активен цикъл на дишане и автогенен дренаж. Правилното изпълнение на дихателна гимнастика и ефективният бронхиален дренаж са неизменна част от комплексната терапия при пациентите с муковисцидоза. Този процес изисква търпение и разбиране на целта. При липса на ефект и увеличаване на бронхиалната обструкция се провежда лечебна бронхоскопия.

Фиг. 3. Типична рентгенография на
гръден кош при муковисцидоза.

Изборът на антибиотик (АБ) за лечение на респираторната симптоматика се определя от микроорганизмите, изолирани от бронхиалния секрет на болните, и антибиотикограмата. Микробиологичното изследване на храчката при болните с муковисцидоза трябва да се провежда не по-рядко от един път на 3 месеца. Микробният „пейзаж” на бронхиалния секрет при болните с муковисцидоза в ранните етапи е представен от стафилококи (61%) и хемофилус инфл. (46%). При 77% от болните над 3-годишна възраст започва да доминира P aeruginosa с варираща чувствителност към антибиотици. За антибиотичната терапия има две стратегии: „северо-американска” стратегия – антибиотиците (приложени перорално или паренетерално) се прилагат само по показания – при екзацербация, като през останалото време пациентите провеждат системни курсове с инхалаторни антибиотици. Втората – „европейска” стратегия предпочита агресивна антибиотична терапия от 2 до 6 седмици на всеки 2-3 месеца, в максимално допустими дози, независимо от състоянието на пациента. Негативният ефект на хроничната колонизация с P. aeruginosa върху продължителността на живота е установен още през 1992 година (табл. 2)^7,8. Ето защо агресивното поведение при първоначално изолиране на този микроорганизъм с цел ерадикация е заложено в световните протоколи за лечение на пациентите с муковисцидоза. Според съвременните изследвания за B. cepacia, удачни антибиотици за тази комбинирана програма са Meropenem, Chloramphenicol, Co-trimoxazole и тетрациклини^9,10. Опциите за поведение при идентифициране на S. maltophilia са ограничени от нарастващата през годините резистентност на патогена към Co-trimoxazole и относителната токсичност на Colistin – двата медикамента на избор за комбинираното лечение за този микроорганизъм. Вместо с co-trimoxazole, colistin може да се комбинира и с rifampin¹¹. Приложението на макролиди самостоятелно или в комбинация е препоръчително, но си остава по преценка на лекуващия екип.

С прогресиране на заболяването се наблюдават усложнения и състояния, които изискват спешна намеса. Такива са ателектаза (при 5 до 50% от болните), пневмоторакс (в 5-8% от пациентите в детска възраст и до 16-19% при възрастните), белодробни кръвоизливи (при около 10% от пациентите над 18 години). При асимптоматичен, ограничен пневмоторакс, открит случайно, пациентът се наблюдава активно 24 часа. Ако не се появят клинични симптоми и измененията не прогресират рентгенологично, може да се предприеме изчаквателно поведение с редовно проследяване. При всички други случаи се пристъпва към дренаж, евентуално хирургическа намеса (видеоасистирана торакоскопия – VATS), плевродеза, локално склерозиращи агенти, плеврална абразия^16,17. На фиг. 4 (не Фиг. 3!!!) е представена рентгенография на гръден кош на пациент с муковисцидоза и пневмоторакс, налагащ незабавна намеса.

Фиг. 4. Пневмоторакс при пациентка с муковисцидоза.

Поведението при наличие на хемоптиза може да е изчаквателно (при оскъдна симптоматика), като се спират медикаментите „провокатори” (муколитици, нестероидни противовъзпалителни, хипертоничен разтвор). Провеждат се инхалации с вазоконстриктори, прилагат се кръвосъсирващи агенти, при необходимост – хемотрансфузия. Задължително се повишава дозата на венозните антибиотици, по показания се извършва и бронхоскопия. При неуспех от консервативното лечение се пристъпва към ангиография и емболизация на a. bronchialisили лобарна резекция (крайна мярка при неовладяеми състояния). Инфекциите с нетуберкулозни микобактерии са редки, но не трябва да се подценяват¹⁴.Все по-чест и сериозен проблем при пациентите с муковисцидоза е алергичната бронхопулмонална аспергилоза (АБПА) – при 1%-23% от пациентите, която се подозира при еозинофилия и силно повишаване на серумните IgE нива > 1000 ng/mL.

Характерна за пациентите е и екзокринна панкреасна недостатъчност, изискваща заместителна ензимна терапия. Определянето на дозата е индивидуално – въз основа на клиничните симптоми и лабораторните резултати. Заместителна терапия се провежда с панкреасни ензими: Kreon, Panzytrat, Pangrol – 600-2000 Е липаза/кг, лечебно хранене. В хода на лечението се проследяват броя и макроскопския вид на изпражненията, стеатореята.

При пациентите с муковисцидоза, при които черният дроб е значително увреден, се провежда и хепатопротективна терапия.

Диетата на болните трябва да е калорична, максимално близка до нормалната, богата на белтъчини и въглехидрати, с повишен прием на течности и сол, мастно разтворими витамини, с малки и големи хранения, по възможност с продукти, достъпни за всяко семейство.

