Белодробни болести, причинени от тютюнопушене

Брой № 3 (19) / септември 2012, Болести на белия дроб, причинени от тютюнопушене

“…Когато плачеш, запалвай си цигара

и знай – димът ще скрие твоите сълзи…”

(популярна българска песен от началото на ХХ век)

 

Тютюнопушенето е разпространен в световен мащаб навик със социално, здравно, икономическо и политическо значение. Индианците в предколумбова Америка са употребявали дима от изгорелите листа на тютюневото растение в своите религиозни ритуали и медицински практики. С откриването на Новия свят от Христофор Колумб през 1492 г. производството и употребата на тютюн навлизат в Европа, а оттам, чрез колониите на Великите сили, се разпространяват по целия свят. През годините отношението към употребата на тютюневи изделия е преминало през целия диапазон на емоциите от “Осанна!” до “Разпни го!”. В началото тютюнопушенето е било възприемано като модерен и нов навик, било е считано за признак на благосъстояние, привилегия на богатите, благородниците, интелектуалците, революционерите, авантюристите. В последствие, с навлизането на масовото производство на тютюневи изделия, благородническият ореол на тютюнопушенето се разтваря във въздуха подобно на дим от цигара и този навик става достъпен до всички слоеве на обществото. Особено популярно тютюнопушенето става по време на войни и икономически кризи (бедните и нещастните пушат повече!). С годините, обаче, започват да се натрупват доказателства за вредата от употребата на тютюневи изделия (причинява рак!) и така се стига до настоящия момент, когато употребата на цигари търпи масови забрани в редица страни, до скоро водещи производителки на тютюн. За наша радост, сред тях от 1.06.2012 г. вече е и България.

По данни на Американското торакaлно дружество (АТS) половината от пушачите умират поради навика си1. Цигареният дим представлява комплекс от над 4000 (според някои автори – над 5000) съставки и причинява много и разнообразни белодробни и системни ефекти в човешкия организъм4. С тютюневия дим се инхалират различни количества токсини с киселинен или алкален характер, които предизвивкат разнообразни ефекти върху различни клетъчни системи в дихателните пътища (ДП). Топлината на дима също уврежда ДП4.

Съставки на тютюневия дим

Повечето от над 5000-те съставки на тютюневия дим включват карциногени като нитрозамините, иританти като феноловите съставки, летливи съединения като въглеродния оксид, различни метални оксиди (вида им зависи от това къде е отглеждан тютюнът и с какво е торен) и, разбира се, никотинът. Той има комплексно въздействие, което се опосредства от никотиновите холинергични рецептори. Никотинът има ангиогенен ефект4. Той се включва в ендогенен никотинов холинергичен биохимичен път в ендотелните клетки, който участва във физиологичната и патологичната ангиогенеза5.

Най-токсичните вещества, които увреждат епитела на ДП, се откриват в парите на страничния поток (sidestream smoke)* на тютюневия дим6. Много от съставките на тютюневия дим генерират кислородни радикали, причиняващи разкъсване на веригите на ДНК, образуване на ДНК-адукти, оксидативна увреда на ДНК, хромозомни аберации и образуване на микроядра7. Освен това те засягат апарата на митотичното вретено и повлияват метилирането на промоторния регион на тумор-супресорните гени8-11.

Инхалираният тютюнев дим е горещ, като температурата на върха на цигарата достига 400-800°С. При температура 400°С се образуват митогенни съставки. Температурата на инхалираните димни кондензати, достигнали дисталните ДП, надвишава 60°С4.

Страничният поток на тютюневия дим съдържа висока концентрация фин прах. Частички, по-малки от 50% от аеродинамичния размер 10 µm, влияят на генотоксичността и на клетъчната пролиферация чрез способността си да образуват оксиданти като реактивните кислородни видове (РКВ, reactive oxygen species, ROS) и реактивните азотни видове (РАВ, reactive nitrogen species, RNS). Освен това частичките стимулират клетките също да образуват оксиданти, като отключват каскадата на възпалителния отговор4.

Място на действие на частиците

Архитектурата на бронхиалната система, както и съставките на епителния слой, са фактор, модифициращ действието на инхалираните частици, особено тези от тютюневия дим. При хората разклоняването на бронхиалното дърво е асиметрично. При разделянето си един бронх се дели на основен клон с диаметър 2/3 от този на бронха и по-малък клон с диаметър 1/3 от този на бронха. По този начин на местата на бифуркациите се създава турбулентен поток, който води до депозиране на частиците според размера им – по-големите се отлагат на по-големите бифуркации. Частичките на тютюневия дим съдържат пепел, но и ненапълно изгорели частици от тютюневите растения като нитрозамини, полициклични ароматни хидрокарбони (ПАХ) и метални оксиди. Въглените и ненапълно изгорелите растителни частици се свързват с ПАХ и нитрозилираните хидрокарбони по химичен или физичен път и по този начин удължават контактното време на вредните химикали с епитела на ДП. По този начин в ерата на цигарите без филтър на местата на големите бифуркации са се натрупвали частици, богати на токсини и карциногени4.

Възстановителни процеси

В белия дроб съществува защитна система, която намалява ефектите на инхалираните токсини. Обикновено след острата възпалителна реакция епителът се възстановява напълно4. Въпреки това при продължителното инхалиране на токсични вещества се наблюдават адаптивни промени, включващи хиперплазия на цилиндричните и гоблетовите клетки, преходна и плоскоклетъчна метаплазия, пролиферация на клетките на Клара и на пневмоцитите тип II, като крайният резултат е трансформация на епитела в кубичен12. Тези промени се откриват в бронхоалвеоларните региони. В големите бронхи се наблюдава плоскоклетъчна и преходноклетъчна дисплазия12. Други срещани типове дисплазия, са бронхиоларната цилиндричноклетъчна дисплазия (в бронхиолите) и атипичната аденоматозна хиперплазия (в алвеолите)13,14. При пациенти с обструктивни белодробни болести като ХОББ, бронхиектазии и емфизем се наблюдава невроендокринна клетъчна хиперплазия15-17.

Защитни механизми на дихателната система

Мукоцилиарен клирънс

Това е най-старият защитен механизъм, състоящ се от постоянното трептене на цилиите на ресничестия епител на ДП, като по този начин се осъществява придвижването на секретирания от бронхиалните жлези, гоблетовите и секреторните цилиндрични клетки мукусен слой в посока към ларинкса. В този фин слой, покриващ епитела, се разтварят инхалираните частици и така те могат лесно да бъдат отделени навън от ДП чрез кашлицата или чрез поглъщането им4.

Фагоцитираща система

Тя представлява друг стар защитен механизъм. Алвеоларните макрофаги пребивават постоянно в алвеолите и фагоцитират инхалираните частици. След това те напускат алвеолите или чрез мукуса, ако са необратимо увредени от фагоцитирания материал, или навлизат в лимфните съдове и достигат дрениращите лимфни възли, където представят обработения чужд генетичен материал на дендритните клетки и лимфоцитите за стартиране на имунна реакция4.

Ензими

Различни групи ензими взаимодействат с вдишаните с тютюневия дим вещества с цел да ги неутрализират. Ензимите от т.нар. фаза II участват в детоксикацията на много от карциногените и РКВ и така защитават клетките от увреждане на ДНК и злокачествена трансформация. От друга страна ензимите от фаза I са карциноген-активиращи4. Интерес буди фактът, че био­прекурсорът на сулфорафана (биоактивно вещество, съдържащо се в броколите и предпазващо организма от оксидантите), слабо активира ензимите от фаза II и по-силно – тези от фаза I 18.

Ефекти на цигарения дим върху белия дроб

След инхалирането си цигареният дим първо влиза в контакт с покриващия епитела на ДП слой течност, състоящ се от мукус, вода, липиди и фосфолипиди, антитела. Една от тези съставки е сърфактантът. В in vitro изследвания, проведени от Haczku , Mason, Pastva и Wright и техните сътрудници е установено, че серумният сърфактантен протеин А (СП-А, surfactant protein (SP)-A) има защитно действие спрямо алергени, вирусни и бактериални инфекции19-23. СП-А има благоприятен ефект върху белия дроб по отношение защитата му от оксиданти, възпалителни и инфекциозни стресови фактори24.

