Малките дихателни пътища в патогенезата на бронхиална астма

Бронхиалната астма е възпалителна болест на дихателните пътища (ДП). Засегнати са всички отдели, включително и горните дихателни пътища (ГДП) (при повечето болни), но патофизиологичните ефекти на възпалението са най-проявени в бронхите от среден калибър¹.

Малките дихателни пътища (МДП), наричани до­скоро „тиха зона”, са обект на голям интерес от изследователите. Причината е в новите методи за диагностициране на промените в тези трудно достъпни от анатомична гледна точка участъци. Така установените промени породиха и необходимостта от доставяне на инхалаторните медикаменти до тези зони. Предмет на представения кратък обзор са МДП и участието им във възпалителния процес и последващите патофизиологични промени при бронхиална астма.

Анатомо-физиологични особености

• МДП са бронхиоли с диаметър ≤ 2 mm. Смята се, че техният брой е около 24 000². Те имат тънка стена, изградена основно от гладка мускулатура. Покрити са с епителен слой. ДП до 8 ниво (ГДП) имат обем 50 ml и площ 290 cm², а тези от 9 – 23 ниво (МДП) са с обем 4500 ml и площ 140 m². Последните допринасят само за около 10% от общото съпротивление на ДП. Съпротивлението им се определя не от диаметъра им, а от техния брой³.

Въздушният поток по МДП е ламинарен и не зависи от гъстотата на движещия се газ (въздух), за разлика от големите, където потокът е турбулентен и е зависим от гъстотата на газа³.

Течността, покриваща МДП, е с характеристика на сърфактант. Това осигурява ниско повърхностно напрежение, което предпазва бронхиолите от затваряне при малки дихателни обеми.

Нормално МДП се затварят във фазата на издишване при достигане на остатъчния обем. Налице е механичен синхрон между затварянето им и активността на околния паренхим².

Диагностични методи за оценка ролята на МДП

Спирометрия

FEV₁ не показва състоянието на МДП. По-често използван спирометричен показател е FEF_25-75. Данните в литературата са противоречиви. Най-важната пречка е лошата възпроизводимост на резултатите. Този показател се влияе от обструкцията на ГДП и от промените в обема. Освен това не корелира със степента на възпалителни промени, намерени при биопсия на дисталните пътища⁴.

От показателите, измерващи различните обеми, показателни за обструкция на МДП, са остатъчния обем и FVC (табл.1)⁵.

Табл. 1. Физиологични показатели, характеризиращи функцията на дихателните пътища (модифицирано по Hyde et al.²)

Други функционални методи

Импулсната осцилометрия (IOS) дава възможност да се изчисли съпротивлението на дисталните бронхиоли. Този метод е по-чувствителен от FEV₁ при оценка действието на бронходилататорите⁷.

Тестът с измиване на азот показва дали нехомогенната вентилация е в малките или в ГДП. Изпълнява се в два варианта: с единично вдишване или с многократни вдишвания. При единично вдишване показателни за наличие на блокиран газ са повишеният обем при затваряне (CV) или капацитетът при затваряне (CC), както и увеличеният наклон на фаза ІІІ от кривата на измиване⁸.

Биомаркери

Хистологичното изследване на периферните ДП в резекционен материал или в проби от трансбронхиална биопсия е много информативно. Необходимостта от инвазивен достъп обаче снижава практическата приложимост на метода.

Индуцирането на храчка с хипертоничен солеви разтвор е неинвазивно изследване на възпалителните клетки в отделения материал. Използва се модифициран метод – секвенциална индукция (през 20 – 30 минути), но той няма добра възпроизводимост и не е стандартизиран⁹.

Определянето на азотен окис в издишания въздух (eNO) е показател за нивото на възпаление в ДП. Прилага се определянето му на различни нива на експираторните дебити (MEFe-NO). Доказано е повишението на MEFe-NO при болни с астма. Изследването е с добра възпроизводимост и без денонощни вариации. Точността му се оспорва заради това, че резултатите се изчисляват от апарата чрез екстраполиране, а не директно¹⁰.