С прогресията на заболяването стойностите за форсирания експираторен обем за една секунда (FEV₁) намаляват под 30% от предвидените, PaO₂ е трайно < 55 mmHg и PaCO₂ > 50 mmHg. Тези стойности класифицират пациентите в т.нар. „крайна фаза на белодробно засягане”. Пациентите, достигнали тази фаза, са кандидати за белодробна трансплантация (БТ). През 1988 г. е проведена първата успешна трансплантация при пациент с муковисцидоза. Индикациите за трансплантация са:

1. FEV₁ < 30%
2. Бързо и прогресивно редуциране на FEV1 > 30%
3. Бърза еволюция – кахексия, масивна хемоптиза, зачестяване на хоспитализациите
4. pCO₂ > 6.7 kPa, pO2 > 7.3 kPa

Абсолютните контраиндикации включват:

1. Тежка дисфункция на друг орган (черен дроб, бъбрек).
2. HIV, активен вирусен хепатит.
3. Полирезистентен MRSA.
4. B. cepacia gemovar III (висок пострансплантационен леталитет).
5. Активна злоупотреба с цигари, алкохол и наркотици.
6. Тежко психиатрично засягане.
7. Малигнен процес.

В зависимост от обема на присадката, белодробните трансплантации се разделят на: лобарни, унилатерални, билатерални и комбинирани (сърце-бял дроб – СБТ). Билатералните трансплантации (с един или два живи донора) са предпочитан метод за деца и млади хора.

За осигуряване на задоволителни резултати от белодробната трансплантация пациентите трябва да са оптимално подготвени за процедурата. Редовната физиотерапия за укрепване на мускулатурата, мотивацията на пациента и постигане на балансиран нутритивен статус са задължителен елемент в подготовката. Антибиотичната терапия трябва често да се адаптира за избягване на резистентност.

След успешна трансплантация до края на първата година функционалният капацитет на белите дробове на пациентите значително се подобрява, физическата активност не е ограничена, показателите след натоварване са поне 2 пъти по-добри в сравнение с пред-трансплантационните стойности и се отбелязва прогресивно нарастване на динамичните обеми от ФИД. Най-често прилаганите имуносупресиращи схеми са тройна комбинация от такролим или циклоспорин А, метилпреднизолон и азатиоприн или мофетил микофенолат. За индукция се използват антилимфоцитен глобулин/ антитимоцитен глобулин или някой от антагонистите на рецептора за интерлевкин 3^20,21. През последните години се провеждат изследвания за прилагане на инхалаторен циклоспорин А.

Най-честите патогени, инфектиращи присадката, са P. aeruginosa, CMV, Aspergillus spp., атипични причинители и други обичайни респираторни вируси. Освен инфекциите, друг основен проблем е отхвърлянето на присадката.

Белодробната трансплантация не е дефинитивно лечение за пациентите с муковисцидоза. Тя е средство за удължаване на живота на пациентите с „крайна фаза на белодробно засягане”, По данни на ISHLT от 2009 година, относителният дял на пациенти с преживяемост от 1, 3 и 5 години след белодробна трансплантация е съответно 75%, 61% и 49%^{6,7, 10,11}. Преживяемостта зависи от възрастта на пациента – по-малка при деца, трансплантирани до 1-годишна възраст, най-добри са резултатите при пациенти между 12 и 17 години .

Муковисцидозата е не само клиничен, но и социален проблем. Качеството на живот на хронично болните и техните близки прогресивно се влошава с естествения ход на заболяването. Прогнозата за момчетата е по-добра. Навреме поставената диагноза внася яснота и в разбирането на родителите и близките за състоянието на детето, позволява на семейството да се адаптира към проблемите, свързани с хроничното заболяване, да реши въпроса с пренаталната диагноза при следваща бременност.

Проследяване на болните с муковисцидоза

Според Европейския консенсус за стандартни грижи при пациенти с муковисцидоза центърът за проследяване е добре да бъде приобщен към университетска болница, да осигурява 24-часова помощ, да разполага с 3 до 5 легла в самостоятелни стаи, да има консултативно звено и звено за амбулаторно проследяване. На всеки 3-6 месеца болният да се консултира с пулмолог, физиотерапевт, психолог, диетолог. Един път годишно се извършват: рентгенография, ехокардиография, изследване на лабораторни показатели (хемограма, биохимия, нива на витамини).