Mazur et al. изказват хипотезата, че СП-А може да е ранен маркер на белодробен стрес/минимално белодробно увреждане при пушачи, дори още преди да е започнал спадът на белодробната функция. По този начин СП-А вероятно участва в патогенезата на предизвиканите от цигарен дим белодробни болести. Mazur et al. изследват СП-А в плазмата и индуцирана храчка на 474 активни здрави пушачи за период от 2 години. Те установяват, че плазменото ниво на СП-А при пушачите е повишено, сравнено с контролната група на непушачите. От изследваните 474 пушачи 111 спират тютюнопушенето и след пeриод на 2-годишно проследяване Mazur et al. установяват, че при тях плазменото ниво на СП-А е спаднало значително. При 324 от изследваните лица, продължили да пушат, нивото на СП-А е показало тенденция към покачване. Повишението на плазменото ниво на СП-А е било независимо от наличието на симптоми от дихателната система – кашлица и отделяне на храчки. Според Mazur et al. резултатите от тяхното изследване подкрепят хипотезата, че цигареният дим предизвивка стрес на белодробната тъкан и ранни увреди в дихателните пътища25.

След слоя течност, покриващ дихателния епител, цигареният дим се среща с епитела на ДП, който представлява фино регулирана бариера. При патологични обстоятелства тази бариера се нарушава и това води до повишен достъп до субмукозата на патогени и замърсители от околната среда. Бариерната функция на епитела се поддържа от тесните връзки (ТВ, tight junctions, TJs) между клетките, осъществявани от взаимодействието на протеините оклудин, зона оклуденс-1 и клаудин. ТВ ограничават околоклетъчната пропускливост и изпълняват ролята на ограда, като по този начин отделят базолатералната от апикалната част на епитела26.

Тютюнопушенето уврежда епителните връзки чрез предизвикване на структурни промени като мукозната хиперплазия, както е при пациентите с ХОББ например27. Цигареният дим улеснява трансепителиалния транспорт на вирусите и бактериите28.

Shaykhiev et al. в свое проучване установяват, че екстрак­ти от цигарен дим (ЕЦД) in vitro потискат комплекса от гени за върховите връзки на епитела на ДП 29. Цигареният дим намалява трансепителиалното съпротивление и предизвиква тирозиново фосфорилиране на оклудина в човешки аденокарциномни клетки30,31. Също така, ЕЦД увреждат човешките бронхиални епителни клетки BEAS-2B чрез активиране на рецептора за епидермалния растежен фактор (РЕРФ, epidermal growth factor receptor, EGFR)/биохимичния път на извънклетъчната сигнал-свързана киназа (ИССК, extracellular signal-related kinase, ERK) и последваща делокализация на протеините на ТВ32. Според van der Toorn et al. този ефект вероятно се дължи на липофилните съставки на ЕЦД, които могат да преминат през епитело-плазмената мембрана33.

Heijink et al. изследват човешки бронхиални клетки от линия 16HBE и първични бронхиални епителни клетки (ПБЕК, primary bronchial epithelial cells, PBECs) от пациенти с ХОББ и здрави непушачи и пушачи. Те установяват, че ЕЦД предизвикват временни дефекти в епителната бариерна функция, като увреждат междуклетъчните контакти чрез EGFR-зависимо разкъсване на ТВ. Предизвиканите дефекти претърпяват обратно развитие след приложение на инхибитор на EGFR26.

Епителът на ДП е основният източник на азотен оксид в издишания въздух (exhaled nitric oxide (NO) fraction, FeNO)34-38. Тютюнопушенето уврежда епитела на дихателните пътища, следователно снижението на FeNO може да е маркер за увредата на ДП39-43. NO има бронходилататорни функции и следователно спада на FeNO, дължащ се на пушенето, води до бронхоспазъм или обструктивни болести при пушачите44-47. NO играе важна роля и при защитата на белия дроб от инфекции, следователно намаленият FeNO може да е предсказващ фактор за развитието на инфекции при пушачи48,49.

Sundy et al. провеждат голямо популационно базирано проучване, в което изследват нивото на FeNO при пушачи от различни възрастови групи (18-40 год.) и с различен пушачески стаж, обективно отразен чрез имерване нивото на котинина в серума 50. Те установяват, че пушенето на цигари се свързва с по-ниски нива на FeNO, както и че по-голямата краткосрочна (часове до дни) екпсозиция на тютюнев дим се свързва с по-голям спад на FeNO. Също така, Sundy et al. подкрепят чрез резултатите си хипотезата, че има връзка между пушенето и възрастовия спад на FeNO – не е бил установен възрастов спад на FeNO при непушачите, а между групите на по-възрастните (21-40 год.) и по-младите (18-20 год.) пушачи е имало значителна разлика в нивата на FeNO, сравнено с непушачите от същите възрастови групи 50. Според Mlinovschi et al. и Ricciardolo et al. възрастовият спад на FeNO може да се дължи от една страна на потискането от цигарения дим на епителния ензим азотен оксид синтетаза-2, а от друга – на повишеното ниво на ензими и оксиданти, внесени от дима, които реагират или метаболизират NO 51,52.

Съставките на цигарения дим увреждат и функцията на белодробните невроендокринни клетки (БНЕК). Те принадлежат към белодробната невроендокринна система, за която се счита, че регулира растежа и развитието на белия дроб на фетуса, както и вентилацията и перфузията на белия дроб след раждането и при възрастните53. Проучвания на Aguayo и Gosney et al. са показали, че при пациенти с ХОББ и емфизем цигареният дим увеличава количестово на БНЕК и невроепителните телца (НЕТ, neuroepithelial bodies, NEB) – агрегати от БНЕК по хода на епитела на ДП 54,55. Това от своя страна според Chen et al. и Tabassian et al. води до повишена експресия на невроендокринни пептиди56,57. Някои от тях са биоактивни амини, които играят роля във възпалителните процеси в ДП като растежни фактори, имунорегулатори или невротрансмитери58. Един от тези пептиди е хромогранин А (ХгА, Chromogranin A, CgA) – гликопротеин, отделян от плътните гранули на всички невроендокринни клетки. Отделените при разпада на ХгА продукти могат да играят роля в патофизиологията на предизвиканите от тютюнопушене белодробни болести59. Така например, вазостатини I и II, които са фрагменти на ХгА, се свързват с гладкомускулните клетки на съпротивителните (резистивните) съдове и инхибират вазоконстрик­цията60,61. По този начин те играят регулаторна роля в съдовите усложнения на болестите на дихателната система или в предизвиканите от тютюнопушенето сърдечно-съдови увреди59. Вазостатин I предизвиква фибробластна адхезия, което му придава роля в процеса на ремоделиране при болестите на дихателната система62.

Sorhaug et al. изследват непушачи и пушачи с нормална белодробна функция, както и пушачи с обструкция на ДП59. Мъжете пушачи с обструкция на ДП са били със значително по-високи нива на серумния ХгА, сравнено с пушачите и непушачите с нормална белодробна функция. Повишените нива на ХгА са корелирали със степента на обструкцията. Наличието на респираторни симптоми и на хроничен бронхит при мъжете пушачи е било обвързано с повишените серумни нива на ХгА. При изследваните жени нивата на ХгА са били подобни на тази при мъжете пушачи, независимо от пушаческият им статус и белодробната функция59.

Следващото звено от защитния механизъм на ДП, което се среща с цигарения дим, са алвеоларните макрофаги (АМФ). Те са първите клетки от клетъчно-медиираната защитна система на белия дорб, които се срещат с навлезлите в долните ДП вредни агенти63. При пушачите броят на макрофагите в белия дроб е увеличен, което според Shapiro ги прави участници в патогенезата на емфизема64. АМФ изпълняват различни функции – фагоцитоза на навлезлите в дробовете частици и микроорганизми, както и биосинтеза на различни медиатори на възпалението и други биологично активни продукти, като съдовия ендотелен растежен фактор (СЕРФ, vascular endothelial growth factor, VEGF) например65. Освен от АМФ, VEGF се експресира и от ендотелните и епителните клетки66. През ембрионалния период на развитите VEGF регулира ангиогенезата, докато при възрастните основната му функция е в поддържането на структурната хомеостаза на белия дроб67,68. Блокирането на сигналите на VEGF прдизвиква апоптоза на епителните клетки и емфизем при плъхове, което потвърждава участието на този растежен фактор в патогенезата на емфизема68,69.