Образни методи

Компютърната томография с висока разделителна способност дава информация за дебелината на въздушните пътища с диаметър ≥ 2 mm. Индиректни данни за проходимостта на бронхиолите с диаметър < 2 mm може да се получи чрез визуализиране на блокирания газ и нехемогенността на вентилацията. Недостатък на метода е лъчевото натоварване¹¹.

Магнитният резонанс след инхалиране на хиперполяризирани хелий и ксенон показва участъците с нехомогенна вентилация, респ. нарушена перфузия. Предимство е липсата на лъчева експозиция, но методът все още има малка клинична приложимост¹².

Възпалителни промени в МДП при бронхиална астма

Възпалението при бронхиална астма се характеризира с клетъчна инфилтрация на въздушните пътища, повишено отделяне на TH2 цитокини и структурни промени в стената на бронхите^1,2.

Първите проучвания, направени върху аутопсионен материал от пациенти, починали с пристъп на бронхиална астма, са показали, че цялата дължина на бронхиалното дърво е засегната от възпалението. Описана е инфилтрация от лимфоцити и еозинофили².

По-късно, изследвайки резекционен материал от бол­ни с астма, Hamid и сътр. съобщават за повишен брой T-клетки (CD3), общ брой еозинофили и активирани еозинофили (EG2⁺), както в големите, така и в МДП. Броят на EG2⁺ клетките е бил сравнително по-голям в дисталните бронхиоли¹³.

Други проучвания намират също по-изразени възпалителни промени в малките спрямо ГДП – засилена експресия на клетки, положителни за IL-4 и IL-5 mRNA и на еотаксин. Съобщава се за корелация между клетките, експресиращи хемокини, и броя на еозинофилите, експресиращи главния базисен протеин. Описаните промени са локализирани както в гладкомускулните клетки, така и в участъците около тях¹⁴.

Kraft и сътр. проучват промените в дисталните пътища чрез ендобронхиална и трансбронхиална биопсия при болни с нощна астма¹⁵. Имащите нощен задух астматици са били с повишен брой еозинофили, макрофаги и CD4⁺ клетки в малките въздушни пътища в ранните сутрешни часове. Еозинофилията и инфилтрацията с CD4⁺ клетки на дисталните пътища е корелирала с нощния спад на белодробната функция. Друг установен феномен е бил повишеният брой на CD3 T-лимфоцитите, експресиращи bизоформата на глюкокортикоидния рецептор (GRbАвторите свързват това с намалената чувствителност към кортикостероиди при тези пациенти¹⁵.

Wenzel и сътр. намират изразени възпалителни промени в МДП при болни със зависима от стероиди астма, които имат неконтролирани симптоми¹⁶. Характерна находка е била неутрофилията в бронхо-алвеоларния лаваж и в биопсиите (ендо- и трансбронхиални). Авторите предполагат, че изразената клетъчна инфилтрация в малките дихателни пътища вероятно причинява обструкция дистално. Възпалените бронхиоли губят синхронната си връзка с околния паренхим, което нарушава механиката на единния комплекс бронхиоли – алвеоларен апарат. В крайна сметка настъпва ранен колапс на бронхиолите и блокиране на въздух дистално.

Установено е натрупване на TH17 лимфоцити в МДП при болни с тежка астма. Присъствието им се свързва с намалена чувствителност към кортикостероиди и неутрофилия¹⁷. Интересни са сравнително новите данни за участието на гладко-мускулните клетки във възпалителния процес¹⁸. Оказва се, че тяхната роля не се изчерпва само с бронхоконстрикция. Те не само пролиферират и хипертрофират в резултат на констрикторни стимули, но и секретират цитокини, хемокини и растежни фактори. Така те стимулират отлагането на екстрацелуларен матрикс и способстват за задебеляване на бронхиоларната стена. Възможна е и тяхната миграция и трансформация в миофибробласти, формиращи слой вън от гладко-мускулния пръстен.

Патолого-анатомични промени

Хроничното възпаление на МДП води до трайни структурни промени, означавани като ремоделиране. Ремоделирането включва^1,18:

1. задебеляване на стената;

2. промени в интерстициалния матрикс;

3. засилена васкуларизация;

4. повишена гладко-мускулна маса;

5. мукусна хиперсекреция с формиране на запушалки;

6. намаление на слоя сърфактант, покриващ епителните клетки.

