Хепатопулмонален синдром

През последните години нарасна честотата на чернодробните трансплантации в нашата страна. Чернодробната недостатъчност, изискваща този съвременен метод на лечение, може да се причини от цироза на черния дроб (с вирусна или медикаментозна генеза), аномалии в развитието на органа, както и други, по-редки причини. В настоящата обзорна статия е представена връзката между два органа в човешкия организъм, анатомично разделени от диафрагмата и разположени в различни телесни кухини (гръдната и коремната), но взаимно повлияващи се функционално. Това са черният и белият дроб. Въпреки антагонизма в наименованията им на български език, между тях съществува зависимост, защото пътят на венозния кръвоток е от черния дроб към белия дроб. Пулмоналната хипертония предизвиква чернодробен застой и асцит. От друга страна, намалената чернодробна синтетична и метаболитна функция водят до разстройване на продукцията и метаболизма на вазоактивните субстанции и други медиатори, които засягат в значителна степен белия дроб¹. Хипоксемията се среща често при пациентите с хронична чернодробна болест². Основните белодробни усложнения на чернодробните болести са хепатопулмоналният синдром (ХПС), портопулмоналната хипертония, α1-антитрипсиновата недостатъчност и чернодробният хидроторакс¹.

ХПС се дефинира като нарушение в оксигенацията на артериалната кръв, причинено от вътребелодробна съдова дилатация, асоцииранно с чернодробна болест. Съдовият компонент включва дифузно или локализирано разширение на белодробните капиляри и по-рядко – плеврални и пулмонални артериовенозни комуникации. Накратко, ХПС обединява клиничната триада артериална деоксигенация, вътребелодробни съдови дилатации и чернодробни нарушения. Синдромът се наблюдава във всяка възраст, но по-често при пациенти на средна възраст без разлика по пол, като може да се срещне и при деца.

Клиничният интерес към ХПС се основава на четири аспекта: 1) широкото разпространение на болестта (честота между 5% и 32%); 2) животозастрашаващо състояние с лоша прогноза; 3) незадоволителен ефект на всички фармакологични и инструментални терапевтични стратегии по отношение лечението на ХПС; 4) значително подобрение състоянието на пациентите след чернодробна трансплантация^3,31.

Честотата на ХПС варира в широки граници между белодробните и чернодробните центрове³. До сега диаг­нозата ХПС се е поставяла трудно, защото между различните изследователи на синдрома не е съществувал консенсус за диагностичните му критерии. Въпреки че все още има неясноти, някои от характеристиките му са добре определени. ХПС се среща най-често при пациенти с чернодробна цироза, независимо от етиологичната генеза, също така и при болни с остър хепатит, хроничен хепатит и портална хипертония без цироза. В изследването на Betriz et al., базиращо се на критериите, определени от Krowka и Cortese, 16% от пациентите с цироза, чакащи за чернодробна трансплантация, са били с ХПС ^4,5. Тази честота съвпада със съобщената в литературата, която варира между 4% и 32%, определена според критериите за промяна в кислородната оксигенация⁴. Данните от центровете по чернодробна трансплантация показват, че честотата на ХПС, включително и на умерените стадии, варира между 5 и 32% ^6,31. Според Rosen MJ между 15 и 20% от пациентите с цироза имат ХПС ¹. Rodriguez-Roisin R et al. посочват, че при пациентите с цироза средната честота на неизявен клинично ХПС е 15%, което зависи от граничните стойности на Pa,O2, използвани за определянето му и/или начините на изчисляване на PA–a,O2 за диагностицирането на синдрома. При хронични вирусни хепатити честота на ХПС достига до 10%. При пациентите с редки чернодробни болести честотата на синдрома е неизвестна, въпреки че може да се очаква да е значително ниска, като се има предвид ниската честота на тези чернодробни състояния, сравнени с чернодробната цироза. ХПС е описан при вродени екстрахепатални портосистемни шънтове, при които кръвта достига до долна куха вена, без да премине през черния дроб. При хроничните вирусни хепатити с или без цироза честотата на ХПС е 10%. Честотата на синдрома сред кандидатите за чернодробна трансплантация (18%) е повишена, като най-висока (28%) е наблюдавана при синдрома на Budd-Chiari³.

През 1884 г. Fluckiger описва жена с тежка чернодробна цироза, която в отсъствие на кардиореспираторна дисфункция имала пръсти тип “часовниково стъкло” и значителна цианоза⁷. През 1956 г. Rydell и Hoffbauer първи са идентифицирали постмортем интрапулмонални анастомози при млад пациент с ювенилна цироза и това е било достатъчно да се обясни цианозата му. Анастомозите са били локализирани между големите артерии и вени в близост до хилуса и в периферията на съдовото легло⁸. През 1963 г. Fritts прави преглед на белодробните и системните циркулаторни нарушения, наблюдавани при тежка цироза. Системните нарушения включват периферни системни артериовенозни шънтове, ниско периферно съдово съпротивление и намалена артериовенозна разлика в кислородното съдържание⁷.

Daoud et al. през 1972 г. съобщават, че пациентите с чернодробна цироза имат ниско белодробно-съдово съпротивление и то не се повишава в отговор на алвеоларна хипоксия⁷.

Hales през 1956 г., а Kravath et al. през 1971 г. описват същите находки при няколко нови случая с чернодробни нарушения, настъпили в ранната фаза на живота⁸.

През 1976 г. Robin et al. наблюдават значително повишение на алвеоларно-артериалния градиент на парциалното налягане на кислорода (PA-aO₂) в изправено положение, сравнено с положение по гръб⁷.

През 1966 г. Berthelot et al. първи документират постмортем структурните промени при чернодробна цироза и различни степени на хипоксемия, като използват метод, който е истински “златен стандарт” – инжек­тиране на непрозрачен желатин в белодробното съдово дърво⁸.

През 1977 г. Kennedy и Knudson предполагат, че съществува хепатопулмонарен ХПС, по аналогия с хепатореналния синдром⁷.

