Extra-fine Beclomethasone dipropionat/formoterol: клинични ползи при астма и ХОББ. Какво знаем до момента?

Лечението с фиксирани комбинации на инхалаторни кортикостероиди (ИКС) с дълго действащи β₂ агонисти е ключов момент в терапията на астма и ХОББ. В този контекст, интересен проблем представляват дозир-аерозолите под налягане, съдържащи хидрофлуороалкан (HFA), които освобождават субстанции със значително по-малък среден аеродинамичен диаметър (MMAD)¹.

От фундаментално значение e да се даде отговор на въпроса дали медикаментозното повлияване на дисталния компартмент при пациентите с бронхиална астма и ХОББ може да промени хода на патофизиологичните събития, които се разиграват в тази анатомична област и дали прилагането на лекарства, които проникват равномерно по хода на цялото бронхиално дърво, вкл. до дисталния белодробен компартмент, носят допълнителни клинични ползи за пациентите. Това, от своя страна, би могло да доведе до създаване на по-всеобхватен подход за лечение на бронхиална астма и ХОББ¹. Какво знаем до момента?

Астма

Две клинични изпитвания оценяват ефикасността и поносимостта на beclomethasone dipropionat/formoterol (BDP/F) срещу budesonide/formoterol (BUD/F) и fluticasone propionate/salmeterol (FP/S)^2,3. Двете изпитвания са със сходен дизайн: мултинационални, мултицентрови, двойно-слепи, рандомизирани, контролирани, с две паралелни рамена. Времетраенето на активното лечение е 12 седмици. Включени са болни със симптоми на астма и белодробна функция (FEV₁) < 80% от предвиденото, въпреки че са получавали до 1000 mcg дневно BDP или еквивалент. В първото проучване² са рандомизирани 219 пациенти. Болните получавали BDP/F (200/12 mcg) два пъти дневно, демонстрират подобрение на белодробната функция (пре-дозов PEF сутрин), което е съпоставимо с еквипотентен режим BUD/F (400/12 mcg) два пъти дневно. Скоростта на бронходилатация (оценена чрез промяната на FEV₁ в първите 60 min след дозата сутрин на първия и последния ден от лечението) е eквивалентна. Двете терапии са еднакво ефективни по отношение на подобрението на симптомите на астма и употребата на облекчаващи медикаменти.

Във второто проучване³ са рандомизирани 228 пациенти. Сравнява се BDP/F (200/12 mcg) два пъти дневно с FP/S (250/50 mcg) два пъти дневно. BDP/F демонстрира подобрение в пре-дозовия PEF и пре-дозовия FEV₁ съпоставимо с FP/S. Скоростта на бронходилатация (оценена чрез промяната на FEV₁ в първите 60 min след дозата сутрин на първия и последния ден от лечението) е сигнификантно по-добра при BDP/F в сравнение с FP/S. Сигнификантно по-голямо подобрение във FVC се наблюдава в BDP/F гупата (фиг. 1). Възможно е това подобрение да се дължи на по-добрия ефект на BDP/F в периферните дихателни пътища (ДП)⁴. Счита се, че FVC може да се използва като индиректен маркeр за оценка на блокирания въздух (air trapping) и съответно на малките дихателни пътища (МДП)¹. По отношение на контрола на астмата (дни без симптоми и дни без употреба на Salbutamol) не се наблюдават сигнификантни различия.

Фигура 1. Стойности на FVC по време на клиничните визити на групата, лекувана с BDP/F (плътна линия) и на групата, третирана с FP/S (прекъсната линия). * p< 0.001 vs изходните стойности; # p = 0.040 между BDP/F и FP/S

И в двете проучвания не се намерени сигнификантни различия в честотата и тежестта на екзацербациите и по отношение на страничните ефекти. При субгрупи от пациенти (54 лекувани с BDP/F и 53 с FP/S) е изследвано съотношението кротизол/креатинин в урина и не се отчитат сигнификантни различия.

За съжаление и двете изследвания нe включват оценка на МДП. Такава е направена в двойно-сляпото, двойно-затъмнено, рандомизирано с паралелни групи проучване на Scichilone et al. посредством изследване на азотния клирънс при единично издишване и оценка на нарастване на наклона във фаза ІІ, затварящ капацитет (СС) и затварящ обем (CV). Рандомизирани са тридесет пациенти с астма: 15 на терапия с BDP/F (200/12 mcg) два пъти дневно и 15 на терапия с FP/S (250/50 mcg) два пъти дневно. Продължителността на активното лечение е 12 седмици. Сигнификантно подобрение на пре-дозовия FEV₁ спрямо изходните стойности се отчита и при двата терапевтични режима. Тенденция към подобрение (p = 0.08) спрямо изходните стойности по отношение на затварящия капацитет (СС) се наблюдава в групата на BDP/F, но не и при FP/S (фиг. 2). Тенденция към сигнификантност (p = 0.09) по отношение на затварящия капацитет (СС) се наблюдава и при сравнение между BDP/F и FP/S групите. Основното ограничение на това проучване е малкият брой болни⁵.

