Комбинираното лечение с дългодействащи бронходилататори – важна стъпка към оптимален симптомен контрол на пациентите с ХОББ

Брой № 1 (21) / март 2013, Възпалението при ХОББ

Съвременните препоръки за лечение на ХОББ, публикувани в последната ревизия на GOLD от 2013 г., очертават две главни насоки – 1) редукция на симптомите с подобряване на физическия капацитет и качеството на живота на пациентите и 2) редукция на риска, посредством предотвратяване прогресията на болестта, намаляване честотата на екзацербациите и понижаване на смъртността1. За изпълнението на първата от двете задачи основната роля се пада на бронходилататорите (БД), β2-агонисти и антихолинергични средства. Те са базисни средства, облекчаващи симптомите, подобряващи качеството на живот и намаляващи хиперинфлацията на белите дробове. Препоръчват се като медикаменти на първи избор при симптомни пациенти с нисък риск от екзацербации (клинични групи А и В по GOLD), а в рамките на комбинираното инхалаторно лечение на практика и при болни от останалите клинични групи. Предпочитание се отдава на медикаментите с дълго действие както по отношение на β2-агонистите (indacaterol, formoterol, salmeterol), така и относно антихолинергиците (tiotropium, glycopyrronium) пред лекарствата с кратко действие1.

Предимства на indacaterol

Indacaterol e първият въведен в клиничната практика дългодействащ β2-агонист (ДДБА) с еднократен дневен прием (ЕДП), с което не само се опростява терапевтичния режим на пациентите с ХОББ, но се стига до по-доброто им придържане към лечението – ключов фактор за терапевтичен успех. Поредица рандомизирани плацебо-контролирани проучвания (РКП) са демонстрирали ефективността на indacaterol по отношение подобрението във FEV1, облекчаването на симптомите, здравният статус и честотата на екзацербациите при благоприятен профил на безопасност2-5.

Наскоро Rodrigo и Neffen публикуваха резултати от един систематичен преглед върху пет големи РКП, с общ брой 5920 пациенти с умерено тежка и тежка ХОББ, три от които сравняват ефективността и безопасността на indacaterol спрямо ДДБА с двукратен дневен прием (ДДП) – formoterol, salmeterol и две – с tiotropium (табл. 1)6.

 

Таблица 1. Характеристика на включените в систематичния преглед проучвания6.

 

Проучване

Продължи

телност,

седмици

Брой пациенти

Мъже,%

Средна възраст,

год.

Средно FEV1 при включване, % от предвиденото

Тютюнопушене, пакетогодини

Медикаменти

и дози

Първична крайна точка

Donohue et al7

12

416

416

415

63

63

55

50

Ind 150 µg ODInd 300 µg OD

Tio 18 µg OD

Най-ниско (trough)FEV1
Buhl et al8

12

794

799

68

63

54

43

Ind 150 µg ODTio 18 µg OD Най-ниско FEV1
Dahl et al4

52

437

425

434

79

64

52

41

Ind 300 µg ODInd 600 µg OD

Form 12 µg bid

Най-нискоFEV1
Kormann et al5

26

330

333

73

63

54

40

Ind 150 µg ODSalm 50 µg bid Най-ниско FEV1
Korn et al9

12

569

562

70

63

51

45

Ind 150 µg ODSalm 50 µg TD Площ под кривата (AUC) на FEV1

 

Form = formoterol; Ind = indacaterol; OD = веднъж дневно; Salm = salmeterol; Tio = tiotropium; TD и bid = два пъти дневно

 

 

Като първична крайна точка основно е използван най-ниският FEV1, получен като средна стойност от измерванията на 23 ч и 10 мин и 23 ч и 45 мин след приемане дозата. Вторично са били оценени разликите в отделните рамена по отношение употребата на медикамент при нужда, диспнеята (посредством TDI), качеството на живот (оценено със SGRQ), честотата на екзацербациите, обща смъртност, показатели на безопасност (нежелани събития, биохимични проби – серумни калий, глюкоза, ЕКГ критерии). Обобщените данни са представени в Таблици 2 и 36.

