Добрият, лошият и злият. Фенотипи* при ХОББ и астма

Страх от всичко, но най-много

страх от ябълката – да не падне

и да открия някой стар закон отново.

Борис Христов („Страх”)

Респираторните болести са в групата на най-сложните патофизиологични единици в медицината. Всяка една от тях отдавна няма облик на проста болестна единица, а представя комплексна болест. Повечето от най-разпространените  респираторни болести са хронични, със сложни патогенетични механизми, които варират в течението на болестта и изискват прецизен, индивидуален подход при всеки отделен пациент. Очевидно е, че няколко серумни и клинични биомаркери не могат да бъдат достатъчни да се характеризира една такава комплексна болест. Добрата новина е, че това предизвиква не само интензивни патогенетични изследвания, но извиква необходимост от фенотипизиране и сме точно по този път в момента.  Фенотипната характеристика се дефинира като характерните за болестта особености, възникващи на базата на динамичното взаимодействие между генетичната предопределеност и факторите на околната среда. Интересът към фенотипизирането е свързан с възможността за по-прецизен подход, позволяващ индивидуализиране на терапията. Фенотипите позволяват класифициране на пациентите в отделни групи с определени прогностични и терапевтични характеристики, което носи по-прецизен терапевтичен прицел и по-добри клинични резултати.

Дефинирането на понятието фенотип е направено през 2001 г. от Rice JP, Sacccone NL и то гласи: „Която и да е структурна или функционална характеристика на даден организъм, детерминирана от неговия генотип, но модифицирана (модулирана) от околната среда”¹.

Същите автори дефинираха и понятието  клиничен фенотип:

Клиничният фенотип се отнася към някоя клинично значима характеристика (симптом, отговор на терапия, степен на прогресия или смърт и пр.).

Клиничен фенотип е и комбинацията от клинични характеристики на болестта (напр. лош физически капацитет, нисък BMI или др.), които изискват специфична форма на терапия, която ще промени важен параметър от хода на болестта (например време до смъртен изход).

Пример за фенотип с клинично значение (клиничен фенотип) – горнолобарен емфизем, подходящ за хирургична обемна редукция на белия дроб (LVRS).

В настоящия брой Владо Ходжев разгръща темата за фенотипите при астма. В последните години стана ясно, че ключов момент в интерпретирането на разнообразната клинична и патологична характеристика на бронхиалната астма е фенотипизирането. През последните няколко десетилетия широко се обсъжда и изучава значението на малките дихателни пътища (МДП) и промените в тях за развитието на бронхиалната астма. Дали тези промени имат значение за проявата на специфичен фенотип при астматици и за клиничната картина на заболяването, все още остава неясно, но е предмет на засилен интерес. В този смисъл особен интерес представляват случаите с тежка (резистентна на лечение) бронхиална астма, астма при възрастни и астма при пушачи. За тях се предполага едно по-интензивно и подчертано засягане на МДП. Дали изброените по-горе случаи формират отделен клиничен фенотип, изискващ специфичен индивидуализиран терапевтичен подход, предстои да бъде проучено. Противно на очакваното, около 7-9% от лицата над 70-годишна възраст страдат от бронхиална астма, а тези възрастни астматици имат по-интензивно засягане на МДП. При астматици-пушачи в сравнение с бивши пушачи и непушачи са описани по-тежки възпалителни промени и патологично ремоделиране на бронхиалния епител с повече на брой кубични, мукус-положителни клетки и мастоцити, по-нисък брой еозинофили, по-изразено задебеляване на епитела и по-изразена пролиферация на интактния и базалния епител. В тази посока интерес представлява проучването на M.Contoli et al., представено в този брой, което търси доказателства и за специфичен астма-фенотип при засягане на МДП². Не е ясно засега дали засягането на МДП е специфично за всички фенотипи на болест­та, или е свързано с клинична изява на определен тип астма. Дали различното протичане и терапевтично повлияване на бронхиалната астма е свързано с различно по обем и тежест засягане на МДП? Засягането на МДП би могло да обясни липсата на ефект от приложението на определен тип инхалаторни средства, които не повлияват именно тази белодробна зона. Дали МДП определят специфичен фенотип на бронхиалната астма, при който има лош терапевтичен отговор? Известно е по-трудното лечение на астмата в напреднала възраст, не само поради фактори, произтичащи от самите болни, като лоша координация, по-късна реакция при излизане от контрол и пр.

Тежката астма според водещи астмолози може да бъде категоризирана като качествено различна форма на бронхиалната астма, която има своите фенотипни и функционални характеристики (по-високо ОО и  отношение ОО/ФВК). Според дефиницията на СЗО за тежка бронхиална астма, фенотипът „тежка астма” може да има следните характеристики: a) тежко болни пациенти, които не са лекувани адекватно или изобщо не са лекувани; б) „трудни за лечение пациенти” поради наличие на съпътстваща патология, която би могла да компрометира ефективността на анти-астматичната терапия (неспазване на терапевтичния режим, коморбидитет, тютюнопушене); в) пациенти, които са рефрактерни на адекватната терапия, дори и в максимални дози, и не постигат адекватен контрол (неконтролирани пациенти, пациенти с фиксирана обструкция на дихателните пътища, склонни към екзацербации пациенти)^2,3.