Nagai et al. изследват експресията на VEGF от АМФ в течност от БАЛ при пушачи и контролна група непушачи65. Те установяват, че в групата на пушачите експресията на фактора е намалена 1,8 пъти, сравнено с групата на непушачите, като при пушачите с емфизем снижението на експресията е било 1,5 пъти по-голямо. Според Nagai et al. бионаличността на VEGF при по-възрастните пушачи с дълъг пушачески стаж е нарушена, което е в съзвучие с резултатите на Mayer et al., посочващи, че нивото на VEGF в течност от БАЛ намалява с възрастта70.

Pesci et al. наблюдават повишение на броя на АМФ и неутрофилите в течност от БАЛ при пушачи с нормална белодробна функция и такива с ХОББ 71. Според Nishikawa et al. притокът на тези възпалителни клетки се дължи на хемотактични фактори, образувани в белия дроб като отговор на цигарения дим72.

Един от тези хемотактични фактори е интерлевкин-8 (Il-8) – хемокин, секретиран от макрофагите, който активира експресията на адхезионни молекули върху ендотелните клетки и е хемоатрактант за неутрофилите, Т-клетките и моноцитите73-78. По този начин Il-8 участва в отключването и поддържането на хронично възпаление в ДП вероятно чрез активирането на ядрения фактор ?B (ЯФ-?B, nuclear factor-?B, NF-?B)79. Shen et al. показват, че цигареният дим предизвиква инфилтриране на ДП от неутрофили чрез експресия на гените за NF- ?B и Il-880.

Koch et al. изследват влиянието на тютюневия дим върху МАПК (митоген-активираната протеин-киназна каскада, mitogen-activated protein kinase, MAPK) – модулираната експресия на гена за Il-8 от стимулирани с липополизахариди АМФ81. Те установяват значително повишение на количеството, отделено от стимулираните АМФ Il-8 при пушачи, в сравнение с непушачи. Според Koch et al. тези резултати могат да се обяснят или с предизвиканото от цигарения дим фосфорилиране и активиране на извънклетъчната сигнал-регулирана киназа -2 (ИСРК, extracellular signal-regulated kinase, ERK-2), чрез която МАПК модулира експресията на Il-8, или с намалената от цигарения дим експресия на ензима хистон деацетилаза 2 (ХДА2, histone deacetylase, HDAC 2) в АМФ. Според Zhang и Dufau намалената активност на ХДА2 води до повишено ацетилиране на хистоните и повишена посттранскрипционна експресия на Il-882. Ito et al. също установяват, че цигареният дим намалява експресията на ХДА2 в АМФ83.

Представените литературни данни показват, че цигареният дим уврежда ДП и белия дроб както чрез химическите си характеристики (съдържа оксиданти, нитрозамини, въглени, феноли), така и чрез физическите си характеристики – той е с висока температура и предизвиква термоувреждания на дихателния епител. Освен това има увреждащо въздействие върху сърфактанта, междуклетъчните връзки, БНЕК, потиска експресията на NO и VEGF, като по този начин причинява структурни увреди в ДП и белодробния паренхим (развива се бронхообструкция и емфизем)50,65. Допълнително цигареният дим стимулира експресията на Il-8, който играе ключова рола в каскадата на възпалението81. Можем да заключим, че цигареният дим е мощен увреждащ белия дроб фактор, чието хронично инхалиране предизвиква развитието на хронично възпаление в дихателната система на пушачите, били те активни или пасивни.

В организма процесите на възпаление водят до увреждане на засегнатите тъкани. Обикновено възпалението се последва от възстановяване на нормалната структура и функция на тъканите и органите. Ако възстановяването е непълно, ненормално възниква фиброза73. В белия дроб фиброзата се развива в екстрацелуларния матрикс – пространството, заключено между епителната и ендотелната мембрана73. Тя се дължи на акумулацията на възпалителни клетки (макрофаги, неутрофили, лимфоцити), увеличаването на количеството на окислителни молекули (отделени от самите възпалителни клетки и внесени от цигарения дим като негови съставки)71,73,74-78. Тяхното действие директно уврежда епителната мембрана, а самият цигарен дим уврежда и междуклетъчните връзки26,73. Това от своя страна стимулира пролиферацията на мезенхимни клетки (фибробласти, миофибробласти и макрофаги) в опит за поправка на тeзи лезии73. Превалирането на окислителните молекули води до дисбаланс в системата оксиданти-антиоксиданти73. Увеличението на оксидантите в белия дроб също води до акумулация на активирани макрофаги и неутрофили в долните ДП73.

Възпалителните клетки (моноцити, макрофаги) отделят стимулиращи развитието на фиброза фактори – трансформиращ растежен фактор ?, тумор некрозисен фактор, инсулино-подобен растежен фактор73. Освен това отделят и интелевкини като Il-1, стимулиращ фибробластната пролиферация, Il-8, който е мощен хемоатрактант и активиращ неутрофилите фактор73. Koch et al. показаха в своето изследване, че цигареният дим сам по себе си е стимулатор на свръхекспресията на Il-8 81. С други думи, можем да обвиним цигарения дим като един от етиологичните фактори, причиняващи интерстициална белодробна фиброза (ИБФ).

Интерстициалните белодробни болести (към които се отнасят и ИБФ) са хетерогенна група белодробни нарушения, характеризиращи се с диспнея, дифузни паренхимни белодробни инфилтрати, рестриктивен вентилаторен синдром и нарушена газова обмяна84-88. Според предложената от Американското и Европейското торакално дружество класификация дифузните паренхимни белодрбни болести се разделят на 4 основни групи:

с известен произход (предизвикани от медикаменти или асоциирани с колагенно-съдови болести);

идиопатични интерстициални пневмонии (ИИП, idipathic interstitial pneumonias, IIP)

? идиопатични белодробни фибрози (ИБФ, idiopathic pulmonary fibroses, IBF);

? ИИП, различни от ИБФ;

грануломатози (саркоидоза);

други (лимфангиолейомиоматоза, белодробната Лангерхансова клетъчна хистиоцитоза, БЛКХ).

Към подгрупата на ИИП, различни от ИБФ, се отнасят десквамативната интерстициална пневмония (ДИП, desquamative inteerstitial pneumonia, DIP), острата интерстициална пневмония (ОИП, acute interstitial pneumonia, AIP), неспецифичната интерстициална пнев­мония (НСИП, non-specific interstitial pneumonia, NSIP), респираторният бронхиолит/интерстициална белодробна болест (РБ/ИББ, respiratory bronchiolitis/interstitial lung disease, RB/ILD), криптогенната организираща пневмония (КОП, criptogenic organizing pneumonia, COP) и лимфоцитната интерстициална пневмония (ЛИП, limphocytic interstitial pneumonia, LIP)89. В съвместния консенсус на Американското, Европейското, Японското и Латино-американското торакално дружество цигареният дим е посочен като водещ рисков фактор за развитието на идиопатични белодробни фибрози (ИБФ, idiopathic pulmonary fibroses, IPF)90.

Предизвикани от тютюневия дим белодробни болести

Традициите и промените в производството на цигари са променили пушаческите навици и по този начин обхвата на белодробните болести, причинени от тютюнопушенето4. Първоначално респираторният бронхиолит е описан през 1974 г.91. През 80-те години на ХХ век той е бил рядко срещана болест, но от 1994 г. се наблюдава нарастване на честотата му. През 70-те години на ХХ век на пазара преобладават цигарите с филтър, а през 80-те години са изобретени леките цигари (с ниско съдържание на катрани и никотин). По този начин се променя съставът на карциногените в тютюневия дим, както и разпределението им в ДП4.

При обсъждане на предизвиканите от тютюнев дим белодробни болести основно внимание се обръща на употребата на цигари, тъй като пурите и лулите предизвивкат болести на устната кухина и ларинкса4. Освен белодробен карцином и ХОББ, тютюнопушенето причинява и други белодробни болести, които имат системен ефект и върху целия организъм92. Това са някои от интерстициалните белодробни болести – ДИП, РБ/ИББ, БЛКХ, емфизем и синдром на комбинирани белодробна фиброза и емфизем93-95.