Фигура 2. Средни промени в стойностите на СС спрямо изходните (# p = 0.08)

Рандомизираните проучвания представляват „златен стандарт” за оценка на лекарствената ефективност. В същото време техният дизайн „изхвърля зад борда” голяма част от „типичните” пациенти, срещани в клиничната практика. Travers J et al. анализират включващите критерии на 17 рандомизирани проучвания, върху които се базира GINA⁶. Средно 24% от болните покриват критериите за астма и 17% покриват критериите за астма на лечение. Например почти винаги се изключват астматиците, които пушат. Следователно резултатите, получени при лечение на „малцинството”, се използват за терапия на „мнозинството”. За разлика от рандомизираните, наблюдателните проучвания включват по-голяма палитра от „реални” пациенти. Според Брюкселската декларация за астмата е възможно пациентите, участващи в рандомизирани клинични изпитвания, да не представляват „типичните” пациенти, наблюдавани в ежедневната клинична практика. Включването на данни от реалния живот, обхващащи множество различни пациенти и крайни показатели, би позволило на медиците да вземат по-информирани решения за лечение⁷.

Фигура 3. Процент на пациентите, лекувани с ICS/LABA фиксирани комбинации с контролирана, частично контролирана и неконтролирана астма. (* p = 0.032 BDP/F vs BUD/F (за контролирана vs, частично контролирана + неконтролирана астма))

Allegra et al. провеждат мащабно наблюдателно проучване (real life, cross–sectional), включващо 2853 възрастни пациенти от 56 болнични респираторни единици в Италия⁸. Не са изключени пушачите и пациентите с коморбидни състояния. Контролът е оценен посредством Asthma Control Test, а качеството на живот с EQ-5D. ICS/LABA фиксирана комбинация за поне 4 седмици е приемана от 48.4% от пациентите (n = 1380), почти по равно разпределена между BDP/F (n = 454, 32.9%), BUD/F (n = 453, 32.8%) и FP/S (n = 473, 34.3%). Сред пациентите, третирани с ICS/LABA фиксирана комбинация, 72% са с контролирана, 13.7% – с частично контролирана и 14.2% – с неконтролирана астма. Процентът на контролираните пациенти е сигнификантно (p = 0.032) по-голям при бол­ните, лекувани с BDP/F, в сравнение с тези, получавали BUD/F (фиг. 3). EQ-5D score е със сигнификантно (p = 0.018) по-висока стойност (т.е. по-добро качество на живот) при пациентите, третирани с BDP/F, в сравнение с тези приемали FP/S (фиг. 4).

Фигура 4. Резултати за EQ-5D score. (* p = 0.018 (BDP/F vs FP/S))

Muller V et al. осъществяват наблюдателно проучване (real life, cross–sectional) при 111 възрастни пациенти (35% пушачи; 19.0 ± 3.6 пак./год.) от пулмологичния департамент на университета Semmelweis в Будапеща, Унгария⁹. Според вида на инхалаторното устройство болните са разделени на две групи: MDI (BDP/F) група (n = 53) и PDI (BUD/F и FP/S) група (n = 58). Контролът се отчита чрез въпросник, разработен на база на GINA критериите. Оценяват се дневни симптоми, нощни симптоми, физическа активност, употреба на облекчаващи медикаменти и екзацербации. Средната стойност (брой точки) на този въпросник е сигнификантно по ниска (p = 0.016) в MDI групата в сравнение с PDI групата. Това означава постигнат по-добър контрол от BDP/F в сравнение с BUD/F и FP/S. Ако се анализират отделните домейни на контрола, се вижда, че предимството се дължи на повлияване на дневните симптоми и употребата на облекчаващи медикаменти (фиг. 5).

Фигура 5. Дневни симптоми, употреба на облекчаващи медикаменти и общ астма контрол (*p = 0.012; #p = 0.025; ^p = 0.016)

Нощните симптоми и физическата активност не се различават сигнификантно между двете групи. Недостатък на това проучване е провеждането му само в един център.

Трябва да се има предвид факта, че в наблюдателните изпитвания пациентите от базата данни не са рандомизирани. Също така могат да се наблюдават различни отклонения (recal bias, immortal time bias и др.).