 

Таблица 2. Сравнение на монотерапия с Indacaterol спрямо Tiotropium по отношение различни показатели на ефективност и безопасност при пациенти с ХОББ6.

 

 

Показател

Брой пациенти

Величина

Резултат  (95% CI)

I2, %

Р, стойност

Крайно най-ниско FEV1, L

2565

WMD

0,07 (0,20 до -0,06)

92

0,27

Промяна спрямо изходната стойност на най-ниското FEV1, L

2422

WMD

0,01 (0,03 до -0,01)

0

0,27

Средна промяна в употребата на медикамент при нужда, брой впръсквания/24 ч.

2734

WMD

-0,57 (-0,37 до -0,77)

0

0,00001

Краен общ резултат от SGRQ

2840

WMD

-2,02 (-3,19 до -0,84)

0

0,0008

Крайна промяна в общия резултат от SGRQ

2656

WMD

-2,14 (-3,05 до -1,22)

0

0,00001

Пациенти с понижаване на резултата от SGRQ ≥ 4 точки, %

2612

OR

1,43 (1,22 до 1,68)

0

0,00001

Краен TDI резултат

2638

WMD

-0,34 (-0,70 до 0,02)

41

0,06

Пациенти с повишаване на TDI ≥ 1 точка

2713

OR

1,43 (1,22 до 1,67)

0

0,00001

Екзацербации на ХОББ

2840

OR

0,97 (0,79 до 1,21)

0

0,81

Оттеглени от лечение

2840

OR

0,97 (0,77 до 1,21)

0

0,78

Оттеглени вследствие неефективност на терапията

2840

OR

0,65 (0,29 до 1,45)

0

0,29

Оттеглени вследствие на нежелани събития

2840

OR

1,37 (0,94 до 2,01)

0

0,10

Нежелани събития

2840

OR

1,05 (0,89 до 1,22)

0

0,58

Сериозни нежелани събития

2840

OR

0,88 (0,63 до 1,24)

0

0,46

Обща смъртност

2840

OR

0,23 (0,03 до 1,51)

0

0,13

Пациенти с глюкоза > 9,99 mmol/L, %

2801

OR

1,22 (0,86 до 1,73)

0

0,27

QTc > 60 ms

2819

OR

1,20 (0,13 до 11,40)

40

0,88

Неостро настъпила кашлица

2840

OR

1,27 (0,90 до 1,70)

0

0,60

 

Данните са по Donohue et al и Buhl et al. I2 – хетерогенност; QTc – коригиран QT-интервал; TDI – транзиторен индекс на диспнея; OR – odds ratio; WMD – weighted mean difference.

Маркираните стойности в последната колонка са статистически значими.

 

Таблица 3. Сравнение на монотерапия с Indacaterol спрямо дългодействащи β–агонисти с двукратен дневен прием по отношение на различни показатели на ефективност и безопасност при пациенти с ХОББ6.

 

 

Показател

Брой пациенти

Величина

Резултат  (95% CI)

I, %

Р, стойност

Крайно най-ниско FEV1, L

2552

WMD

0,07 (0,04 до 0,09)

0

0,00001

Промяна спрямо изходната стойност на най-ниското FEV1, L

2639

WMD

0,08 (0,06 до 0,09)

75

0,00001

Средна промяна в употребата на медикамент при нужда, брой впръсквания/24 ч.

3080

WMD

-0,22 (-0,42 до -0,02)

0

0,03

Краен общ резултат от SGRQ

1959

WMD

-1,20 (-2,72 до 0,32)

10

0,12

Крайна промяна в общия резултат от SGRQ

1862

WMD

-0,41 (-1,56 до 0,73)

0

0,48

Пациенти с понижаване на резултата от SGRQ ≥ 4 точки, %

1949

OR

1,21 (1,01 до 1,45)

0

0,04

Краен TDI резултат

3003

WMD

0,42 (0,23 до 0,62)

22

0,00001

Пациенти с повишаване на TDI ≥ 1 точка

3080

OR

1,61 (1,13 до 2,28)