През 1977 г. Stanley et al. съобщават случай на чернодробна цироза и цианоза. На аутопсията са били установени прекапилярни артериовенозни анастомози и съдови звезди по плеврата. От морфометричния анализ са били получени допълнителни доказателства за неравномерно разпределени белодробни вазодилатации на интраацинарните артерии. Не са били установени комуникации между преацинарните съдове, а на електронна микроскопия е било установено задебеляване на стените на малките вени от слой колаген. Стените на белодробните капиляри и венули също са били задебелени, причинявайки почти двукратно повишение на разстоянието между кръвта и газовете, което е обяснило намаления трансферен фактор при този пациент⁸.

Най-честото чернодробно нарушение, водещо до развитието на ХПС, е цирозата, без значение от етиологията, въпреки че синдромът е бил наблюдаван и при други хронични и даже остри чернодробни състояния. Развитието на синдрома не корелира едно­значно с тежестта на основната чернодробна болест, определена според точковия резултат на Child-Pugh. Документираните случаи на ХПС при пациенти с екстрахепатална портална венозна обструкция и хепатална венозна обструкция без цироза доказват хипотезата, че тежката чернодробна дисфункция и цироза не са абсолютно необходими критерии за развитието на ХПС. ХПС може да възникне при наличие на остър хепатит и хроничен нециротичен хепатит, което показва, че порталната хипертония не е задължителна компонента, както се е смятало в миналото^8,31.

През периода 1948 – 1968 г. са били предложени няколко теории, обясняващи механизма на артериалната хипоксемия, свързана с чернодробната цироза. Повечето изследователи споделят мнението, че съществува дясно-ляв веноартериален шънт, но мненията им не съвпадат по отношение венозното смесване⁷.

До 70-те години на ХХ век ниската артериална кислородна сатурация при пациентите с чернодробна цироза е била обяснявана с рзлични механизми: промени в афинитета на оксихемоглобина; интрапулмонални и портопулмонални шънтове; ограничение на алвеоларно-капилярната дифузия на кислорода; вентилационно-перфузионни нарушения (VA/Q), причинени едновременно или поотделно от повишен затварящ обем или не добре развита хипоксична белодробна вазоконстрикция. При много пациенти кривата на кислородната дисоциация е била изместена надясно. Намаленият афинитет на хемоглобина към кислорода вероятно е свързан с повишена концентрация на 2,3-дифосфоглицерата в еритроцитите. Изместването надясно на дисоциационната крива, обаче, не може да обясни степента на хипоксемията⁸.

Роля на белодробната хемодинамика

Познаването на белодробната хемодинамика при чернодробна болест с портална хипертония е важно за изучаването на белодробните съдови нарушения. Хипердинамична циркулация с висок сърдечен дебит и ниско системно и белодробно-съдово съпротивление се наблюдават при 30 – 50% от болните с цироза, както и при животински модели на портална хипертония. В проведени изследвания е доказано, че системната и белодробна вазодилатация, наблюдавани при цироза и портална хипертония, са последствие на нисък съдов тонус, което на свой ред води до понижен отговор на вазоконстриктори. Naeije et al. и Melot et al. откриват намаление на белодробната вазоконстрикция при приблизително 30% от пациентите с напреднала цироза. В проучване на Rodriguez-Roisin et al. с група пациенти с цироза и тежка чернодробна недостатъчност са установени ниски системно и белодробно-съдови съпротивления, както и по-слаба вазоконстрикция в отговор на хипоксията. Lunzer et al. и Campillo et al. установяват намален вазоконстриктивен отговор на норадреналин в системното съдово легло при декомпенсирана цироза, което контрастира на нормалния вазоконстрикторен отговор при пациентите с компенсирана цироза. Цитираните проучваия показват, че намалението на съдовия тонус и на отговора към екзогенни вазоконстриктори е свързано с тежестта на чернодробната болест. Патогенезата на хипердинамичната циркулация при цироза и портална хипертония не е добре изяснена, но вероятно в нея участва комбинация от различни фактори, включваща повишение на симпатикусовия тонус, високи концентрации на циркулиращи катехоламини, повишение на венозното връщане поради порто-кавални анастомози, повишени нива на различни вазодилататори и проинфламаторни медиатори. Тези медиатори включват азотния оксид (NO), глюкагона, свързания с гена за калцитонина пептид, вазоактивния интестинален пептид, предсърдния натриуретичен фактор, субстанция Р, интерлевкини 1 и 6, туморния некрозисен фактор, активиращия тромбоцитите фактор и левкотриените (фиг. 1)⁹.

Фиг. 1. Схема на връзките между черния дроб и белодробната циркулация при хепатопулмоналния синдром (HPS) и портопулмоналната хипертония (HP). Чернодробната цироза и порталната хипертония водят (1) до отклонение на нормалния венозен чернодробен кръвоток от белодробната циркулация, което позволява (2) на субстанции, нормално елиминирани от черния дроб, да достигнат белия дроб (VIP – вазоинтестинален пептид, CGRP – свързан с гена за калцитонин пептид). Цирозата и порталната хипертония индиректно или директно активират (3) различни клетки и така индуцират отделянето (4) на множество медиатори (ANF – антинатриуретичен фактор, NO – азотен оксид, PG – простагландини, PAF – тромбоцитен активиращ фактор, VEGF – съдов ендотелен растежен фактор, HGF – чернодробен растежен фактор)⁹.

Sogni et al. предлагат хипотезата, че NO е причината за хипердинамичната циркулация, наблюдавана при бол­ните с цироза, като медиира намалението на съдовия тонус¹⁰. Счита се, че NO играе централна роля в регулацията на белодробния и системен съдов тонус. В гладкомускулните клетки той се свързва с разтворимата гуанилат циклаза и така стимулира образуването на цикличен гуанозин монофосфат, предизвикващ релаксация на гладката мускулатура. NO се синтезира от L-аргинин от група ензими NO-синтази (NOS). Идентифицирани са 3 изоформи на NOS. Две от тях се експресират в невроните и ендотелните клетки (eNOS). Третата изоформа (iNOS – индуцируема NOS) не се експресира в здравите клетки. Експресията ѝ се индуцира от проинфламаторни цитокини и ендотоксини в ендотелните и гладкомус­кулните клетки, както и в макрофагите и моноцитите.