Някои автори са склонни да приемат отделна форма и фенотип на „нощна астма”, която се характеризира с по-голям брой клетки на възпалението в дисталните дихателни пътища в сравнение с тези без  нощни пристъпи и с контрол на астмата. Ако трябва да определим как изглежда този клиничен фенотип, бихме извели следните негови характеристики: сравнително по-тежко протичаща от другите форми астма, предимно нощни пристъпи, по-изразена циркадност на симптомите, по-изявена флексиблост в терапията и пр ^4,5. Астма при физически усилия, аспиринова астма и пр. също представят специфика, която би могла да бъде определена като фенотипна.

В последно време особен интерес предизвиква връзката на повишеното тегло с бронхиалната астма при деца и възрастни. Този фенотип, условно наречен „астма при болни със свръхтегло”, се среща във всички възрасти, етноси и географски ширини. Най-разпространен е този фенотип при жени във фертилна възраст и в литературата носи наименованието “late-onset obese female asthma”. Този астма-фенотип носи характеристиките на неатопична, стероид-резистентна и трудна за контролиране астма и поради това се очаква да бъде едно от големите предизвикателства през следващото десетилетие ⁶. Една от хипотезите за тази фенотипна връзка е метаболитният синдром, който се среща по-често при пациенти с повишено тегло. Затова като диагностичен параметър се ползва по-скоро обиколката на кръста, отколкото индексът на телесната маса (BMI), поради факта, че абдоминалното затлъстяване е ключов индикатор за метаболитен синдром.

Що се отнася до опитите за извеждане на т.н. „функционални фенотипи” при бронхообструктивните болести, засега същите не водят до сигнификантно значими, специфични резултати. Комплексният характер на социално-заничимите респираторни болести като ХОББ и астма и разнообразието на патологичните и патофизиологични промени водят до неспецифични промени в белодробните функционални параметри, които по тази причина, сами по себе си, не могат да бъдат използвани за самостоятелна фенотипизация. В последното ще ни убеди материалът на Благой Маринов в този брой.

В настоящия брой Златина Дикова и Явор Иванов   разгръщат темата «фенотипи при ХОББ».

Специфични фенотипи при ХОББ са в процес на изчистване и определяне. Такова фенотипизиране ще създаде по-добри условия за успешна, дългосрочна терапия и прогноза.

В ежедневната пулмологична практика най-популярните клинични фенотипи са Pink puffer (емфиземен) и Blue bloater (бронхитен). За тях са известни някои клинико-терапевтични зависимости. Например фенотипът pink puffer протича по-често с емфизем, остеопороза, мускулна слабост и рехабилитацията има добър ефект върху качеството на живот. Фенотипът blue bloater протича с хроничен бронхит, обструктивна сънна апнея (OSA), влияе се добре от лечение с BiPAP, а рехабилитацията има също добър ефект.

Освен класическите фенотипи „бронхитен” и „емфиземен” ХОББ, общоприети вече от пулмолозите са и новите фенотипи – „чести екзацербатори” и „припокриването астма/ХОББ”. Всички тези фенотипи са приети на базата на споделени общи характеристики и подобен терапевтичен отговор. Те обаче не покриват целия спектър и предстои да бъдат идентифицирани и други групови и подгрупови фенотипи. Един такъв фенотип е дискутираният напоследък ХОББ с изявен хроничен бронхит и чести екзацербации, показан за терапия с фосфодиестеразен инхибитор (PDE4).

Идеалният „ХОББ-фенотип” според Gibson PG and Simpson JL. има следните характеристики⁷ :

причинява се от тютюнопушене

развива се в по-напреднала възраст

не напълно обратима обструкция

прогресивна загуба на белодробна функция

преждевременна смърт

Pistolesi M еt al. подразделят ХОББ на обструктивен и деструктивен тип⁸.

Според Guy Brussel, ХОББ може да бъде фенотипизиран в четири клинични подтипа ⁹: чести екзацербатори, хроничен бронхит с чести екзацербации, астма/ХОББ (10% от пациентите) и емфизем, предоминиращ тежка ХОББ.

При клъстер-анализ Enrico M. Clini идентифицира следните фенотипи¹⁰: кардиоваскуларен, метаболитен, психологичен, с ниска коморбидност и кахектичен.

Националните препоръки на Чехия от 2012 г. за диагноза и лечение на ХОББ различават следните фенотипи на ХОББ: бронхитен, емфиземен, припокриване ХОББ/бронхиектазии, припокриване ХОББ/астма, чести екзацербатори и белодробен кахектичен.