81

0,008

Екзацербации на ХОББ

3080

OR

1,01 (0,83 до 1,23)

0

0,93

Оттеглени от лечение

3080

OR

0,95 (0,77 до 1,16)

4

0,60

Оттеглени вследствие неефективност на терапията

3080

OR

0,86 (0,45 до 1,64)

0

0,64

Оттеглени вследствие на нежелани събития

3080

OR

1,05 (0,63 до 1,75)

54

0,67

Нежелани събития

3080

OR

1,11 (0,96 до 1,30)

0

0,16

Сериозни нежелани събития

3080

OR

1,10 (0,70 до 1,72)

55

0,67

Обща смъртност

3080

OR

0,84 (0,13 до 5,33)

35

0,86

Пациенти с глюкоза > 9,99 mmol/L, %

3080

OR

0,79 (0,43 до 1,44)

72

0,44

QTc > 60 ms

3080

OR

0,77 (0,16 до 3,74)

0

0,76

Пациенти с К+ < 3,0 mmol/L, %

3080

OR

1,27 (0,25 до 6,43)

0

0,78

Неостро настъпила кашлица

1959

OR

1,43 (0,75 до 2,73)

35

0,28

 

Вижте описанието на абревиатурите от табл 2.

 

 

Анализът на резултатите не показва статистически значима разлика между indacaterol и tiotropium по отношение средния най-нисък FEV1, но при сравнение с ДДБА с двукратен дневен прием същият показател е със 70 мл по-висок при терапия с indacaterol (P<0,0001). Независимо от тези данни, известно е, че спирометричните показатели корелират лошо със симптоматиката и здравния статус на пациентите, а диспнеята е най-честата за търсене на медицинска помощ от пациентите с ХОББ10.

Сравнен с tiotropium, indacaterol води до 43 % по-голяма вероятност за достигане на минималното клинично значимо подобрение (МКЗП) от поне 1 точка в показателя на диспнея (TDI)6. Същата оценка може да се направи и по отношение въпросника St George (SGRQ), при който средният резултат в рамото с indacaterol е сигнификантно по-нисък (-2,02 точки), като също така значително по-висок е броят пациенти, постигнали минималното МКЗП от 4 точки в групата, приемала indacaterol (57% спрямо 46%, P<0.0001)6. Установено е и статистически значимо намаление в употребата на медикамент при нужда (с 0,57 впръсквания/24 часа по-малко) в групата с indacaterol спрямо tiotropium, а също така и в степента на диспнеята, която пациентите са отбелязвали в дневниците си. По отношение на честотата на екзацербациите, общата смъртност и показателите за безопасност не е наблюдавана статистически значима разлика между двете групи6. В едно от проучванията все пак е установена по-висока честота на остро настъпилата кашлица в рамките на 5 минути от приема на indacaterol 150 и 300 µg (съответно 16,6 % и 21,3 %) и само 0,8 % в групата с tiotropium. Кашлицата типично започва в рамките на 15 секунди след инхалацията и продължава средно 6 сек. Не е асоциирана с бронхоспазъм или с повишена честота на оттегляне от лечение6.

При анализ на трите проучвания на indacaterol с ДДБА с ДДП се установява сигнификантно подобрение на здравния статус, диспнеята и употребата на медикамент при нужда, както и по-висок процент на пациенти, постигнали МКЗП по отношение резултатите от TDI и SGRQ (данните са представени в табл. 3). Не са наблюдавани статистически значими разлики по отношение честотата на екзацербациите, общата смъртност и показателите за безопасност в двете групи. Съобщената остра кашлица с честота около 18% в групата с indacaterol спрямо 0,9 % в тази с ДДБА с ДДП не е довела до бронхоспазъм или оттегляне от лечение6.

Цитираните резултати в този систематичен преглед на терапията с някои от актуалните в момента БД насочват към по-добрия ефект, който терапията с indacaterol може да окаже върху симптоматиката, здравния статус и качеството на живота на пациентите с ХОББ, спрямо tiotropium и ДДБА с ДДП, което е съчетано със съиз­мерим с тях профил на безопасност и поносимост.

