Инхалаторна бронходилататорна терапия: кратки исторически бележки

Инхалаторни адренергични бронходилататори

Ефедринът (симпатикомиметичен агент съдържащ се в растението Ephedra vulgaris) e известен в Китай още около 3000 г. преди н.е. Използван е като съставка на лекарството ma huang за лечение на астма. В края на XIX век започват да се изследват екстракти от надбъбречните жлези. Поради вазоконстрикторните им свойства се използват за лечение на ринити, конюнктивити и астма. Адреналинът (еpinephrine) за първи път е изолиран от екстракт от надбъбречна жлеза като mono-benzoyl дериват от американския биохимик и фармаколог John Jacob Abel през 1899 г. В чиста форма е извлечен от надбъбречни жлези от волове и овце през 1901 г. от японския химик Jokishi Takamine и е патентован като “Adrenalin”. През 1904 г. еpinephrine e синтезиран от двама химици (Stolz и Dakin) независимо един от друг. През 1903 г. адреналинът е използван перорално и субкутанно за лечение на астматици. По това време се е считало, че астмата се причинява от вазодилатация и ефикасността на еpinephrine се е обяснявала с неговите вазоконстрикторни свойства. Поради тази причина от 1800 г. и кокаинът (силен вазоконстриктор) се е използвал за лечение на астма и ринити. През 1907 г. Kahn демонстрира бронходилататорния ефект на адреналина. В последствие ефектът на еpinephrine при астма се свързва и с бронходилататорните му свойства. Berger и Dale за първи път прилагат адреналин като аерозол през 1910 г. Тридесет години по-късно isoproterenol (isoprenaline) започва да се употребява като бронходилататор. Със свръхдозирането на този препарат се свързва „епидемията” от смъртни случаи при астматици между 1963 и 1968 г. в Англия, Уелс, Шотландия, Ирландия, Австралия и Нова Зеландия. През 1948 г. Raymond Ahlquist публикува класическия си труд „A study of adrenotropic receptors”, в който за първи път адренергичните рецептори се класифицират като α и β. В последствие Lans разделя β рецепторите на две субгрупи β₁ и β₂. Първият селективен β₂ агонист isoetharine е синтезиран още през 1936 г., но за първи път е приложен за лечение на астма през 1951 г. В последствие много други β₂ агонисти навлизат в клиничната практика: terbutaline, metaproterenol (orciprenaline), albuterol (salbutamol), bitolterol, pirbuterol, salmeterol, levalbuterol, formoterol.

Инхалаторни антихолинергични бронходилататори

Атропинът е антихолинергичен алкалоид, който се използва в традиционната медицина от векове. Антихолинергиците в респираторната терапия са прилагани от древните египтяни, от гръцките лекари от „Хипократовата ера” и от Аюрведичната медицина през ХVІІ в. Горящи корени, стебла и семена от растението Datura stramonium от семейство Solanaceae освобождават аерозол от алкалоиди, един от които (atropine) е с антимускариново действие. Освен atropine се освобождават и други алкалоиди, включително scopolamine и hyoscyamine, които водят до интоксикация, халюцинации и натравяне. Не случайно Datura stramonium е използвано за мистични церемонии в Северна Америка и Южна Азия. Първата употреба на Datura за лечение на астма в Британия датира от 1802 г. Алкалоидът атропин е идентифициран през 1833 г. Приложението на атропин посредством цигари и лули се явява първото фармакологично лечение на астмата в Западния свят. Скоро след това атропинът се утвърждава като стандартна бронходилататорна терапия при респираторни заболявания. Поради страничните му ефекти и налагането в клиничната практика на адренергичните средства през двадесетте години и на теофилините през следващата декада, той губи популярност. Атропинът е изместен като първи избор за лечение на обструктивните респираторни заболявания и е забравен за много години. През седемдесетте години е създаден синтетичен аналог на атропина: SCH 1000. През 1987 г. SCH 1000 е регистриран в САЩ като ipratropium bromide. Успехът на този препарат води до разработване на нови антихолинергични агенти: oxitropium и tiotropium bromide.