Продукцията на NO е повишена при напреднала цироза, но е нормална при компнесираната. Концентрацията на издишания NO, която отразява продукцията му в дихателните пътища, е по-висока при болни с напреднала цироза, отколкото при тези с компенсирана или при здравите. Освен това пациентите с напреднала цироза имат по-високи серумни нива на нитритите и нитратите, сравнено с тези с компенсирана, или със здравите⁹. Albillos et al. установяват значителна ендотел-зависима вазодилатация на предмишничните резистивни съдове при пациентите с цироза, което предплага завишен синтез на NO в съдовия ендотел¹. На фиг. 2 е представена схематично хипотезата за основната причина за вътребелодробните съдови разширения при ХПС¹².

Фиг. 2. Схематична илюстрация на хипотезата за основната причина за вътребелодробните съдови разширения при хепатопулмоналния синдром. NO=азотен оксид. eNOS=ендотелиална NO синтаза.

Ляв панел: В отсъствието на цироза и портална хипертония се секретира ендотелин-1, предимно извън лумена, където активира вазоконстриктивните ендотелинови рецептори тип А в гладкомускулните клетки и води до поддържане на адекватен съдов тонус. При физиологични условия вътрелуменно синтезираният ендотелин се изчиства бързо от циркулацията чрез свързването с ендотелиновите рецептори тип В, което стимулира производството на NO, частично антагонизиращ вазоконстриктивните ефекти на ендотелина.

Десен панел: При портална хипертония се появява чернодробна продукция на ендотелин-1 и експресия на ендотелинови рецептори тип В, но не и на тип А в белодробните съдове. Предаването на сигнала през ендотелно екс­пресираните тип В рецептори води до повишаване на производството на NO от eNOS с краен ефект вътребелодробни съдови разширения, които са патогномонични за хепатопулмоналния синдром¹².

Механизъм на хипоксемията

Леката артериална хипоксемия се дължи на нарушение в съотношението вентилация/перфузия поради повишен кръвоток и нормално ниво на вентилацията. Слабата хипоксична вазоконстрикция и повишеният белодробен кръвоток допринасят за нарушението на съотношението вентилация/перфузия. При по-тежките случаи се откриват големи вътребелодробни шънтове и ограничения в дифузията като последствие от вътребелодробните съдови разширения⁹. Според  Rosen MJ хипоксемията се причинява от прекапилярно и капилярно разширение на белодробните и плевралните артериовенозни анастомози. Най–често срещаният симптом при ХПС е диспнеята, но присъствието на белези на хронична чернодробна болест (съдови звезди, пръсти „часовниково стъкло”) и тежка хипоксемия говорят в подкрепа на диагнозата. Пациентите може да имат платипнея (недостиг на въздух в изправено положение) поради множество шънтове между белодробното и системното кръвообръщение през съдовите звезди в белодробните основи. Артериовенозните шънтове са най-важната детерминанта на хипоксемията при пациентите с тежък ХПС. Тези пациенти могат да не се повлияват добре от кислородотерапията. Съдовите разширения най-вероятно причиняват хипоксемия чрез нарушеното съотношение дифузия-перфузия, при което кислородът може да не измине целия път до центъра на разширения белодробен капиляр. По тази причина серумът, преминаващ през центъра на този капиляр, не се оксигенира. Вътребелодробните съдови разширения вероятно се дължат на нарушена регулация на вазоактивните медиа­тори, напускащи черния дроб и навлизащи в белия дроб, като по този начин предизвикват ремоделиране на белодробните съдове. Авторите на статията считат, че азотният оксид (NO) не участва в патогенезата на това нарушение. Белите дробове на пациентите с цироза произвеждат излишно количество NO, който причинява вазодилатация¹. На фиг. 3 е представен механизмът на артериалната хипоксемия при ХПС при дву-компартмения модел на газообмена в белия дроб¹³.

Фиг. 3. Механизъм на артериалната хипоксемия при хепатопулмоналния синдром при дву-компартментия модел на газообмена в белия дроб.

В хомогенния бял дроб с еднаква алвеоларна вентилация и белодробен кръвоток при здрав индивид (панел А) диаметърът на капилярите варира между 8 и 15 µm, кислородът преминава свободно в кръвоносния съд и съотношението вентилация/перфузия е добре балансирано. При пациентите с хепатопулмонален синдром (панел В) много капиляри са разширени и кръвотокът не е еднакъв. Вентилационно-перфузионният дисбаланс е водещият механизъм на хипоксията, независимо от степента на клиничната ѝ тежест, наличието или липсата на вътребелодробен шънт и съществува съвместно с ограничената дифузия на кислорода в центъра на разширените капиляри при повечето от напредналите стадии (дебелите стрелки) ¹³.

Основното първично структурно нарушение при ХПС е разширението на белодробните прекапилярни и посткапилярни съдове, което позволява на смесената венозна кръв да премине или много бързо, или директно в пулмоналните вени. Може да е налице и липсващ или отслабен белодробен съдов тонус, както и хипоксична вазоконстрикция. Съществуват три добре известни вътребелодробни детерминанти на артериалната деоксигенация – нарушение на съотношението алвеоларна вентилация/перфузия (V’A/Q’), значителен вътребелодробен шънт (напр. невентилирани участъци) и дифузионни препятствия за кислорода, главно отразяващи нарушения в отношението дифузия-перфузия, като и трите могат да присъстват при ХПС. Дифузионните препятствия за кислорода, отразени чрез по-голямо очаквано (определено чрез метода за елиминиране на инертния газ), отколкото измерено Pa,O2 при дишане на стаен въздух, също се откриват при напреднал ХПС. Този механизъм е отчасти следствие на намаления дифузионен капацитет на белия дроб за въглероден оксид (DL,CO). Вероятно DL,CO е намален, защото разстоянието между алвеолите и еритроцитите в централния поток на разширените белодробни микросъдове е прекалено голямо, за да се изпълни равновесието на въглеродния оксид с хемоглобина. Въпреки че капилярният кръвен обем вероятно е повишен, дифузионните препятствия пред кислорода могат да са по-тежки, отчасти заради по-голямата перфузия, водеща до по-кратко транзиторно време на еритроцитите и допринасяща за развитието на дифузионно-перфузионен дисбаланс³.