Последната редакция на GOLD от 2013 г. подразделя ХОББ на четири клинични групи, които могат да бъдат приети и като отделни клинични фенотипи:

Група А /нисък риск, малко симптоми/

Група В /нисък риск, много симптоми/

Група С /висок риск, малко симптоми/

Група D /висок риск, много симптоми/

Научните данни сочат, че ХОББ е комплексна болест, съставена от отделни групови фенотипи, които могат да бъдат приети дори като малки клинични форми на ХОББ, така както преди няколко години я определиха S.Rennard и Jorgen Vestbo в статията си „The many small COPDs. COPD should be an orphan disease” в списание CHEST^11,12.

Концепцията за лечение на пациентите с ХОББ според нивото на риск и итензивността на симптомите е залегнала в последната редакция на GOLD 2011-2013 г. Тази стратегия обаче не съдържа категоричното условие, че ще повлияем на всеки отделен пациент и една част от пациентите остават извън лечебния успех и не отговарят на очакванията за повлияване от отделните медикаменти. Затова се налага необходимостта от индивидуализирана стратегия според новите изисквания на персонализираната медицина. Такава една възможност дава лечението според клиничния фенотип. Например единственият фенотип, който със сигурност е доказал позитивния ефект на антиинфламаторната терапия, е фенотипът „чести екзацербатори”. Сред тази група на чести екзацербатори  има отделна подгрупа, която е с хроничен бронхит, която се повлиява добре от лечение с фосфодиестераза-4 инхибитори. Пациентите със синдром на „припокриване астма/ХОББ” от друга страна, много добре се повлияват от лечение с инхалаторни кортикостероиди /ИКС/, докато тези с редки екзацербации и добри функционални показатели са показани за лечение само с бронходилататори – дългодействащи бета2-агонисти /ДДБА/ или дългодействащи антихолинергици /ДДАХ/.

Според Guy Brussel лечението на четирите фенотипа, посочени от него, би трябвало да следва следната стратегия:

Чести екзацербатори – комбинация ДДБА/ДДАХ, ИКС, аzithromycin

Хроничен бронхит с чести екзацербации – фосфодиестераза-4 инхибитори, ИКС.

Синдром на припокриване Астма/ХОББ – ИКС + ДДБА или ДДАХ

Емфизем, предоминиращ тежка ХОББ – обем-редуцираща операция.

Предстои да видим какво ще ни предложи близкото бъдеще и новата редакция на GOLD в края на 2013 г., когато се очаква да се появи нова глава с вероятното название „Клинични фенотипи при ХОББ”.

Спомняте ли си онази поетична история на „The Blind Men and the Elephant” на John Godfrey Saxe (1816-1887). Тя много прилича на отношенията ни с ХОББ и въобще с всяка по-комплексна болест. За тези сложни взаимоотношения в този брой се разисква в написаното от Диана Петкова. Но ето историята в оригинал:

It was six men of Indostan

To learning much inclined,

Who went to see the Elephant

(Though all of them were blind),

That each by observation

Might satisfy his mind.

Литература

1. Rice JP, Sacccone NL. Definition of the phenotype. Adv Genet 2001;42: 69-76
2. M. Contoli, M. Kraft, Q. Hamid, et al. Do small airway abnormalities characterize asthma phenotypes? In search of proof. Clinical & Experimental Allergy, 2012; 1–11
3. Bousquet J, Mantzouranis E, Cruz AA et al. Uniform definition of asthma severity, control, and exacerbations: document presented for the World Health Organization Consultation on Severe Asthma. J Allergy Clin Immu­nol 2010; 126:926–38.
4. N. Ten Hacken. Airway inflammation in nocturnal asthma. Monograph
5. F. Maesen. Nocturnal asthma-a review. Asthma topics, 1996; 1: 8-10
6. Elisabeth H. Bel. Another Piece to the Puzzle of the “Obese Female Asthma” Phenotype. AJRCCM, 2013 VOL 188;263-264
7. Gibson PG and Simpson JL. Thorax 2009; 64: 728-735.
8. Pistolesi M еt al. Respir Med 2008;102:367-376.
9. Guy Brussel. Лекция в х-л „Рио Правец”, гр. Правец, 3 ноември 2012
10. Enrico M. Clini. COPD Is Just One Component of the Complex Multimorbidities in Patients with COPD. AJRCCM, Vol 187, 2013: 668-670
11. P-R. Burgel, et al. Clinical COPD phenotypes: a novel approach using principal component and cluster analyses. Eur Respir J, 2010; 36: 531-539
12. Rennard S. and J.Vestbo. The Many “Small COPDs” COPD Should Be an Orphan Disease. CHEST, 2008; 134:623–627

13. Marc Miravitlles, et al. Treatment of COPD by clinical phenotypes: putting old evidence into clinical practice. Eur Respir J, 2013; 41: 1252-1256

_________________

* Решихме в броя да се обединим около използването на формата „фенотипи“, а не „фенотипове“ с оглед на това, че в преводната медицинска литература, включително и в статиите на повечето автори в този брой, по-често е използвана именно формата „фенотипи“.

 


Автор: Доц. Коста Костов, научен ръководител на медицински център InSpiro, главен редактор на списание InSpiro.