Комбинирано приложение на дългодействащи бронходилататори

Съвременните препоръки в GOLD Ревизия 2013 не насочват предпочитанията за начална терапия с дългодействащ БД към β-агонист или антихолинергичен медикамент1. При незадоволително повлияване на симптомите от приложението на един БД се препоръчва включване на втори БД от друга фармакологична група1. Логично се счита, че добавянето на БД от друг клас би довело до още по-значимо подобряване на белодробната функция, симптомите и здравния статус спрямо монотерапията11,12.

Повечето данни, подкрепящи тази хипотеза, са от сравнително краткосрочни клинични проучвания,предимно с краткодействащи БД13. Съвсем оскъдни са данните за ефекта от съвместното приложение на два дългодействащи БД с ЕДП14. Наличните данни, очертаващи някои предимства на tiotropium пред ДДБА с ДДП относно БД ефект и някои клинични показатели12 и цитираните по-горе резултати, фаворизиращи indacaterol спрямо ДДБА с ДДП, поставят въпроса дали едновременното приложение на двата медикамента не би довело до максималните възможни ефекти.

През септември 2012 бяха публикувани резултатите от първите по рода си подобни проучвания с идентичен дизайн (INTRUST-1 и INTRUST-2), сравняващи едновременната употреба на indacaterol + tiotropium с tiotropium + placebo с 12-седмичен период на лечение13. Дозите съответно са били 150 µg за indacaterol и 18 µg за tiotropium. Включени са били пациенти с умерено тежка и тежка степен на ХОББ (65% ≥ FEV1 ≥ 30% от предвиденото). Двата медикамента са били прилагани всяка сутрин непосредствено един след друг във фиксиран ред – tiotropium, последван от indacaterol/placebo. Пациентите, получаващи инхалаторни кортикостероиди (ИКС) към началото, са продължили употребата им в същите дози през целия терапевтичен период13. Първична крайна цел е била демонстрирането на предимство на комбинацията indacaterol+tiotropium спрямо tiotropium+placebo, оценено чрез ефекта върху стандартната AUC за FEV1, постодозово (от 5-та минута до 8-ми час от приема) на 12-та седмица от старта на лечението13. Основен вторичен параметър е бил най-ниския (trough) FEV1 -средната стойност от измерванията на 23 ч и 10 мин и 23 ч и 45 мин след дозата, също на 12-та седмица. При определена група пациенти е бил измерван и инспираторния капацитет (IC) като косвен показател за хиперинфлация на белите дробове. Допълнително са били анализирани употребата на медикамент при нужда, ежедневните симптоми, както и данни за безопасност – нежелани събития, жизнени показатели, ЕКГ, биохимични изследвания. Основните резултати от двете проучвания са показани в Таблица 413.

 

Таблица 4. Разлики между двата вида терапия по отношение на
FEV1 AUC 5min-8h и най-ниския FEV1 в отделните под­групи според тежест на ХОББ, пушачески статус и употреба на ИКС13.

 

 

Показатели

            Разлики между indacaterol+tiotropium спрямо tiotropium+placebo

FEV1 AUC 5min-8h                                   Най-нисък FEV1

INTRUST 1           INTRUST 2             INTRUST 1              INTRUST 2

Тежест на ХОББа- умерено тежка

 

- тежка или много тежка

120 ml (90-160) (n=233/237)

130 ml (100-160)

(n=272/267)

130 ml (90-160) (n=247/237)

110 ml (80-140)

(n=283/267)

90 ml (50-130) (n=259/260)

70 ml (30-110)

(n=302/289)

90 ml (60-120)

(n=261/258)

60 ml (30-90)

(n=304/306)

Тютюнопушене- бивши пушачи

 

- настоящи пушачи

120 ml (90-150)

(n=300/324)

130 ml (90-170)

(n=205/180)

140 ml (110-170) (n=331/285)

90 ml (50-120)

(n=199/219)

70 ml (40-110) (n=335/350)

80 ml (40-130)

(n=226/199)

80 ml (60-110)

(n=352/322)

60 ml (20-90)

(n=213/242)

Употреба на ИКС- не

 

- да

120 ml (90-160)

(n=242/236)

130 ml (100-160)

(n=263/268)

140 ml (100-170) (n=229/251)

100 ml (70-140)

(n=301/253)

70 ml (30-110) (n=271/260)

80 ml (50-120)

(n=290/289)

90 ml (60-120)

(n=244/274)

60 ml (30-90)

(n=321/290)

 

а Тежестта е според GOLD 2007.