В литературата са налице много доказателства, подкрепящи връзката между тютюнопушенето и интерстициалното белодробно увреждане96. Те се основават на значими епидемиологични данни, показващи преобладаването на пушачите сред засегнатата популация, потенциланата ремисия на болестта след спиране на тютюнопушенето, наличието на подобни лезии, особено респираторен бронхиолит, при здрави пушачи без интерстициална белодробна болест и наличието на комбинация от тези лезии при засегнати пушачи92,97. Въпреки че тези клинични състояния, които обикновено възникват при млади пушачи, се характеризират със специфични хистопатологични и образни белези, често при един пациент се откриват и смесени варианти на предизвикани от тютюнопушенето белодробни болести, като най-честото припокриване е между РБ/ИББ и ДИП, което доказва, че РБ/ИББ, ДИП и БЛКХ представляват спектър на интерстициално белодробно увреждане, свързано с цигарения дим98. Към тези нарушения Shorr et al. предлагат да се прибави и острата еозинофилна пневмония (ОЕП), след като описват епидемичен взрив от ОЕП сред американски военни в Ирак, употребявали за кратък пероид от време големи количества тютюневи изделия99. Според Shorr et al. тютюнопушенето ускорява развитието на това нарушение при млади пушачи99.

В настоящето изложение ХОББ и белодробен карцином няма да бъдат обсъждани.

Десквамативна интерстициална пневмония (ДИП)

Хистологично ДИП се характеризира с наличието на значително количество пигментирани макрофаги в алвеоларните пространства86,100. Алвеоларните септи са задебелени, като е налице различно изразена фиброза и умерено интерстициално възпаление. Промените по типа на “пчелна пита” са минимални и като цяло архитектониката на органа е съхранена. Може да се срещнат подобни на емфизем промени92.

Обикновено клиничната изява на симптомите настъпва постепенно около 40 годишна възраст101,102. По-често се засягат мъжете100-102. Най-честите оплаквания на болните са диспнея и кашлица. При 60% от болните се чуват инспираторни пукания101,102. Пръсти тип “барабанни палки” се наблюдават при около половината пациенти101,102. Рентгенологично са налице двустранни базални засенчвания, неспецифични линеарни и ретикулонодуларни интерстициални сенки9. Изменения тип “матово стъкло” се откриват при ? от болните. Функционалните нарушения се изразяват в рестриктивен вентилаторен синдром и снижение на дифузоинния капацитет за въглероден оксид100,101.

Високорезолютивнита компютърна томография (ВРКТ, high resolution computed tomography, HRCT) е основен метод за диагностика на идиопатичните белодробни фибрози89,90. При ДИП находките на ВРКТ са зони с изменения тип „матово стъкло”, които обикновено са разположени субплеврално и в долните лобове103,104. При половината от пациентите се виждат участъци на фиброзиране, а изменения тип „пчелна пита” се наблюдава рядко103-106. Лечението обикновено се провежда с кортикостероиди101,102,105,106. В свое изследване Carrington et al. наблюдават спонтанно обратно развитие без лечение, като не е ясно дали то се дължи на спирането на тютюнопушенето101.

Респираторен бронхиолит/интерстициална белодробна болест (РБ/ИББ)

РБ е описан от Niewoehner et al. като случайна аутопсионна находка при млади мъже пушачи91. Понастоящем това нарушение се счита като широко разпространено сред пушачите, поради което е приет описателния термин “пушачески бронхиолит”107. РБ обикновено се изявява безсимптомно или като придружаващо интерстициалната белодробна болест състояние. Той може да се открие като субклинични рентгенологични промени при 1/5 от пушачите. РБ/ИББ е клиникопатологично единство, описано от Myers et al. през 1987 г., което се наблюдава изключително при активни или бивши пушачи и може да бъде сгрешено с други интерстициални белодробни болести като ИБФ например102,108-110.

РБ/ИББ се характеризира с наличието на пигментирани макрофаги и умерено интерстициално възпаление около респираторните бронхиоли и съседните алвеоли102,107.108. Перибронхиоларните алвеоларни септи може да са умерено задебелени, но без фиброза. Подобни промени се откриват и при инхалация на азбест и не-азбестови минерални частици, но тези случаи са редки и почти всички случаи на РБ се дължат на пушенето110.

Хистологично РБ/ИББ се различава от ДИП по степента на разпространение на възпалителния процес. При ДИП хистопатологичните промени са дифузно разпространени, в сравнение с РБ/ИББ100,102,107,108. При РБ/ИББ натрупването на макрофаги е в перибронхиларните пространства, като дисталните въздушни пространства са пощадени. Интерстициалното задебеляване придружава промените в перибронхиоларните пространства и е ограничено в перибронхиоларния паренхим92.

При повечето пациенти началото на симптомите е между 40-то и 50-то десетилетие. Мъжете са по-засегнати от жените102,108,110. Оплакванията са обикновено умерено изразени кашлица и диспнея102,108,110,111. На аускултация се долавят инспираторни пукания при около половината пациенти, а пръстите тип “барабанни палки” се откриват случайно102,110-112. ФИД може да е нормално, но може да се наблюдава леко до умерено изразен обструктивно-рестриктивен вентилаторен синдром. Често дифузионният капацитет за въглероден оксид е намален102,108,110.

Рентеновото изследване показва нарушения. При 2/3 от пациентите се наблюдават дифузни фини ретикуларни засенчвания 102,108,110. Moon et al. съобщават за изменения тип “матово стъкло”, а Yousem et al. – за нормална рентгенография при 5 от 18 наблюдавани от тях пациенти 102,110. Липсата на изменения тип “пчелна пита” отдиференцира РБ/ИББ от ИБФ. На ВРКТ най-често се виждат изменения тип “матово стъкло”, като е възможно и да се забележат фини нодули104,110,113,114. Според Heyneman et al. и Remy-Jardin et al. зоните на “матово стъкло” отговарят на “пушачески бронхиолит”, докато микронодулите – на РБ/ИББ104,113.

Прогнозата на пaциентите обикновено е добра, особено ако спрат тютюнопушенето102,108,110. При РБ/ИББ не се развива прогресивна фиброза. Myers et al. съобщават за добър ефект от лечение с кортикостероиди при някои пациенти108. Спирането на тютюнопушенето остава основното средство за лечение на РБ/ИББ102,108,110.

Белодробна лангерхансова клетъчна хистиоцитоза (БЛКХ)

Лангерхансовата клетъчна хистиоцитоза включва редица нарушения, характеризиращи се с ексцесивната пролиферация на Лангерхансови клетки (ЛК) и развитието на деструктивни инфилтрати, съдържащи ЛК. Дифузната форма на болестта (болест на Abt-Letterer-Siwe) се среща при новородени и се характеризира с многоорганно засягане, тежка обща симптоматика и лоша прогноза. При децата се среща синдрома на Hand-Schuller-Christian, характеризиращ се с множествено засягане на две или повече тъкани, предимно кости и кожа, черен дроб, слезка, бял дроб, хипоталамус и/или лимфни възли. Локализирани само в една тъкан лезии, предимно кости, кожа и/или бял дроб, се срещат във всяка възраст и се наричат еозинофилен гранулом92.

ЛК се различават от дендритните клетки по наличието на петслойни плоски цитоплазмени органели, наречени гранули на Birbeck или Х-телца, които се виждат на електронна микроскопия, както и по експресията по повърхността им на CD1а антиген115,116. ЛК се оцветяват положително за S-100 антитяло116. Нормално ЛК присъстват в белия дроб и играят роля на антиген-представящи клетки115,116. Цигареният дим предизвиква натрупване на ЛК върху повърхността на епитела на ДП117.