Доказателствата, че ХПС се развива както при екстрахепатална портална венозна обструкция, така и при обструкция на чернодробния венозен отток без цироза (извънчернодробна болест, extrinsic liver disease), показват, че тежката чернодробна дисфункция и цирозата не са абсолютно задължителни за развитето на синдрома. Откритието, че синдромът може да възникне при остър и хроничен нециротичен хепатит, показва, че порталната хипертония може да не присъства при всички случаи. При вродени нарушения без чернодробна увреда, при които или чернодробният венозен кръвоток не достига белия дроб, или порталният венозен кръвоток достига долната празна вена, без да премине през белия дроб, е наблюдаван клиничен синдром, подобен на хепатопулмоналния, което подкрепя теорията, че фактори, произвеждани или метаболизирани в черния дроб въздействат на белодробните съдове³.

Увеличеното производство на азотен оксид (NO) участва в развитието на вътребелодрбното съдово разширение при пациентите с цироза и ХПС. Нивата на NO са повишени при пациентите със синдрома и се понижават след чернодробна трансплантация³. В редица проучвания е установено, че повишената експресия и активност на белодробната съдова ендотелна (eNOS) и индуцируема (iNOS, в макрофагите) NO-синтетаза е първо­причината за повишеното производство на NO в белия дроб^14-19. Интравенозното приложение на NG-нитро-L-аргинин метилов естер (L-NAME) подобрява хипоксемията при плъхове с постоянно лигиран общ жлъчен канал, ПЛОЖК (експериментално ПЛОЖК е единственият плъши модел на ХПС). Това доказва патогенетичната роля на белодробната свръхпродукция на NO за развитието на синдрома. Тя се свързва със селективното повишение на експресията на белодробния съдов ендотелинов (ET_B) рецептор при цироза и портална хипертония, което увеличава ET_B-рецептор медиираното ендотелин-1 (ЕТ-1) индуцирано производство на NO. Изследвана е и ролята на други ензими и медиатори, което е пренасочило вниманието на учените към натрупването на вътресъдови макрофаги. Повишението на експресията на белодробната iNOS е било наблюдавано при ПЛОЖК, предимно при вътресъдовите макрофагоподобни клетки и е било прието за важен източник на NO. Лечението на ПЛОЖК с норфлоксацин намалява макрофагеалното натрупване и нормализира нивата на iNOS, но не на eNOS, което подкрепя ролята на бактериите за натрупването на макрофагите и за развитието на вътребелодробно съдово разширение. Пентоксифилинът, инхибитор на производството на туморния некрозисен фактор α (TNF-α) от макрофагите, също предотвратява развитието на ХПС при плъхове, което потвърждава патогенетичната роля на TNF-α³. Изследване на Luo et al. показва, че ЕТ-1 и TNF-α си взаимодействат в развитието на експериментален хепатопулмонален синдром.²⁰ Наскоро бе открито, че повишените експресия на хем-оксигеназа-1 и производство на въглероден оксид при ПЛОЖК подкрепят ролята им за прогресирането на вътребелодробното съдово разширение^21-22. На фиг. 4 са отразени някои от тези механизми³.

Фиг. 4. Работен модел на молекулярните промени в белодробната микроциркулация при екпериментален ХПС. а). При нормалната микросъдова белодробна мрежа съществува баланс между вазконстриктивните и вазодилататорните фактори, вкл. паракринната ендотелин-1 (ЕТ-1) медиирана вазоконстрикция чрез ЕТ_А рецептора (■) на гладкомускулните клетки (SMCs) и ЕТ-1 медиираната вазодилатация чрез ЕТ_В рецептора (□), свързана с ендотелната NO-синтаза (eNOS) в ендотелните клетки (ECs). Балансът поддържа съдовия тонус. b). При развитието на ХПС се наблюдават множество промени, директно или индиректно свързани с чернодробната увреда и порталната хипертония, водещи до производство и освобождаване на медиатори във венозната циркулация, влияещи на белодробната микроциркулация. Повишената експресия на белодробните ендотелни ЕТ_В рецептори и повишената чернодробна продукция и освобождаване на ЕТ-1 допринася за повишаване на експресията на eNOS и на NO в ендотела на малките съдове в началото на ХПС. TNF-α медиираното натрупване на вътресъдови макрофагоподобни клетки и след хронично лигиране на общия жлъчен път. Повишената експресия на хемоксигеназа (НО)-1 и iNOS в тези клетки допринася за прогресията на ХПС. СО – въглероден оксид.³

Повече от 80% от пациентите с ХПС се представят с начални оплаквания и симтоми от чернодробното заболяване (асцит, гастроинтестинално кървене, хепатоспленомегалия, иктер, “съдови звезди” и др.). Задухът е чест симптом, когато артериалната хипоксемия, свързана с ХПС, се изяви на фона на хронична чернодробна болест. В 18% диспнеята е начален симптом, а чернодробната болест е установена впоследствие. Характерно, но не патогномонично за синдрома е типичното оплакване от платипнея (засилване на диспнеята при изправяне от легнало положение) и свързаната с нея ортодеоксия (намаление на Pa,O2 ≥5% или ≥4 mmHg при изправяне от легнало положение), чиито механизъм наскоро бе изяснен. С прогресирането на хипоксемията ранната диспнея при усилие може да прерасне в диспнея в покой. Умората, причинена от анемията и нарушената чернодробна функция, трудно може да се различи от индуцираната от синдрома хипоксемия. Съдовите звезди (spider naevi), пръстите тип “барабанна палка”, цианозата на устните и нокътните ложета са постоянни находки при напреднал ХПС, въпреки че не са специфични за него. Клиницистите трябва да имат предвид и придружаващите хронични белодробни болести като ХОББ, бронхиална астма, идиопатична белодробна фиброза, които се срещат в близо една трета от пациентите с ХПС. В литературата се съобщава за извънбелодробни усложнения на дясно-левите белодробни шънтове – мозъчни абсцеси, вътречерепни кръвоизливи и индуцирана от хипоксемията полицитемия³.