Данните са средните стойности при 95 % CI. Всички разлики в резултатите между двете групи са сигнификантни с р≤0,001.

В скоби е отблязан броят пациенти в групата с indacaterol+tiotropium и в групата само с tiotropium съответно.

 

 

И в двете проучвания първичната крайна цел е достигната и е доказано предимство на съвместното използване на двата БД спрямо tiotropium+placebo като FEV1 AUC5min-8h на 12-та седмица е по-добър със 130, съответно 120 мл в двете проучвания (p<0.001) като разликите са статистически значими във всички подгрупи. Важно е да се отбележи и по-добрия резултат в групата с indacaterol и по отношение на FEV1 още при първата постдозова спирометрия на 5-тата минута на Ден 1, със статически значимо подобрение от 90 и 80 мл в двете проучвания (p<0.001). Същата закономерност е установена и по отношение FEV1 AUC 5min-8h на Ден 1 и най-ниския FEV1на Ден 2 (p<0.001)13.

Разликите в подобрението в IC са оценени на 12 седмица и предимството в групата с двата медикамента е статистически значимо във всяка времева точка на изследване, включително 24 часа след дозата (p<0.05). Също така се установява статистически значимо подобрение в симптомите и намаляване използването на salbutamol при нужда в групата с indacaterol и tiotropium (p<0.03)13.

Най-честите нежелани събития са свързани с основното заболяване (влошаване на ХОББ) и имат сходна честота в двете отделни групи. Общо пет са смъртните случаи в двете проучвания, като само един от тях (сърдечен арест) в групата само с tiotropium е отчетен като свързан с терапията от изследователя. Данните от едното проучване, сочещи по-голям брой пациенти с повишени стойности на систолното артериално налягане в групата, получаваща двата БД, не се потвърждават от другото проучване. Промените в останалите показатели на безопасност са подобни в двете терапевтични групи13.

  Изводи

Резултатите потвърждават хипотезата за сигнификантно по-добра бронходилатация при съвместно приложение на дългодействащи БД от различни класове, като ефектът се появява още от първата доза. Освен това ефектът е постоянен и независим от тежестта на ХОББ, употребата на ИКС и пушаческия статус. Съществен принос на проучването е сигнификантното подобряване на IC в покой при употребата на двата БД, водещо до по-значимо намаляване на хиперинфлацията на белите дробове. Това подобрение в IC корелира добре според данни от предходни проучвания с подобрение на диспнеята, физическия толеранс и дори с намаляване на екзацербациите15,16. Все пак за обективизиране на този ефект е нужно измерване и на функционалния остатъчен капацитет, което не е проведено в тези проучвания13. Независимо от някои предварителни съображения съвместното приложение на indacaterol и tiotropium не е довело до сериозни странични ефекти от страна на сърдечно-съдовата система и не би трябвало да поражда съмнения относно безопасността13.

Адитивният ефект при приложение на двата медикамента би могъл да бъде обяснен с ефекти на гладкомускулна релаксация, независими от симпатиковата и парасимпатикова инервация. Възможно е да се касае за различно разпределение на β-адренергичните и мускариновите рецептори в дихателните пътища, както и на взаимодействие между двата типа рецептори13. За изясняване напълно на механизмите на това взаимодействие са необходими още значителен брой лабораторни и клинични изпитвания.