Засягането на белия дроб е по-често самостоятелно, рядко е част от системна болест и при възрастни се наблюдава изключително при пушачи115,118-120. БЛКХ се дължи на имунен отговор спрямо тютюневия дим, започнат или регулиран от ЛХ. Тютюневият дим предизвиква хиперплазия на белодробните нервноендокринни клетки и повишение на нивата на бомбезин-подобните пептиди в долните ДП. На биопсии от пациенти с БЛКХ е отчетено повишено количество бомбезин-положителни нервноендокринни клетки121. Те чрез бомбезин-подобните пептиди допринасят за на­трупването и активирането на мононуклеарните фагоцити и ЛХ, стимулират растежа на фибробластите. Тютюневият дим стимулира производството на цитокини от макрофагите и епителните клетки (TNF-?, GM-CSF, TGF-?), отговорни за натрупването на ЛХ119,121. В лезиите при белодробната хистиоцитоза има много лимфоцити (CD4+), предполагащи образуването на (неизвестен засега) антиген на местата на лезиите. Вероятно антигенът произлиза от увредения от цигарения дим епител на дихателните пътища121. В патогенезата участват и имунни комплекси, образувани спрямо антигени от тютюневия дим119.

Хистопатологично се наблюдават нодуларни склерозиращи лезии, съдържащи ЛК, придружени от смесени клетъчни инфилтрати116. Нодуларните лезии са зле отдиференцирани и са разположени бронхиолоцентрично сред нормален белодробен паренхим. Еволюирането на лезиите протича с развитие на фиброза и прогресивно засягане на прилежащия паренхим, разширение на перицикатрициалните въздушни пространства и образуване на кистични промени92. В ранните стадии ЛК се натрупва в зоните около терминалните или респираторните бронхиоли116. Те разрушават бронхиоларната стена ексцентрично. В нодулите настъпва кавитация (централни кистични промени). В периферията на лезиите се откриват лимфоцити, алвеоларни макрофаги и еозинофили. Инфилтратите от възпалителни клетки предизвикват задебеляване на алвеоларните стени, разположени в близост до бронхио­ларните лезии, а броят на ЛК намалява. При оздравяване на лезиите клетъчните инфилтрати намаляват, фиброзата нараства, като се образуват типичните звездовидни (stellate) цикатрикси. В биопсиите от тези региони няма ЛК92. На ВРКТ се виждат кистичните промени в нодулите и тракционен емфизем в съседство122.

Пациентите са предимно млади хора, в 3-тата и 4-тата декада на живота, като в над 90% от случаите са настоящи или бивши пушачи, предимно от кавказки произход. Двата пола се засягат еднакво116,123-127. Клиничната изява включва диспнея (35-87%), кашлица (50-70%), пневмоторакс (10%)116,122-126. Други възможни симптоми са свиркане в гърдите, фебрилитет, умора, загуба на тегло, гръдна болка, хемоптиза. В ранните стадии ? от пациентите могат да са асимптомни126,128. Физикалният преглед не предоставя много информация – пукания и пръсти тип “барабанни палки” се срещат рядко, а свирканията са случайна находка116,127,128. При 10% от пациентите могат да се открият кистични костни лезии, протичащи безсимптомно или с болки116,123,124,127. Безвкусен диабет се наблюдава при 10% от пациените116,123,126,127.

Рентгенологично се виждат нодуларни и ретикулонодуларни засенчвания, предимно в горните и средните белодробни полета115,116,118,120,123,125. Костодиафрагмалните ъгли са пощадени, което разграничава болестта от лимфангиолейомиоматозата129. ВРКТ разкрива наличието на тънкостенни кисти, нодули (с или без кавитация), или комбинация от двете. Много рядко се срещат ретикуларни уплътнения или зони на „матово стъкло”. Функционално се срещат обструктивни и рестриктивни нарушения. Дифузионният капацитет за въглероден оксид е нарушен15,116,123,124. Основен метод за лечение е спирането нa тютюнопушенето. Използват се и други средства – кортикостероиди, цитотоксични агенти, но с противоречиви резултати92.

Комбинация от БЛКХ и РБ/ИББ

Нараства честотата на комбинацията от БЛКХ и РБ/ИББ. На диагностични биопсии, получени чрез ВАТС, се наблюдават хистиоцитни грануломи в един субсегмент, но в друг се вижда акумулиране на макрофаги в респираторните бронхиоли и центрилобуларните зони. Това според Popper и Timens не е неочаквано, като се има предвид, че се касае за тежки пушачи4.

Комбинирани белодробна фиброза и емфизем (КБФЕ)

Wiggins et al. през 1990 г. описват синдрома на комбинирани белодробна фиброза и емфизем (КБФЕ) за първи път95. Според Cottin et al. това е значителен напредък в област­та на предизвиканите от тютюнопушене хронични белодробни болести130. КБФЕ не е само отделен фенотип идиопатична белодробна фиброза и се характеризира с асоциацията на определени белези като тютюнопушене, тежка диспнея, неочаквано леко снижени спирометрични показатели, тежки нарушения в трансферния капацитет за въглероден оксид, хипоксемия при физически усилия и характерни изменения от образните изследвания (центрилобуларен и/или парасептален емфизем и дифузни интерстициални засенчвания, предполагащи развитието на белодробна фиброза в долните лобове)96. Патоанатомичните белези и патофизиологичните механизми на синдрома все още не са добре проучени, но е сигурна ролята на тютюнопушенето96,131. КБФЕ се подозира при пациенти с диспнея и базални пукания, които не могат да се обяснят със спирометрията. Синдромът се диагностицира по наличието на изразен емфизем, комбиниран с фиброза на ВРКТ на гръдния кош. Заслужаващ внимание е фактът, че пациентите с КБФЕ са с висока вероятност да развият тежка прекапилярна пулмонална хипертония с лоша прогноза (60% преживяемост на първата година след дясната сърдечна катетъризация)130,132. Mejia et al. също посочват, че рискът за развитие на пулмонална хипертония при пациентите с КБФЕ е по-висок, отколкото при тези с ИБФ без емфизем, а пулмоналната хипертония е основен независим фактор, определящ смъртността при пациентите с КБФЕ130,133. Според Cottin et al. КБФЕ е самостоятелен синдром, различаващ се от ИБФ и емфизема по относително запазените белодробни обеми и резултати от спирометрията. Той се характеризира с лош краен изход за пациента поради високата разпространеност на пулмоналната хипертония, която е негов отличителен белег132.

В заключение можем само да отговорим на популярната песен така – запалиш ли цигара, ти знай – димът ще предизвика повече сълзи!

* Sidestream smoke – страничен дим – това е димът, който се получава при тлеенето на цигарата или лулата. Той е основният компонент на т.нар. пасивно тютюнопушене, известен още като вторичен дим (second-hand smokе) или дим от околната среда (environmental tobacco smoke). Химическият състав на страничния дим се различава от този на основния поток дим (mainstream smoke), който представлява димът, който пушачът вдишва от цигарата. Страничният дим е класифициран от Агенцията по опазване на околната среда на САЩ (U.S. Environmental Protection Agency) като клас А карциноген. (източник: http://en.wikipedia.org/wiki/Sidestream_smoke)

 

Литература:

  1. American Thoracic Society. Cigarette smoking and health. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 861-865
  2. Bartecchi CE, MacKenzie TD, Schrier RW. The human costs of tobacco use. N Engl J Med 1994; 330: 907-980
  3. Murin S, Hilbert J, Reilly SJ. Cigarette smoking and the lung. Clin Rev All Immunol 1997; 15: 307-336
  4. Popper H.H., Timens W. Smoking-induced lung disease. Eur Respir Mon 2007; 39: 134–152
  5. Cooke JP, Bitterman H. Nicotine and angiogenesis: a new paradigm for tobacco-related diseases. Ann Med 2004; 36: 33–40
  6. Schick S, Glantz S. Philip Morris toxicological experiments with fresh sidestream smoke: more toxic than mainstream smoke. Tob Control 2005; 14: 396–404
  7. Husgafvel-Pursiainen K. Genotoxicity of environmental tobacco smoke: a review. Mutat Res 2004; 567: 427–445
  8. Dopp E, Saedler J, Stopper H, Weiss DG, Schiffmann D. Mitotic disturbances and micronucleus induction in Syrian hamster embryo fibroblast cells caused by asbestos fibers. Environ Health Perspect 1995; 103: 268–271
  9. Harden SV, Tokumaru Y, Westra WH, et al. Gene promoter hypermethylation in tumours and lymph nodes of stage I lung cancer patients. Clin Cancer Res 2003; 9: 1370–1375
  10. Lu C, Soria JC, Tang X, et al. Prognostic factors in resected stage I non-small-cell lung cancer: a multivariate analysis of six molecular markers. J Clin Oncol 2004; 22: 4575–4583
  11. Toyooka S, Maruyama R, Toyooka KO, et al. Smoke exposure, histologic type and geographyrelated differences in the methylation profiles of non-small cell lung cancer. Int J Cancer 2003; 103: 153–160
  12. Wang GF, Lai MD, Yang RR, et al. Histological types and significance of bronchial epithelial dysplasia. Mod Pathol 2006; 19: 429–437
  13. Ullmann R, Bongiovanni M, Halbwedl I, et al. Bronchiolar columnar cell dysplasia – genetic analysis of a novel preneoplastic lesion of peripheral lung. Virchows Arch 2003; 442: 429–436
  14. Mori M, Rao SK, Popper HH, Cagle PT, Fraire AE. Atypical adenomatous hyperplasia of the lung: a probable forerunner in the development of adenocarcinoma of the lung. Mod Pathol 2001; 14: 72–84
  15. Pilmane M, Luts A, Sundler F. Changes in neuroendocrine elements in bronchial mucosa in chronic lung disease in adults. Thorax 1995; 50: 551–554.
  16. Shenberger JS, Shew RL, Johnson DE. Hyperoxia-induced airway remodeling and pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia in the weanling rat. Pediatr Res 1997; 42: 539–544.
  17. Stevens TP, McBride JT, Peake JL, Pinkerton KE, Stripp BR. Cell proliferation contributes to PNEC hyperplasia after acute airway injury. Am J Physiol 1997; 272: L486–L493
  18. Paolini M, Perocco P, Canistro D, et al. Induction of cytochrome P450, generation of oxidative stress and in vitro cell-transforming and DNA-damaging activities by glucoraphanin, the bioprecursor of the chemopreventive agent sulforaphane found in broccoli. Carcinogenesis 2004; 25: 61–67
  19. Haczku A. Protective role of the lung collectins surfactant protein A and surfactant protein D in airway inflammation. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 861–879.
  20. Mason RJ, Greene K, Voelker DR. Surfactant protein A and surfactant protein D in health and disease. Am J Physiol 1998; 275: L1–L13.
  21. Pastva AM, Walker JK, Maddox LA, et al. Nitric oxide mediates a relative airway hyporesponsiveness to lipopolysaccharide in surfactant protein-A deficient mice. Am J Respir Cell Mol Biol 2011; 44: 175–184.
  22. Pastva AM, Wright JR, Williams KL. Immunomodulatory roles of surfactant proteins A and D: implications in lung disease. Proc Am Thorac Soc 2007; 4: 252–257.
  23. Wright JR. Immunoregulatory functions of surfactant proteins. Nat Rev Immunol 2005; 5: 58–68
  24. Kishore U, Bernal AL, Kamran MF, et al. Surfactant proteins SP-A and SP-D in human health and disease. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2005; 53: 399–417
  25. Mazur W., ToljamoT., Ohlmeier S., Vuopala K., Nieminen P., Kobayashi H., Kinnula V.L. Elevation of surfactant protein A in plasma and sputum in cigarette smokers. Eur Respir J 2011; 38: 277–284
  26. Heijink I.H., Brandenburg S.M., Postma D.S., van Oosterhout A.J.M. Cigarette smoke impairs airway epithelial barrier function and cell–cell contact recovery. Eur Respir J 2012; 39: 419–428
  27. Kato Y, Hirano T, Yoshida K, et al. Frequent loss of E-cadherin and/or catenins in intrabronchial lesions during carcinogenesis of the bronchial epithelium. Lung Cancer 2005; 48: 323–330
  28. Sethi S, Murphy TF. Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 359: 2355–2365
  29. Shaykhiev R, Otaki F, Bonsu P, et al. Cigarette smoking reprograms apical junctional complex molecular architecture in the human airway epithelium in vivo. Cell Mol Life Sci 2011; 68: 877–892
  30. Olivera DS, Boggs SE, Beenhouwer C, et al. Cellular mechanisms of mainstream cigarette smoke-induced lung epithelial tight junction permeability changes in vitro. Inhal Toxicol 2007; 19: 13–22
  31. Olivera D, Knall C, Boggs S, et al. Cytoskeletal modulation and tyrosine phosphorylation of tight junction proteins are associated with mainstream cigarette smoke-induced permeability of airway epithelium. Exp Toxicol Pathol 2010; 62: 133–143
  32. Petecchia L, Sabatini F, Varesio L, et al. Bronchial airway epithelial cell damage following exposure to cigarette smoke includes disassembly of tight junction components mediated by the extracellular signalregulated kinase 1/2 pathway. Chest 2009; 135: 1502–1512
  33. van der Toorn M, Rezayat D, Kauffman HF, et al. Lipid-soluble components in cigarette smoke induce mitochondrial production of reactive oxygen species in lung epithelial cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009; 297: L109–L114
  34. Kobzik L, Bredt DS, Lowenstein CJ, et al. Nitric oxide synthase in human and rat lung: immunocytochemical and histochemical localization. Am J Respir Cell Mol Biol 1993; 9: 371–377
  35. Asano K, Chee CB, Gaston B, et al. Constitutive and inducible nitric oxide synthase gene expression, regulation, and activity in human lung epithelial cells. Proc Nat Acad Sci USA 1994; 91: 10089–10093
  36. Guo FH, Uetani K, Haque SJ, et al. Interferon-c and interleukin 4 stimulate prolonged expression of inducible nitric oxide synthase in human airway epithelium through synthesis of soluble mediators. J Clin Invest 1997; 100: 829–838
  37. Sapienza MA, Kharitonov SA, Horvath I, Chung KF, Barnes PJ. Effect of inhaled L-arginine on exhaled nitric oxide in normal and asthmatic subjects. Thorax 1998; 53: 172–175
  38. Yates DH, Kharitonov SA, Thomas PS, Barnes PJ. Endogenous nitric oxide is decreased in asthmatic patients by an inhibitor of inducible nitric oxide synthase. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 247–250
  39. Dye JA, Adler KB. Effects of cigarette smoke on epithelial cells of the respiratory tract. Thorax 1994; 49: 825–834
  40. Wright JL, Hobson JE, Wiggs B, Pare PD, Hogg JC. Airway inflammation and peribronchiolar attachments in the lungs of nonsmokers, current and ex-smokers. Lung 1988; 166: 277–286
  41. Wistuba II, Mao L, Gazdar AF. Smoking molecular damage in bronchial epithelium. Oncogene 2002; 21: 7298–7306
  42. Yokohori N, Aoshiba K, Nagai A, Respiratory Failure Research Group in Japan. Increased levels of cell death and proliferation in alveolar wall cells in patients with pulmonary emphysema. Chest 2004; 125: 626–632
  43. Hodge S, Hodge G, Holmes M, Reynolds PN. Increased airway epithelial and T-cell apoptosis in COPD remains despite smoking cessation. Eur Respir J 2005; 25: 447–454
  44. Dupuy PM, Shore SA, Drazen JM, Frostell C, Hill WA, Zapol WM. Bronchodilator action of inhaled nitric oxide in guinea pigs. J Clin Invest 1992; 90: 421–428