При пациентите с цироза и ХПС са доказани няколко патоанатомични промени в белодробните съдове. Те включват дифузни или локализирани разширения на алвеоларните прекапилярни и посткапилярни съдове, плеврални (повърхностни) и пулмонални анатомични артерио­венозни комуникации и портопулмонални анастомози³.

Белодробните съдови нарушения са основната причина за тежката хипоксемия при ХПС и са негов отличителен белег⁹. Berthelot et al. описват за първи път съдовите лезии²³. Според Krowka et al. лезиите са под формата на съдови разширения на капилярно и прекапилярно ниво с диаметър 15–500 µm, разположени близо до газообменните единици, или са под формата на големи артериовенозни комуникации^24,25. Съдовите лезии се наблюдават предимно в средните и долни белодробни полета, където поради гравитацията има повишен кръвоток и поради това при изправяне се наблюдава влошаване на хипоксемията. Прекапилярните артериовенозни комуникации (съдови звезди) се срещат по–рядко от съдовите разширения. Berthelot et al. са установили капилярни разширения при всички 14 изследвани пациенти, докато артериовенозни комуникации е имало само при един пациент. Други съдови аномалии включват съдови звезди по плеврата и анастомози между порталната и пулмоналната вена, които не допринасят много за хипоксията при ХПС⁹.

ХПС се диагностицира въз основа на следните критерии: портална хипертония (с или без цироза), артериална хипоксемия (алвеолоартериална разлика в парциалното налягане на кислорода >15 mm Hg), разширения на белодробните съдове, доказани ехографски чрез появата на микромехурчета в лявото предсърдие 3 до 6 цикъла след инжек­тирането на 10 мл физиологичен разтвор или чрез патологичното натрупване на радионуклеотида в мозъка при скениране¹.

Deibert P et al. в проспективно проучване оценяват възможността оксигенацията на артериалната кръв като неинавазивно скринингово изследване за ХПС при пациенти с хронична чернодробна болест или с нециротична портална хипертония. Самостоятелното измерване на ниски стойности на парциалното налягане на кислорда в артериалната кръв (PaО2) и кислородната сатурация на артериалната кръв (SaO2) не е достатъчно за диагностицирането на ХПС, защото много често пациентите имат други придружаващи състояния (хидроторакс, асцит), които могат да допринесат за развитието на дихателна недостатъчност. Проучването е обхванало 316 пациенти с чернодробна цироза (245 души), хроничен хепатит (69 души) и нециротична портална хипертония (2 души). Резултатите показват, че кръвно-газов анализ е необходим само при пациенти със SaO2 под праговата стойност 92% или при такива със спад на SaO2 с ≥4% след промяна в положението от легнало в изправено (ΔSaO2). При кандидатите за чернодробна трансплантация е установена прагова стойност на SaO2 94% при всички пациенти с артериално pO2 <60 mm Hg. При пациент със SaO2 >92% и незначително намаление в стойността при изправено положение е малко вероятно да има Pao2 <70 mm Hg и белодрбни шънтове. Едновременното определяне на SaO2 в легнало и изправено положение чрез пулсоксиметър е прост метод за идентифициране на ХПС при пациенти с хронична чернодробна болест или нециротична портална хипертония². В клиничната прак­тика определянето на артериална кислородна сатурация с пулсоксиметър може да се използва като достъпен метод за скрининг, който може да помогне за идентифицирането на повече пациенти с ХПС, с цел проучване на патогенезата и разработване на  терапевтични стратегии.

Betriz et al. са изследвали 60 пациенти, като са били разделени на 3 групи – без ХПС, с ХПС и с вътребелодробна дилатация на кръвоносните съдове и с ХПС и без вътребелодробна дилатация на кръвоносните съдове. При сравнението на дихателната функция на пациентите с и без ХПС е установено, че при болните със синдрома единствената доловима разлика е била по-ниската средна стойност на DLCO. Тези резултати показват, че единственото нарушение на газовата обмяна при пациентите с ХПС е дифузионно-перфузионният дефект. Той може да се обясни с трудността в оксигенирането на червените кръвни клетки следствие на капилярната дилатация и повишения сърдечен дебит, което след себе си води до промяна в газовете. От друга страна, 32 (68%) от пациентите без ХПС също са имали нарушения в DLCO⁴. Тези данни са съвместими със съобщените от Hourani et al., които при изследване на белодробната функция на 116 кандидати за чернодробна трансплантация са установили, че при 52% има намаление на DLCO²⁶. Като имат предвид приложимостта, възпроизводимостта и неинвазивния метод на изследване на DLCO, Martinez et al. предлагат той да се използва като допълнителен критерий за диагнозата на хепатопулмоналния синдром²⁷. Противоположното мнение се защитава от Krowka, който в своя статия задава въпроса дали след като намаленият DLCO е добър маркер за ХПС след чернодробната трансплантация би трябвало да се очаква подобрението му²⁸. Това мнение, обаче, не е било подкрепено от Battaglia et al., които при оценка на пациенти с ХПС след чернодробна трансплантация не откриват нормализация в DLCO, въпреки подобрението на другите показатели на артериалната оксигенация²⁹. В много случаи причината за намалението на DLCO са неясни, но могат да отразяват едва доловими алвеоларно-капилярни нарушения, дължащи се на ефектите на вазодилатацията, плазмения обем и хипердинамичната циркулация при много от пациентите с цироза с напреднала болест⁴.