Обобщение:

1. В условията на рандомизирани проучвания:

• BDP/F е еквивалентен на BUD/F по отношение на ефикасност и поносимост.
• BDP/F е не по-долу от FP/S по отношение на ефикасност и поносимост. BDP/F е с по-бързо начало на бронходилатация.
• BDP/F демонстрира тенденция към подобрение спрямо изходните стойности по отношение на затварящия капацитет (СС).

2. В условията на наблюдателни проучвания:

• Процентът на контролираните пациенти е сигнификантно по-голям при болните, лекувани с BDP/F в сравнение с тези, получавали BUD/F.
• Качеството на живот е сигнификантно по-добро при болните, третирани с BDP/F в сравнение с тези, приемали FP/S.
• Употребата на BDP/F комбинация под формата на pMDI води до по-добър астма контрол в сравнение с приложението на фиксирани комбинации под формата на DPI.

Неясен остава въпросът, защо по-добър контрол с BDP/F се постига в наблюдателните, но не и в рандомизираните проучвания? Предполага се по-добър ефект на BDP/F при астматиците пушачи, които се срещат в голям процент в реалния живот, но са изключени от рандомизираните изпитвания⁸. Засега обаче това е само хипотеза, която предстои да се докаже или отхвърли.

ХОББ

Проучването на Calverley et al. e 48-седмично, двойно-сляпо, двойно-затъмнено, рандомизирано, мултицентрово с три паралелни рамена¹⁰. Рандомизирани са 718 пациенти с ХОББ. Сравнява се BDP/F (200/12 mcg) два пъти дневно с BUD/F (400/12 mcg) два пъти дневно и Formoterol (12 mcg) два пъти дневно по отношение на пре-дозова белодробна функция, екзацербации, диспнея (Modified Medical Research Council questionnaire – mMRC), симптоми (COPD symptoms scores), качество на живот (St. George’s Respiratory Questionnaire – SGRQ), функционален капацитет (6-min walking test – 6-MWT) и BODE индекс. Въпреки че пре-дозовият сутрешен FEV₁нараства в сравнение с изходните стойности и в трите рамена, увеличението е сигнификантно по-голямо в BDP/F и BUD/F групите (0.77 L и 0.080 L) в сравнение с F групата (0.026). Подобрението в пре-дозовия FVC спрямо изходните стойности е статистически сигнификантно за BDP/F (p = 0.005), но не и за BUD/F (p = 0.152) и F (p = 0.582) (фиг.6).

Фигура 6. Промяна в пре-дозовия F. (*p = 0.005 спрямо изходните стойности)

Честотата на екзацербациите не се различава сигнификантно в трите групи. Подобренията в диспнеята, сиптомите и BODE index са по-изразени при двете фиксирани комбинации в сравнение с formoterol. Наблюдава се сигнификантно подобрение в SGRQ, което надхвърля клинично значимата разлика от 4 точки още на четвъртата седмица. Стойностите на SGRQ се задържат близко до това ниво в следващите 44 седмици. Накрая на проучването промяната в 6-MWT е най-голяма (въпреки че не е статистически сигнификантна) при пациентите, лекувани с BDP/F, последвани от тези, получавали BUD/F и F. Средното подобрение при BDP/F групата е 41 m, което е над клинично значимата разлика от 37 m. Това подобрение може да се свърже с намаляването на блокирания газ (air trapping)¹¹.

Не са намерени сигнификатни разлики в трите рамена по отношение на страничните ефекти. Пневмония е докладвана при 5 (2.1%) пациенти в BDP/F групата, при 7 (2.9%) болни в BUD/F групата и при 1 (0.4%) в F групата.

Tzani et al. оценяват дали BDP/F (200/12 mcg два пъти дневно) и FP/S (250/50 mcg два пъти дневно) са ефективни по отношение редукция на блокирания газ (air trapping) при пациенти с хиперинфлация¹². Проучването е 14-седмично, двойно-сляпо, двойно-затъмнено, рандомизирано, паралелно групово. Рандомизирани са 18 болни с FEV₁ < 65% и FRC ≥ 120%. Главните изводи от това изследване са, че BDP/F подобрява белодробните функционални параметри, асоциирани с air trapping и диспнеята, при пациенти с ХОББ. Бодиплетизмографските изследвания показват сигнификантно подобрение на FRC, TLC и RV при BDP/F групата спрямо изходните стойности, но не и при FP/S групата. Освен това е налице сигнификантно по-голямо подобрение на RV при BDP/F в сравнение с FP/S (p < 0.05). Намалението на хиперинфлацията е съпроводено с подобрение на диспнеята, оценена посредством transition dyspnea index (TDI). TDI намалява сигнификантно спрямо изходните стойности при BDP/F (p = 0.026), но не и при FP/S (p = 0.083). Авторите допускат, че extra-fine характеристиките на BDP/F са една от причините за тези ефекти, тъй като малките частички по-лесно достигат МДП и упражняват постоянен и непроменлив противовъзпалителен и бронходилататорен ефект. В същото време трябва да се подчертае, че броят на пациентите в това проучване не е достатъчен, за да се направят окончателни заключения за терапевтичните ефекти на BDP/F и FP/S.