Видно е, че тези промени водят към един резултат – намаляване диаметъра на бронхиолите, т.е. към обструкция. Принос към обструкцията имат гладко-мускулната констрикция и нарушения синхрон с околния паренхим.

Установено е, че процесът на ремоделиране на МДП започва преди изявата на клиничните симптоми.

Патофизиологични нарушения

Обструкцията на МДП се отразява незначително на механичните свойства на белия дроб. Причината е, че обструктираните участъци се вентилират колатерално от съседните незапушени алвеоларни структури³.

Опитите на Hogg и сътр., проследявайки кривата на измиване на азота след единично вдишване, показват, че поради блокиране на въздух дистално възниква феномена на нехомогенна вентилация¹⁹. Зоните, снабдявани от бронхиоли без или с незначителна обструкция, се вентилират от вдишания въздух. Но участъците дистално от обструктираните бронхиоли се вентилират от съседните (необструктирани) с въздух, който е беден на кислород и с повишено съдържание на въглероден двуокис.

Степента на блокиране на въздух варира между бол­ните с астма. Според P. Macklem измерването на FVC дава представа за това³.

Същевременно по-нови изследвания показаха, че при болни с астма стойностите на FEV₁ са тясно свързани с FVC. Причината е в затварянето на МДП, водещо до повишаване на остатъчния обем. Тези промени в остатъчния обем корелират с бронхиалната хиперреактивност. Експериментално е установен повишен контрактилен отговор на дисталните бронхиоли спрямо неспецифична (ацетилхолин) и специфична (алергени) провокация, сравнен с отговора на ГДП. Характерно за тази констрикция е, че тя трудно се повлиява от бронходилататори^20,21.

Следователно затварянето на МДП е причина за изя­ва на бронхиалната хиперреактивност, характерен за бронхиалната астма.

Woolcock и сътр. предполагат, че дисфункцията на МДП може да се определи със следните три характеристики²²:

• непроменен статичен комплайнс;
• леко повишен резистанс;
• зависимост на комплайнса и резистанса от честотата.

Тази зависимост на белодробната механика от честотата дава възможност за определяне на функцията на дисталните въздушни пътища чрез форсирана осцилаторна техника.

Клинични прояви

Възпалението на МДП (нехомогенната вентилация) се проявява клинично с лош контрол на астмата. Лечението с инхалаторни стероиди хомогенизира разпределението на вентилацията, което корелира с подобряване на симптомите¹.

Понякога нарушената функция на МДП не може да бъде повлияна от инхалаторната противовъзпалителна терапия. Това означава две неща: 1) възпалението дистално продължава; 2) инхалаторният медикамент не достига дистално.

Как нарушенията в дисталните пътища водят до изява на симптоми? Намаленият им диаметър засилва усилието (работата) при дишане. Бронхоконстрикцията дава тласък на затваряне на дисталните пътища, а от там и увеличава степента на нехомогенност на вентилацията. Създава се механизъм на взаимно потенциране между тези патофизиологични прояви. Всичко това пречи на нормалното функциониране на белия дроб²³. Тази пречка клиницистът наблюдава като изявени симптоми.

Проучвания при болни с астма са показали, че възпалението на дисталните пътища участва в патогенезата на нощната астма, екзацербациите (особено тези в хода на вирусни инфекции), астмата при пушачи и тежката зависима от кортикостероиди астма²⁴.

Изводи:

МДП са структурно и функционално неделима част от дихателната система.
Те са вече достъпни за изследователска дейност, но оценката им в практиката все още е несигурна и със слаба възпроизводимост.
Възпалителните промени на МДП наподобяват на тези в по-горните отдели. Често те са по-изразени.
Обструкцията им води до блокиране на газ и нехомогенност на вентилацията.
Структурните нарушения в дисталните бронхиоли имат добра корелация с клиничните симптоми.
Терапевтичното поведение при бронхиална астма трябва да включва и МДП като обект на въздействие.