В заключение Betriz et al. стигат до извода, че DLCO не е добър маркер за скрининг за ХПС, защото е намален при пациенти с и без синдрома. Betriz et al. наблягат на ролята на AaPO2 като по-надежден индекс от PaO2 (дори и с високи гранични стойности), а на DLCO – като маркер, определящ промените в артериалната оксигенация при пациентите с цироза.⁴

Нарушението в белодробния газообмен е артериална деоксигенация, която може да бъде лека, умерена или тежка. Налице е значителна разлика в пациалното налягане на кислорода в артериалната кръв и алвеолите (PA–a,O2). В противовес на това никога не се наблюдава повишение (Pa,CO2 ≥6.0 kPa (≥45 mmHg)) на парциалното налягане на въглеродния диоксид в артериалната кръв. Обратно, тъй като пациентите с напреднала чернодробна болест често хипервентилират, често се наблюдава хипокапния (Pa,CO2<4.7 kPa (<35 mmHg)) и респираторна алкалоза. Определянето на PA–a,O2 е най-чув­ствителният начин да се открие рано артериалната деоксигенация, тъй като разликата се повишава преди артериланото парциално налягане на кислорода (Pa,O2) да спадне значително. На морското равнище при дишане на стаен въздух в покой PA–a,O2 ≥2.0 kPa (≥15 mmHg) се счита за патологично, но при лица над 64 г. се препоръчва PA–a,O2 да е ≥2.7 kPa (≥20 mmHg). Сама по себе си повишената разлика не е достатъчна да се приеме съществуването на ХПС. За тази цел трябва да е налице и вътребелодробна съдова дилатация (диаметър на белодробните капиляри 15–60 µm), която е основното структурно нарушения при ХПС. Контрастната ехокардиография и перфузионното белодробно сканиране с албумин, натоварен с 99m – технеций (99mTcMAA) са двата най-приемливи метода за оценка на вътребелодробната съдова дилатация³. На табл.  1 са представени диагностичните критерии за ХПС, както и неговото стадиране¹³.

Табл. 1. Стадиране на ХПС

Контрастна ехокардиография

Трансторакалната ехокардиография с контраст (CE-TTE) осигурява чувствителен, неинвазивен и качествен скриниращ подход за откриване на вътребелодробни съдови разширения – основната структурна характеристика на хепатопулмоналния синдром. Това изследване се счита за златен стандарт за поставяне диагнозата на синдрома. При изследването 10 ml физиологичен разтвор се разбъркват ръчно енергично, при което се образуват микромехурчета (диаметър ≤90 µm), които се инжектират във вена на горния крайник. Откриването им в лявото предсърдие се счита за положителен резултат. Физиологично микромехурчетата се прихващат и абсорбират от нормалните алвеоли при първото им преминаване през белия дроб, поради което не би трябвало да се открият в лявото предсърдие. Незабавната им поява в лявото предсърдие (за по-малко от 3 сърдечни цикъла) след появата им в дясното, предполага наличието на междупредсърден дясно-ляв шънт. Забавената им поява в левите сърдечни кухини (за повече от 3 сърдечни цикъла) предполага наличието на вътребелодробни съдови разширения. Въпреки че положителни резултати от CE-TTE се установяват при 11–47% от пациентите с чернодробна болест (с и без ХПС), само 32–59% от тези пациенти имат артериална хипоксемия. Пациентите с положителни резултати от CE-TTE и нормална артериална оксигенация може би са с изтрити (клинично тихи) форми  на синдрома с неясен краен изход. Като алтернативни контрастни вещества се използват разтвор на индоцианиново зелено (микромехурчета с размер ≤90 mm) и модифициран желатинов разтвор (микромехурчета с размер 10±2 mm)³.

Трансезофагеална ехокардиография

Трансезофагеалната ехокардиография с контраст (СЕ-ТЕЕ) е алтернатива на CE-TTE за диагноза на вътребелодробни съдови разширения при циротичните пациенти с ХПС, защото е по-чувствителна и показва по-добра корелация с Pa,CO2 и DL,CO при пациентите, нестрадащи от синдрома. Освен това CE-TEE може да разграничи окончателно преминаването на микромехурчетата през междупредсърден път от навлизането им в лявото предсърдие през пулмоналните вени. От друга страна CE-TEE е по-скъп метод, изисква упойка и крие теоретичен риск при пациентите с варици на хранопровода, които могат да се открият при пациентите с чернодробна болест³.

Перфузионно сканиране на белия дроб

Сканирането на цялото тяло с 99mTcMAA позволява откриването на вътребелодробни съдови разширения, количествената им оценка, както и откриването на зони с нулеви стойности на съотношението V’A/Q’. Тъй като макроагрегатите са с диаметър >20 µm, те нормално се прихващат в белодробната съдова мрежа. При пациенти с вътресърдечен шънт или вътребелодробни съдови разширения радиоактивно маркираните частици заобикалят или преминават през белодробното съдово легло и се транспортират и натрупват в зони извън белия дроб като мозък, бъбреци, слезка, черен дроб. Главният недостатък на перфузионното сканиране на белия дроб се състои в невъзможността му да разграничи вътресърдечните шънтове от вътребелодробните съдови разширения. Освен това чувствителносттта му е по-ниска от тази на CE-TTE за откриването на ХПС³.

Белодробна ангиография

Малка група пациенти с ХПС са изследвани чрез пулмонална ангиография. Резултатите са показали развитието на две ангиографски картини: тип 1 „дифузен” и тип 2 „фокален”. Тип 1 е разделен на „минимални изменения”, характеризиращ се с нормални съдове или фини дифузни паякообразни съдови нарушения и „напреднали изменения”, характеризиращ се с дифузни порести, петнисти изменения. Тип 2, по-често срещан, се състои от фокални артериовенозни комуникации, подобни на тези при наследствената хеморагична телеангиектазия. Пациентите с “напреднал” тип 1 и тип 2 изменения показват лош отговор при дишане на кислород (Pa,O2 <40 kPa (<300 mmHg). При тези обстоятелства при пациентите с втория тип нарушение може да се мисли за съдова емболизация, защото измененията тип 2 са необратими и за тях съществува риск от мозъчен емболизъм и/или абсцес³. Данни на Poterucha et al. показват, че нарушенията тип 1 могат успешно да се емболизират, след което се установява значително повишение на Pa,O2 ³⁰.