  45. Persson MG, Friberg SG, Hedqvist P, Gustafsson LE. Endogenous nitric oxide counteracts antigen-induced bronchoconstriction. Eur J Pharma 1993; 249: R7–R8
  46. Hogman M, Frostell CG, Hedenstrom H, Hedenstierna G. Inhalation of nitric oxide modulates adult human bronchial tone. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 1474–1478
  47. Que LG, Liu L, Yan Y, et al. Protection from experimenta asthma by an endogenous bronchodilator. Science 2005; 308: 1618–1621
  48. Fang FC. Perspectives series: host/pathogen interactions. Mechanisms of nitric oxide-related antimicrobial activity. J Clin Invest 1997; 99: 2818–2825
  49. Nathan C. Inducible nitric oxide synthase: what difference does it make? J Clin Invest 1997; 100: 2417–2423
  50. Sundy J.S. et al. Smoking is associated with an age-related decline in exhaled nitric oxide. Eur Respir J 2007; 30: 1074–1081
  51. Malinovschi A, Janson C, Holmkvist T, Norback D, Merilainen P, Hogman M. Effect of smoking on exhaled nitric oxide and flow-independent nitric oxide exchange parameters. Eur Respir J 2006; 28: 339–345
  52. Ricciardolo FL, Caramori G, Ito K, et al. Nitrosative stress in the bronchial mucosa of severe chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 1028–1035
  53. Van Lommel A. Pulmonary neuroendocrine cells (PNEC) and neuroepithelial bodies (NEB): chemoreceptors and regulators of lung development. Paediatr Respir Rev 2001; 2: 171–176
  54. Aguayo SM. Determinants of susceptibility to cigarette smoke. Potential roles for neuroendocrine cells and neuropeptides in airway inflammation, airway wall remodeling, and chronic airflow obstruction. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 1692–1698
  55. Gosney JR, Sissons MC, Allibone RO, Blakey AF. Pulmonary endocrine cells in chronic bronchitis and emphysema. J Pathol 1989; 157: 127–133
  56. Chen MF, Diotallevi MJ, Kimizuka G, King M, Wang NS. Nicotine-induced neuroepithelial cell changes in young rabbits: a preliminary communication. Pediatr Pulmonol 1985; 1: 303–308
  57. Tabassian AR, Nylen ES, Linnoila RI, Snider RH, Cassidy MM, Becker KL. Stimulation of hamster pulmonary neuroendocrine cells and associated peptides by repeated exposure to cigarette smoke. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 436–440
  58. Van Lommel A, Bolle T, Fannes W, Lauweryns JM. The pulmonary neuroendocrine system: the past decade. Arch Histol Cytol 1999; 62: 1–16
  59. Sorhaug S., Langhammer A., Waldum H.L., Hveem K., Steinshamn S. Increased serum levels of chromogranin A in male smokers with airway obstruction. Eur Respir J 2006; 28: 542–548
  60. Aardal S, Helle KB. The vasoinhibitory activity of bovine chromogranin A fragment (vasostatin) and its independence of extracellular calcium in isolated segments of human blood vessels. Regul Pept 1992; 41: 9–18
  61. Ratti S, Curnis F, Longhi R, et al. Structure–activity relationships of chromogranin A in cell adhesion. Identification of an adhesion site for fibroblasts and smooth muscle cells. J Biol Chem 2000; 275: 29257–29263
  62. Gasparri A, Sidoli A, Sanchez LP, et al. Chromogranin A fragments modulate cell adhesion. Identification and characterization of a pro-adhesive domain. J Biol Chem 1997; 272: 20835–20843
  63. Zhang P, Summer WR, Bagby GJ, Nelson S. Innate immunity and pulmonary host defense. Immunol Rev 2000; 173: 39–51
  64. Shapiro SD. The macrophage in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: S29–S32
  65. Nagai K., Betsuyaku T., Ito Y., Nasuhara Y., Nishimura M. Decrease of vascular endothelial growth factor in macrophages from long-term smokers. Eur Respir J 2005; 25: 626–633
  66. Berse B, Brown LF, Van de Water L, Dvorak HF, Senger DR. Vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) gene is expressed differently in normal tissues, macrophages, and tumors. Mol Biol Cell 1992; 2: 211–220
  67. Flamme I, Frolich T, Risau W. Molecular mechanisms of vasculogenesis and embryonic angiogenesis. J Cell Physiol 1997; 173: 206–210
  68. Kasahara Y, Tuder RM, Taraseviciense-Stewart L, et al. Inhibition of VEGF receptors causes lung cell apoptosis and emphysema. J Clin Invest 2000; 106: 1311–1319
  69. Kasahara Y, Tuder RM, Cool CD, Lynch DA, Flores SC, Voelkel NF. Endothelial cell death and decreased expression of vascular endothelial growth factor receptor 2 in emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 737–744
  70. Mayer KC, Cardoni A, Xiang ZZ. Vascular endothelial growth factor in bronchoalveolar lavage from normal subjects and patients with diffuse parenchymal lung disease. J Lab Clin Med 2000; 135: 332–338
  71. Pesci A, Balbi B, Majori M, et al. Inflammatory cells and mediators in bronchial lavage of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1988; 12: 380–386
  72. Nishikawa M, Kakemizu N, Ito T, et al. Superoxide mediates cigarette smoke-induced infiltration of neutrophils into the airways through nuclear factor-kB activation and IL-8 mRNA expression in guinea pigs in vivo. Am J Respir Cell Mol Biol 1999; 20: 189–198
  73. Иванов Ст. Дифузни белодробни фибрози. “Прима прес” ООД, София, 2002; Част I: стр. 14-26
  74. Luscinskas FW, Gerszten RE, Garcia-Zepeda EA, et al. C-C and C-X-C chemokines trigger firm adhesion of monocytes to vascular endothelium under flow conditions. Ann N Y Acad Sci 2000; 902: 288–293
  75. Matsukawa A, Yoshimura T, Maeda T, Ohkawara S, Takagi K, Yoshinaga M. Neutrophil accumulation and activation by homologous IL-8 in rabbits. IL-8 induced destruction of cartilage and production of IL-1 and IL-1 receptor antagonist in vivo. J Immunol 1995; 154: 5418–5425
  76. Jorens PG, Richman-Eisenstat JB, Housset BP, et al. Interleukin-8 induces neutrophil accumulation but not protease secretion in the canine trachea. Am J Physiol 1992; 263: L708–L713.
  77. Gesser B, Lund M, Lohse N, et al. IL-8 induces T cell chemotaxis, suppresses IL-4, and up-regulates IL-8 production by CD4zT cells. J Leukoc Biol 1996; 59: 407–411
  78. Srinivasan S, Yeh M, Danziger EC, et al. Glucose regulates monocyte adhesion through endothelial production of interleukin-8. Circ Res 2003; 92: 371–377
  79. Hoffmann E, Dittrich-Breiholz O, Holtmann H, Kracht M. Multiple control of interleukin-8 gene expression. J Leukoc Biol 2002; 72: 847–855
  80. Shen Y, Rattan V, Sultana C, Kalra VK. Cigarette smoke condensate-induced adhesion molecule expression and transendothelial migration of monocytes. Am J Physiol 1996; 270: H1624–H1633
  81. Koch A., Giembycz M., Stirling R.G., Lim S., Adcock I., Wa?ermann K., Erdmann E., Chung K.F. Effect of smoking on MAP kinase-induced modulation of IL-8 in human alveolar macrophages. Eur Respir J 2004; 23: 805–812
  82. Zhang Y, Dufau ML. Silencing of transcription of the human luteinizing hormone receptor gene by histone deacetylase-mSin3A complex. J Biol Chem 2002; 277: 33431–33438
  83. Ito K, Lim S, Caramori G, Chung KF, Barnes PJ, Adcock IM. Cigarette smoking reduces histone deacetylase 2 expression, enhances cytokine expression, and inhibits glucocorticoid actions in alveolar macrophages. FASEB J 2001; 15: 1110–1112
  84. Reynolds HY. Diagnostic and management strategies of diffuse interstitial lung disease. Chest 1998; 13: 192-202
  85. Schwarz MI, King TE Jr. Interstitial Lung Disease. 3rd Edn. St. Louis, Mosby-Year book, Inc., 1998; pp.3-30
  86. Colby TV, Swensen SJ. Anatomic distribution of histopathologic patterns in diffuse lung disease: correlation with HRCT. J Thorac Imag 1996; 11: 1-26
  87. Crystal RG, Bitterman PB, Rennard SI, Hance AJ, Keogh BA. Interstitial lung disease of unknown cause: disorders characterized by chronic inflammation of the lower respiratory tract. Pаrt I. N Engl J Med 1984; 310: 154-166