В обобщение:

• BDP/F подобрява белодробната функция и редуцира симптомите в сравнение с formoterol, но няма предимство по отношение на екзацербациите при бол­ни с тежка стабилна ХОББ.
• BDP/F е ефективен при редукция на блокирания газ (air traping) и диспнеята при пациенти с ХОББ и хиперинфлация.

Заключение:

Проведените до момента клинични проучвания с extra-fine BDP/F представят известни доказателства в подкрепа на хипотезата, че малките частички по-лесно достигат периферните ДП и могат да упражнят там противовъзпалителен и бронходилататорен ефект. Данните от големите рандомизирани изпитвания обаче са индиректни, като се отчита по-добър ефект на BDP/F в сравнение с другите фиксирани комбинирани препарати върху FVC при болни с астма и ХОББ^3,10. Проучванията, които прилагат специализирани тестове (изследване на азотния клирънс, измерване на дихателни обеми за оценка на блокирания въздух), включват малък брой пациенти, което не позволява да се направят дефинитивни заключения. В условията на наблюдателни изпитвания употребата на BDP/F под формата на pMDI води до по-добър астма контрол в сравнение с приложението на фиксирани комбинации под формата на DPI.

Необходими са последващи проучвания (рандомизирани и наблюдателни) с голям брой пациенти, прилагащи комбинирани методи (функционални и образни) за категорична оценка на клиничните ползи от BDP/F при астма и ХОББ.

Литература:

1.    Contoli M, Bousquer J, Fabri LM et al. The small airways and distal compartment in asthma and COPD& a time for reappraisal. Allergy 2010;65:141-151.
2.    Papi A, Paggiaro PL, Nicolini G et al. Beclomethasone/formoterol versus budesonide/formoterol combination therapy in asthma. Eur Respir J 2007;29:682-689.
3.    Papi A, Paggiaro PL, Nicolini G et al. Beclomethasone/formoterol vs fluticasone/salmeterol inhaled combination in moderate to severe asthma. Allergy 2007;62:1182-1188.
4.    Nicolini G, Scichilone N, Papi A et al. Beclomethasone/formoterol fixed combination for the management of asthma: patient considerations. Therapeutics and Clinical Risk Management 2008;4:1-10.
5.    Scichilone N, Battaglia S, Soriano C et al. Effects of extra-fine inhaled beclomethasone/formoterol on both large and small airways in asthma. Allergy 2010;DOI:10.1111/j.1398-9995.2009.02306.x.
6.    Travers J, Marsh S, Williams M et al. External validity of randomized controlled trials in asthma: to whom do the results of the trials apply? Thorax 2007;62:219-223.
7.    Holgate S, Bisgaard H, Bjermer L et al. The Brussels Declaration: the need for change in asthma management. Eur Respir J. 2008;32:1433–1442.
8.    Allegra L, Cremonesi G, Gibrino G et al. Real-life prospective study on asthma control in Italy: Cross-sectional phase results. Respir Med 2011, doi:10.1016/j.rmed.2011.10.001.
9.    Muller V, Galffy G, Eszes N et al. Asthma control in patients receiving inhaled corticosteroids and long acting beta2-agonist fixed combination. A real-life study comparing dry powder inhalers and a pressurized metered dose inhaler extrafine formulation. BMC Pulmonary Medicine 2011,11:40, doi:10.1186/1471-2466-11-40.
10.    Calverley PMA, Kuna P, Monso E et al.  Beclomethasone/formoterol in the management of COPD: A randomised controlled trial. Respir Med 2010, doi:10.16/j.rmed.2010.09.008.
11.    Garcia-Rio F, Lovers V, Mediano O et al. Daily physical activity in patients with chronic obstructive pulmonary disease is mainly associated with dynamic hyperinflation. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:506-12.
12.    Tzani P, Crisafulli E, Nicollini G et al. Effects of beclomethasone/formoterol fixed combination on lung hyperinflation and dyspnea in COPD patients. International Journal of COPD 2011;6:503-509.