На фиг. 5 са показани основните стъпки на скрининга за ХПС, които специално се препоръчват при всички кандидати за чернодробна трансплантация и при всички чернодробно болни със задух. Измерват се артериалните кръвни газове, като се изчислява PA–a,O2 и ако тя е патологично повишена с или без съпътстваща хипоксемия, се провеждат CEE и функционални изследвания на белия дроб (бронходилататорен тест, определяне на статичните белодробни обеми и DL,CO). Отрицателният резултат от CEE отхвърля диагнозата ХПС, докато положителният я поставя, независимо дали има или няма кардиопулмонална болест. При нормоксемичните пациенти със синдрома (повишена PA–a,O2 с положителен резултат от CEE) поне веднъж годишно трябва да се измерват кръвните газове, за да се открие появата на всяка патологична промяна в Pa,O2 и/или развитието на симптоми, по – специално диспнея. Допълнително следва да се направи високорезолютивна компютърна томография, за да се изключат субклинично протичащи хронични белодробни нарушения на гръдния кош, независимо дали има отклонения във функционалните показатели. Перфузионният индекс от сканирането на цялото тяло с 99mTcMAA може допълнително да подпомогне оценката на крайния резултат след чернодробна трансплантация³.

Фиг. 5. Алгоритъм за скрининг и вземане на решение за лечение при ХПС. PFT – ФИД. MAA–макроагрегиран албумин.

^# – високорезолюционното компютърно томографско сканиране на гръдния кош се препоръчва, за да се изключат хронични белодробни болести.

^¶ – висок постоперативен риск за смъртност при чернодробна трансплантация. 1 mmHg – 0,133 kPa ³.

Стадирането на ХПС по тежест е важно, защото тежестта повлиява преживяемостта и така е полезна за определяне на времето на извършване и риска при чернодробна трансплантация. Класификацията на син­дрома се основава на степента на нарушенията в оксигенацията, които са разделени на 4 стадия (табл. 1). По – тежките форми на синдрома причиняват по – изразени клинични симптоми, засягат качеството на живот и са индикация да се приложат специфични терапевтичани интервенции (дългосрочна кислородотерапия и емболотерапия), за да се компенсират вредните ефекти на тъканната хипоксия. Оценката на тежестта на синдрома се извършва трудно чрез контрастна ехокардиография защото техниката не предоставя количествено оценяване. Екстрапулмоналното натрупване на 99mTcMAA може да се определи количествено, но процедурата не е сертифицирана, освен в няколко центъра³.

Чернодробна трансплантация (orthotopic liver transplantation)

Най-ефективното лечение на ХПС е чернодробната трансплантация, която след месеци може да прекрати хипоксемията¹. Пълно излекуване на ХПС след чернодробна трансплантация е наблюдавано при около 80% от съобщените случаи и в много центрове синдромът се счита за показание за извършването на такава, особено при децата³.

ХПС се свързва със значителна постоперативна смъртност. Pao2 < 60 mm Hg се счита за показание за трансплантация и на пациентите с това нарушение се дава преднина в изчакващите листи¹.

На въпроса, кои пациенти с ХПС  трябва да получат висок приоритет за чернодробна трансплантация, отговорът трябва да бъде даден на базата на дългосрочни проучвания на трансплантирани пациенти с различна степен на тежест на ХПС и различни причини за чернодробна болест. 

Фармакологично лечение

Опитите за медикаментозно лечение са разочароващи, поради което чернодробната трансплантация е единственото познато ефективно лечение¹. В малки неконтролирани проучвания са изследвани различни класове медикаменти за лечение на ХПС-соматостатинови аналози, бета-блокери, циклооксигеназни инхибитори, глюкокортикоиди и имуносупресори (циклофосфамид), пулмонални вазоконатриктори (алмитрин), NO инхибитори, инхалационен NO, антимикробни средства и продукти на чесъна. Никое от тях, обаче, не е показало трайно подобрение на оксигенацията и/или вътребелодробните съдови разширения, тъй като всички са били с малък обхват, за да се изпита ефективността³.

Дългосрочна кислородотерапия

Дългосрочната кислородотерапия се препоръчва при пациентите с ХПС, но ползата от нея е ограничена при наличието на значителни шънтове¹. Пациентите с ХПС с тежка хипоксемия (Pa,O2 <8.0 kPa (<60 mmHg)) в покой трябва да получават дългосрочна нискодебитна кислородотерапия. В литературата няма данни за ефективността, комплайънса, толеранса и цената на този терапевтичен подход³.

Трансюгугларен интрахепатален портосистемен шънт (ТИХПСШ, transjugular intrahepatic posrtosystematic shunt, TIPS)

Порталната хипертония играе централна роля в патогенезата на ХПС. По тази причина намалението на порталното налягане може да е полезно за тези болни. По настоящем са публикувани само някоко случая на прилагане на ТИХПСШ, които показват променлив краткосрочен ефект върху белодробната газова обмяна³.

Кавопластика

Това ефективно декомпресивно лечение на пациенти със супрехепатална обструкция на долната празна вена, причиняваща синдрома на Budd-Chiari, е показало обещаващи резултати при ХПС. Подобно на това, венозната декомпресия чрез дренаж на абсцес е излекувало един случай на ХПС при пациент със синдрома на Budd-Chiari ³.

Емболизация

Съобщено е за подобряване на артериалната оксигенация (като временна мярка) след емболизацията с телена намотка (емболотерапия) при ангиографски тип 2 ХПС³.

Бъдещите изследвания върху хепатопулмоналния синдром, трябва да се фокусират в търсенето на генетичен полиморфизъм, асоциран с ХПС; на циркулиращи фактори, произлизащи от чернодробните вени с ефекти върху белодробния съдов тонус и ангиогенетични фактори³¹.