Заключение

Прилагането на дългодействащите БД, особено тези с еднократен дневен прием, е поредната стъпка към пълноценно покриване на нуждите от ежедневно облекчаване на симпоматиката и подобряване на качеството на живот на пациентите с ХОББ. Навлизането в практиката на първия подобен β-агонист – indаcaterol, разшири значително възможностите за избор както на монотерапия, така и на комбинирано лечение. Първите резултати от съвместното приложение на дългодействащи бронходилататори от различни групи са обнадеждаващ сигнал и вероятно една от последните стъпки към осъществяване на максимална възможна бронходилатация.

 

Литература:

 

1.   From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2013. Available from: http://www.goldcopd.org/.

2.   Chapman K, Rennard S, Dogra A, et al. Long-term Safety and Efficacy of Indacaterol, a Long-Acting β2-Agonist, in Subjects With COPD: A Randomized, Placebo-Controlled Study; Chest July 2011 140:1 68-75; doi:10.1378/chest.10-1830

3.   Feldman G, Siler T, Prasad N, et al. Efficacy and safety of indacaterol 150 µg once-daily in COPD: a double-blind, randomised, 12-week study; BMC Pulmonary Medicine 2010, 10:11

4.   Dahl R, Chung K, Buhl R, et al. INVOLVE (Indacaterol Value in COPD: Longer Term Validation of Efficacy and Safety). Study investigators. Efficacy of a new once-daily long-acting inhaled β2-agonist indacaterol versus twice-daily formoterol in COPD; Thorax 2010 Jun;65(6):473-9.

5.   Kornmann O. Dahl R, Centani S et al; INLIGHT-2. Study investigators. Once-daily indacaterol versus twice-daily salmeterol for COPD: a placebo-controlled comparison; Eur Respir J 2011; 37: 273–279

6.   Rodrigo G, Neffen H, Comparison of indacaterol with tiotropium or Twice-Daily Long-Acting β-agonists for stable COPD; Chest 2012;142(5):1104-1110

7. Donohue JF, Fogarty C et al. INHANCE Study investigators. Once-daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium. Am J Resp Crit Care Med 2010;182:155-162

8.   Buhl R, Dunn L, Disdier C, et al. Blinded 12-week comparison of once-dail indacaterol and tiotropium in COPD; Eur Respir J 2011; 38: 797–803

9.   Korn S, Kerwin E, Atis S et al; INSIST studt group. Indacaterol once-daily provides superior efficasy to salmeterol twice-daily in COPD: a 12-week study. Respir Med. 2011;105(5):719-726

10. Cazzola M, MacNee W, Martinez F, et al; American Thoracic Society; European Respiratory Society Task Force on Outcomes for COPD pharmacological trials: form lung function to biomarkers. Eur Respir J. 2008;31(2):416-469

11. Anon. In chronic obstructive pulmonary disease, a combination of ipratropium and albuterol is more effective than either agent alone. An 85-day multicenter trial. COMBIVENT Inhalation Aerosol Study Group. Chest 1994;195:1411-19

12. van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, et all; Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD.. Eur Resp J. 2005;26:214-22

13. Mahler D, D’Urzo A, Bateman E, et al; Concurrent use of indacaterol plus tiotropium in patients with COPD provides superior bronchodilation compared with tiotropium alone: a randomised double-blind comparison. Thorax 2012;67(9):781-8

14. van Noord JA, Buhl R, LaForce C, et all; QVA149 demonstrates superior bronchodilation compared with indacaterol or placebo in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2010;65:1086-91

15. Celli B, ZuWallack R, Wang S, et al; Improvement in resting inspiratory capacity and hyperinflation with tiotropium in COPD patients with increased static lung volumes. Chest 2003;124:1743-8

16.            O’Donnell D, Revill S, Webb K. Dynamic hyperinflation and exercise intolerance in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:770-7.

 

Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.

Статията се публикува със съдействието на  

 

 

 

 


 

Вашият коментар

Информацията в тази страница е предназначена само за лекари или фармацевти.
Като потвърждавате, че сте медицинско лице, Вие поемате цялата отговорност за анализирането и използването й.

Медицински специалист ли сте?

Да     Не