Инхалация на медикаменти за респираторни заболявания

Инхалаторната терапия за астма и други състояния датира от над 4000 години. В Аюрведичната медицинска литература от ХVІІ в. има инструкции за пушенe на растения от групата на Datura при астма или при кашлица с диспнея. През 1797 г. Samuel Cooper, лекар от Филаделфия, експериментира с медикаменти, приготвени от Datura stramonium. Както беше посочено по-горе, първото инхалаторно приложение на Datura в Британия е документирано през 1802 г. През ХІХ в. широко приложение намират цигарите, съдържащи листа от stramoniumс атропиноподобни ефекти. За да се инхалират, медикаментите също така са добавяни към вряща вода.

Фиг. 1. Небулизатор DeVillbiss № 40 (4).

Понятието “nebuliser” е дефинирано през 1874 г. като „инструмент за превръщане на течност във фин спрей, по специално за медицински цели”. Небулизатор се рекламира в Хирургичен инструментален каталог, издаден в Ню Йорк през 1876 г. В началото на ХХ в. заедно с медикаментите, съдържащи Datura, започват да се инхалират и epinephrine и ephedrine, като се разработват различни небулизиращи системи. През тридесетте години DeVillbiss произвеждат стъкления небулизатор № 40 (Фиг. 1).

Фиг. 2. DPI Aerohalor (4)

През 1949 г. Krasno и Roads описват инхалиране на пеницилинов прах за лечение на респираторни инфекции. Тяхното инхалаторно устройство (Aerohalor) e произведено от Abbott Laboratories и се явява първият прахов инхалатор (DPI) (Фиг. 2). В доста модерно изглеждащото пластмасово устройство се поставят малки патрончета с penicillin. Още тогава Krasno и Roads дефинират основните предимства на праховите инхалатори: простота, ниска цена, малка необходимост от манипулации и инструкции, без болка от инжектиране и по-малко локално дразнене в сравнение с небулизация на разтворен в течност penicillin.

Фиг. 3. pMDІ Medihaler-Epi (4)

През 1955 г. Susie, 13 годишно момиче с астма има проблеми със своя небулизатор. Когато тя се обръща към баща си с въпроса, не може ли да инхалира лекарството за астма с устройство, подобно на спрея за коса на майка си, се ражда идеята за рMDI. Бащата на Susie e George Maison, президент на Riker Laboratories. George Maison e обсебен от идеята и заедно със Charles Thiel и Irving Porush създават изследователски екип. Те използват стар фризер за сладолед, празни опаковки от парфюми, капачки от бутилки и пропеленти от Duppont, за да създадат първия прототип на рMDI. Устройството е одобрено за приложение от Food and Drug Administration (FDA) на 9 март 1956 г. През 1957 г. първият рMDI (Medihaler-Epi) влиза в производство, което води до революция в инхалаторната терапия. Интересно е, че устройството и дизайна на Medihaler-Epi твърде малко се различава от съвременните устройства (Фиг. 3). Следват години на възходящ технологичен прогрес. Създават се все по-нови и усъвършенствувани устройства, които ни доближават до „идеалния инхалатор”.

Литература

1.Rau JL. Inhaled adrenergic bronchodilators: historical development and critical application. Respiratory care 2000;45:854-863.
2.Restrepo RD. Use of inhaled anticholinergic agents in obstructive airway disease. Respiratory care 2007;52:833-851.
3.Scullion JE. The development of anticholinergics in the management of COPD. International Journal of COPD 2007;2:33-40.
4.Rau JL. The inhalation of drugs: Advantages and problems. Respiratory care 2005;50:367-382.
5.Rubin BK. Optimizing aerosol delivery by pressurized metered-dose inhalers. Respiratory care 2005;50:1191-1197.