Литература:

1.From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2011. Available from: http://www.ginasthma.org/. Accessed 20 Feb 2012.

2.Hyde DM, Hamid Q, Irvin CG Anatomy, pathology, and physiology of the tracheobronchial tree: Emphasis on the distal airways. J Allergy Clin Immunol 2009;124:S72-7.

3.Macklem PT The physiology of small airways. Am J Respir Crit Care Med,1998, vol 157:S181- S183.

4.Contoli M, Bousquet J, Fabbri LM et al. The small airways and distal lung compartment in asthma and COPD: a time for reappraisal. Allergy 2010; 65: 141–151.

5.Kraft M, Cairns CB, Ellison MC, et al.. Improvements in distal lung function correlate with asthma symptoms after treatment with oral Montelukast. Chest 2006;130:1726–1732.

6.Tashkin DP, de Lange EE Imaging of the distal airways. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:S78-S83.

7.Kaminsky DA, Irvin CG, Lundblad L, et al. Oscillation mechanics of the human lung periphery in asthma. J Appl Physiol 2004;97:1849– 1858.

8.Bourdin A, Paganin F, Prefaut C, et al. Nitrogen washout slope in poorly controlled asthma. Allergy 2006;61:85–89.

9.Holz O, Jorres RA, Koschyk S, et al.. Changes in sputum composition during sputum induction in healthy and asthmatic subjects. Clin Exp Allergy 1998;28:284–292.

10.Brindicci C, Ito K, Barnes PJ, Kharitonov SA. Differential flow analysis of exhaled nitric oxide in patients with asthma of differing severity. Chest 2007;131:1353–1362.

11.Mikos M, Grzanka P, Sladek K, et al. High-resolution computed tomography evaluation of peripheral airways in asthma patients: comparison of focal and diffuse air trapping. Respiration 2009;77:381–388.

12.de Lange EE, Altes TA, Patrie JT, et al. Evaluation of asthma with hyperpolarized helium-3 MRI: correlation with clinical severity and spirometry. Chest 2006;130:1055–1062.

13.Hamid Q, Song Y, Kotsimbos T, et al. Inflammation of small airways in asthma. J Allergy Clin Immunol 1997; 100:44-51.

14.Minshall EM, Hogg JC, Hamid QA. Cytokine mRNA expression in asthma is not restricted to the large airways. J Allergy Clin Immunol 1998;101:386-90.

15.Kraft M, Martin RJ, Wilson S, et al. Lymphocyte and eosinophil influx into alveolar tissue in nocturnal asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:228-34.

16.Wenzel SE, Szefler SJ, Leung DY, et al. Bronchoscopic evaluation of severe asthma. Persistent inflammation associated with high dose glucocorticoids. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:737-43.

17.Al-Ramli W, Prefontaine D, Chouiali F, et al. T(H)17-associated cytokines (IL-17A and IL-17F) in severe asthma. J Allergy Clin Immunol 2009;123:1185-7.

18.Zuyderduyn S, Sukkar MB, Fust A et al. Treating asthma means treating airway smooth muscle cells. Eur Respir J 2008; 32: 265–274.

19.Hogg W., Brunton J., Kryger M., et al. Gas diffusion across collateral channels. J. Appl. Physiol. 1972, 33(5):568–575.

20.Irvin CG. Lessons from structure-function studies in asthma: myths and truths about what we teach. J Appl Physiol 2006;101:7-9.

21.Brown RH, Pearse DB, Pyrgos G, Liu MC, Togias A, Permutt S. The structural basis of airways hyperresponsiveness in asthma. J Appl Physiol 2006;101:30-9.

22.Woolcock AJ, Vincent NJ, Macklem PT. Frequency dependence of compliance as a test for obstruction in the small airways. J Clin Invest 1969;48:1097-106.

23.Farah CS, King GG, Brown NJ et al. The role of the small airways in the clinical expression of asthma in adults. J Allergy Clin Immunol 2012;129:381-7.

24.Gelfand EW, Kraft M. The importance and features of the distal airways in children and adults. J Allergy Clin Immunol 2009;124: S84-7.