Литература

1. ACCP Pulmonary Medicine Board Review: 25th Edition, published by the American College of Chest Physicians, 2009: Rosen MJ.: Other Pulmonary Disorders, pp: 286-287
2. Deibert P et al. Hepatopulmonary syndrome in patients with chronic liver disease: role of pulse oximetry. BMC Gastroenterology 2006, 6:15
3. Rodriguez-Roisin R et al. Pulmonary–Hepatic vascular Disorders. Eur Respir J 2004; 24: 861–880
4. Betriz L et al. Frequency, Clinical Characteristics, and Respiratory Parameters of Hepatopulmonary Syndrome. Mayo Clin Proc. 2004;79:42-48
5. Krowka MJ, Cortese DA. Hepatopulmonary syndrome: current concepts in diagnostic and therapeutic considerations. Chest. 1994; 105:1528-1537
6. Schenk P, Fuhrmann V, Madl C, et al. Hepatopulmonary syndrome: prevalence and predictive value of various cut offs for arterial oxygenation and their clinical consequences. Gut 2002;51:853-9
7. Kennedy TC, Knudson RJ. Exercise-aggravated hypoxemia and orthodeoxia in cirrhosis. Chest 1977;72;305-309
8. Rodríguez-Roisin R et al. The hepatopulmonary syndrome: new name, old complexities. Thorax 1992 47: 897-902
9. Hervé H et al. Pulmonary vascular disorders in portal hypertension, Eur Respir J 1998; 11: 1153–1166
10. Sogni P, Moreau R, Gadano A, Lebrec D. The role of nitric oxide in the hyperdynamic circulatory syndrome associated with portal hypertension. J Hepatol 1995; 23: 218–224
11. Albillos A, Rossi I, Martinez MV, Abreu L, Barrios C, Escartin P. Enhanced endothelium-dependent vasodilation in patients with cirrhosis. Am J Physiol 1995; 268: G459–G464
12. Hoeper MM et al. Portopulmonary hypertension and hepatopulmonary syndrome. Lancet 2004; 363: 1461–68
13. Rodriguez-Roisin R et al. Hepatopulmonary Syndrome — A Liver-Induced Lung Vascular Disorder, N Engl J Med 2008;358:2378-87
14. Fallon MB, Abrams GA, Luo B, Hou Z, Dai J, Ku DD. The role of endothelial nitric oxide synthase in the pathogenesis of a rat model of hepatopulmonary syndrome. Gastroenterology 1997; 113: 606–614
15. Luo B, Abrams GA, Fallon MB. Endothelin-1 in the rat bile duct ligation model of hepatopulmonary syndrome: correlation with pulmonary dysfunction. J Hepatol 1998; 29: 571– 578
16. Zhang M, Luo B, Chen SJ, Abrams GA, Fallon MB. Endothelin-1 stimulation of endothelial nitric oxide synthase in the pathogenesis of hepatopulmonary syndrome. Am J Physiol 1999; 277: G944–G952
17. Luo B, Tang L, Ling Y, et al. Increased pulmonary vascular endothelin-B receptor expression in cirrhotic and portal hypertensive rats: a potential mechanism in experimental hepatopulmonary syndrome. Hepatology 2002; 36: 320A
18. Nunes H, Lebrec D, Mazmanian M, et al. Role of nitric oxide in hepatopulmonary syndrome in cirrhotic rats. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 879–885
19. Rabiller A, Nunes H, Lebrec D, et al. Prevention of Gramnegative translocation reduces the severity of hepatopulmonary syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 514–517
20. Luo B, Liu L, Tang L, Zhang J, Ling Y, Fallon MB. ET-1 and TNF-a in HPS: analysis in prehepatic portal hypertension and biliary and nonbiliary cirrhosis in rats. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004; 286: G294–G303
21. Carter EP, Hartsfield CL, Miyazono M, Jakkula M, Morris KG Jr, McMurtry IF. Regulation of heme oxygenase-1 by nitric oxide during hepatopulmonary syndrome. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002; 283: L346–L353
22. Zhang J, Ling Y, Luo B, et al. Analysis of pulmonary heme oxygenase-1 and nitric oxide synthase alterations in experimental hepatopulmonary syndrome. Gastroenterology 2003; 125: 1441–1451
23. Berthelot P, Walker JG, Sherlock S, Reid L. Arterial changes in the lungs in cirrhosis of the liver: lung spider naevi. N Engl J Med 1966; 274: 291–298
24. Castro M, Krowka MJ. Hepatopulmonary syndrome: a pulmonary vascular complication of liver disease. Clin Chest Med 1996; 17: 35–48
25. Krowka MJ, Dickson ER, Cortese DA. Hepatopulmonary syndrome: clinical observations and lack of therapeutic response to somatostatine analogue. Chest 1993; 104: 515–521
26. Hourani JM, Bellamy PE, Tashkin DP, Batra P, Simmons MS. Pulmonary dysfunction in advanced liver disease: frequent occurrence of an abnormal diffusing capacity. Am J Med. 1991;90:693-700
27. Martinez GP, Barberà JA, Visa J, et al. Hepatopulmonary syndrome in candidates for liver transplantation. J Hepatol. 2001;34: 651-657
28. Krowka MJ. Caveats concerning hepatopulmonary syndrome. J Hepatol. 2001;34:756-758
29. Battaglia SE, Pretto JJ, Irving LB, Jones RM, Angus PW. Resolution of gas exchange abnormalities and intrapulmonary shunting following liver transplantation. Hepatology. 1997;25:1228-1232
30. Poterucha JJ, Krowka MJ, Dickson ER, Cortese DA, Stanson AW, Krom RAF. Failure of hepatopulmonary syndrome to resolve after liver transplantation and successful treatment with embolotherapy. Hepatology 1995; 21: 96–100

31. Martınez-Palli G. and Rodrı´guez-Roisin R.. Hepatopulmonary syndrome: a liver-induced oxygenation defect. European Respiratory Society. Monograph 2011; 247-263