Литература

1. Анадолийска А, Кънчев К., Хипертрофична остеоартропатия у дете, болно от кистична фиброза на панкреаса. Педиатрия 1979, год.XVII, бр.5: 502-5051

2. Маринова Р., Темелков Ат., Витанова Ил., Лазаров М. Колонизация и инфекция. Анестезиология и интензивно лечение 2009 (1), 39-46

3. Петрова Г. Муковисцидоза – старо заболяване, изискващо модерен мултидисциплинарен подход (част 1). Наука пулмология брой 2/2008, стр. 75-78, 2

4. Петрова Г. Муковисцидоза-старо заболяване, изискващо модерен мултидисциплинарен подход (част 2). Наука пулмология брой 3/2008, стр. 106-108

5. Недкова В. Муковисцидоза при деца-клинична и генетична характеристика. Наука пулмология брой 1-2/2010, стр. 55-57

6. Стратева Т., Ив. Митов, Г. Петрова, П.Переновска. „Антимикробна чуствителност на респираторни изолати Pseudomonas aeruginosa от пациенти с муковисцидоза“, Наука пулмология брой 1/2009, стр. 31-34

7. Петрова Г., Т. Стратева, П. Переновска. Динамична картина на микробиологичната флора при пациенти с муковисцидоза, лекувани с инхалаторен тобрамицин. Наука пулмология брой 1/2011, стр. 21-24

8. Капранов Н. И., Н.Ю. Каширская, В.Д. Толстова. Современное состояние проблемы муковисцидоза: возможности и ограничения массового скрининга новорожденных – в сб. „Пульмонология детского возраста:проблемы и решения” Москва, 2006, стр.78-87

9. Таболин В.А., Фадеева М.А., Клэр У. и др. Муковисцидоз. В сб. Врожденные и наследственные заболевания легких у детей, Москва, 1986, стр.17-189

10. Allen J, Visner G. Lung transplantation in cystic fibrosis–primum non nocere? N Engl J Med 2007; 357:2186–2188

11. Andersen DH, Cystic fibrosis of the pancreas and its relationship to celiac disease; a clinical and pathological study. Am J Dis Child. 1938. 56:344

12. Aurora P et al. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Twelfth Official Pediatric Lung and Heart/Lung Transplantation Report—2009 J Heart Lung Transplant 2009;28:1023-1030

13. Brunzell C, Schwarzenberg SJ, Cystic Fibrosis-Related Diabetes and Abnormal Glucose Tolerance: Overview and Medical Nutrition Therapy, Diabetes Spectrum 15:124-127, 2002

14. Christie JD et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Twenty-sixth Official Adult Lung and Heart-Lung Transplantation Report—2009 J Heart Lung Transplant 2009;28: 1031-1049

15. Cystic Fibrosis Foundation National Patient Registry Annual Data Report 2003. Bethesda, Md.: Cystic Fibrosis Foundation, 2004

16. Gupta MR, et al. Clinical spectrum of gram-positive infections in lung transplantation. Transpl Infect Dis. 2009 Oct;11(5):424-31

17. Dicken BJ, Ziegler MM. Surgical management of pulmonary and gastrointestinal complications in children with cystic fibrosis. Curr Opin Pediatr. 2006 Jun;18(3):321-329.

18. Dinwiddie R, Pathogenesis of lung disease in cystic fibrosis.Respiration.2000; 67(1):3-8

19. Elborn S, Colombo C End-of-life management Study with experts Cystic fibrosis, ERS School courses 2006, 247-262

20. Elkin SL, S. Vedi al Histomorphometric Analysis of Bone Biopsies from the Iliac Crest of Adults with Cystic Fibrosis, Am. J. Respir. Crit. Care Med., December 1, 2002; 166(11): 1470 – 1474

21. Fanconi G, Uehlinger E, Knauer C. Das coeliakiesyndrom bei angeborener zysticher pankreasfibromatose und bronchiectasien. Wein Med Wchnschr. 1936. 86:753

22. Flume PA. Pneumothorax in cystic fibrosis. Chest. 2003 Jan;123(1):217-21

23. Giamarellos-Bourboulis, E. J., L. Karnesis, and H. Giamarellou. 2002. Synergy of colistin with rifampin and trimethoprim/sulfamethoxazole on multidrug-resistant Stenotrophomonas maltophilia. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 44:259-263

24. Gibson RL, Jane L. Burns and Bonnie W. Ramsey Pathophysiology and Management of Pulmonary Infections in Cystic Fibrosis Am J Resp Crit Care Med (2003)Vol 168. pp. 918-951,

25. Huddleston CB,et al. Lung retransplantation in children. Ann Thorac Surg 1998;66:199–203, discussion 203–204

26. Kerem Е, Conway S, Elborn S, Heijerman H Standards of care for patients with cystic fibrosis: a European consensus Journal of Cystic Fibrosis 4 (2005) 7–26

27. Liou TG, Adler FR, Cahill BC, Cox DR. Lung transplantation and survival in children with cystic fibrosis. N Engl J Med. 2008 Jul 31;359(5):536

28. McCloskey M, McCaughern J, Redmond AOB, Elborn JS. Clinical outcome after acquisition of Burkholderia cepacia in patients with Cystic Fibrosis. Irish Journal of Medical Science 2001; 170: 28-3

29. Mekeel К,Langham MR et all Combined en Bloc liver pancreas transplantation for children with CF Liver Transpl 2007, vol. 13 (3), 406-409

30. Trulock EP, Edwards LB et all Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: twenty-second official adult lung and heart-lung transplant report — 2005. J Heart Lung Transplant 2005;24:956-967

31. Wolter J, Seeney S, Bell S, Bowler S, Masel P, McCormack J. Effect of long term treatment with azithromycin on disease parameters in cystic fibrosis: a randomised trial. Thorax 2002; 57: 212-216