  88. Crystal RG, Bitterman PB, Rennard SI, Hance AJ, Keogh BA. Interstitial lung disease of unknown cause: disorders characterized by chronic inflammation of the lower respiratory tract. Pаrt II. N Engl J Med 1984; 310: 235-244
  89. Travis WD, King TE, Jr., et al. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 277–304
  90. Raghu G., et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary fibrosis: Evidence-based guidelines for diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788–824
  91. Niewohner DKJ, Rice D. Pathologic changes in peripheral airways of young cigarette smokers. N Engl J Med 1974; 291: 755–758
  92. Ryu J.H., Colby T.V., Hartman T.E., Vassallo R. Smoking-related intersticial lung diseases: a concise review. Eur Respir J 2001; 17:122-132
  93. Cordeiro CR, Freitas S, Rodrigues B, et al. Diagnosis of respiratory bronchiolitis associated interstitial lung disease. Monaldi Arch Chest Dis 2006; 2: 96–101
  94. Mason: Murray & Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine, 4th ed., Copyright © 2005 Saunders, An Imprint of Elsevier
  95. Wiggins J, Strickland B, Turner-Warwick M. Combined cryptogenic fibrosing alveolitis and emphysema: the value of high resolution computed tomography in assessment. Respir Med 1990; 84: 365–369
  96. Balbi B., Cottin V., Singh S., De Wever W., Herth F.J.F., Robalo Cordeiro C. Smoking-related lung diseases: a clinical perspective. Eur Respir J 2010; 35: 231–233
  97. Vassalo R, Ryu JH. Tobacco smoke-related diffuse lung diseases. Semin Respir Crit Care Med 2008; 29: 643–650
  98. Vassalo R, Jensen EA, Colby TV, et al. The overlap between respiratory bronchiolitis and desquamative interstitial pneumonia in pulmonary langerhans cell histiocytosis: high resolution CT, histologic and functional correlations. Chest 2003; 124: 1199–1205
  99. Shorr AF, Scoville SL, Cersovsky SB, et al. Acute eosinophilic pneumonia among US military personnel deployed in or near Iraq. JAMA 2004; 292: 2997–3005
  100. Katzenstein AA, Myers JL. Idiopathic pulmonary fibrosis: clinical relevance of pathologic classification. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1301-1315
  101. Carrington CB, Gaensler EA, Coutu RE, FitzGerald MX, Gupta RG. Natural history and treated course of usual and desquamative interstitial pneumonia. N Engl J Med 1978; 298: 801-809
  102. Yousem SA, Colby TV, Gaensler EA. Respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease and its relationship to desquamative interstitial pneumonia. Mayo Clin Proc 1989; 64: 1373-1380
  103. Hartman TE, Primack S, Swensen SJ, Hansell D, McGuiness G, Muller NL. Desquamative interstitial pneumonia: thin-section CT-findings in 22 patients. Radiology 1993; 187: 787-790
  104. Heyneman LE, Ward S, Lynch DA, Remy-Jardin M, Johkoh T, Muller NL. Respiratory bronchiolitis, respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease, and desquamative interstitial pneumonia: different entities or part of the spectrum of the same disease process? AJR 1999; 173: 1617-1622
  105. Akira M, Yamamoto S, Hara H, Sakatani M, Ueda B. Serial computed tomographic evaluation in desquamative interstitial pneumonia. Thorax 1997; 52: 333-337
  106. Hartman TE, Primack SL, Yang EY, et al. Disease progression in usual interstitial pneumonia compared with desquamative interstitial pneumonia: assessment with serial CT. Chest 1996; 110: 378-382
  107. Colby TV. Bronchiolitis: pathologic considerations. Am J Clin Pathol 1998; 109: 101-109
  108. Myers JL, Veal CF Jr., Shin MS, Katzenstein AA. Respiratory bronchiolitis causing interstitial lung disease: a clinicopathologic study of six cases. Am Rev Respir Dis 1987; 135: 880-884
  109. Ryu JH, Colby TV, Hartman TE. Idiopathic pulmonary fibrosis current concepts. Mayo Clin Proc 1998; 73: 1085-1101
  110. Moon J, du Bois RM, Colby TV, Hansell DM, Nicholson AG. Clinical significance of respiratory bronchiolitis on open lung biopsy and its relationship to smoking related interstitial ng disease. Thorax 1999; 54: 1009-1014
  111. Sadikot RT, Johnson J, Loyd JE, Christman JW. Respiratory bronchiolitis associated with severe dyspnea, exertional hypoxemia, and clubbing. Chest 2000; 117: 282-285
  112. King TE Jr. Respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease Clin Chest Med 1993; 14: 693-698
  113. Remy-Jardin M, Remy J, Boulenguez C, et al. Morphologic aspects of cigarette smoking on airways and pulmonary parenchyma in healthy adult volunteers: CT evaluation and correlation with pulmonary function tests. Radiology 1993; 186: 107-115
  114. Holt RM, Schmidt RA, Goodwin D, Raghu G. high resolution CT in respiratory bronchiolitis associated interstitial lung disease. J Comput Assist Tomog 1993; 17: 46-50
  115. Soler P, Kamboucher M, Valeyre D, Hance AJ. Pulmonary Langerhans’ cell granulomatosis (Histiocytosis X). Am Rev Med 1992; 43: 105-115
  116. Travis WD, Borok Z, Roum JH, et al. Pulmonary Langerhans cell granulomatosis (Histiocytosis X): a clinicopathologic study of 48 cases. Am J Surg Pathol 1993; 17: 971-986
  117. Casolaro MA, Bernaudin JF, Saltini C, Ferrans VJ, Crystal RG. Accumulation of Langerhan’s cells on the epithelial surface of the lower respiratory tract in normal subjects in association with cigarette smoking. Am Rev Respir Dis 1998; 137: 406-411
  118. Tazi A, Soler P, Hance AJ. Adult pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis. Thorax 2000; 55: 405-416
  119. Vassallo R, Ryu JH, Colby TV, Hartman T, Limper AH. Pulmonary Langerhans’-cell histiocytosis. N Engl J Med 2000; 342: 1969-1978
  120. Smets A, Mortele K, de Praeter G, Francois O, Benoit Y, Kunnen M. Pulmonary and mediastinal lesions in children with Langerhans cell histiocytosis. Ped Radiol 1997; 27: 873-876
  121. ACCP Pulmonary Medicine Board Review: 25th Edition, American College of Chest Physicians, 2009, USA
  122. Soler P, Bergeron A, Kamboucher M, et al. Is high resolution computed tomography a reliable tool to predict the histopathological activity of pulmonary Langerhans cell histiocytosis? Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 264-270
  123. Friedman PJ, Liebow AA, Sokoloff J. Eosinophilic granuloma of lung: clinical aspects of primary pulmonary histiocytosis in the adult. Medicine 1981; 60: 385-396
  124. Crausman RS, Jennings CA, tuder RM, Ackerson LM, Irvin CG, King TE Jr. Pulmonary histiocytosis X: pulmonary function and exercise physiology. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 426-435
  125. Basset F, Corrin B, Spencer H, et al. Pulmonary histiocytosis X. Am Rev Respir Dis 1978; 118: 811-820
  126. Delobbe A, Durieu J, Duhamenl A, Wallaert B, and the Groupe d’etude en Pathologie Interstitielle de la Societe de Pathologie Thoracique du Nord. Determinants of survival in pulmonary Langerhans’ cell granulomatosis (histiocytosis X). Eur Respir J 1996; 9: 2002-2006
  127. Schonfield N, Frank W, Wenig SW, et al. Clinical and radiologic features, lung function and therapeutic results in pulmonary histiocytosis X. Respiration 1993; 60: 38-44
  128. Yousem SA, Colby TV, Weiss LM. Pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis: molecular analysis of clonality. Am J Surg Pathol 2001; (in press)
  129. Bonelli FS, Hartman TE, Swensen SJ, Sherrick A. Accuracy of high-resolution CT in diagnosing lung diseases. AJR 1998; 170: 1507-1512
  130. Cottin V, Nunes H, Brillet PY, et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema: a distinct underrecognised entity. Eur Respir J 2005; 26: 586–593
  131. Cottin V, Fabien N, Khouatra C, et al. Anti-elastin autoantibodies are not present in combined pulmonary fibrosis and emphysema. Eur Respir J 2009; 33: 219–221
  132. Cottin V, Le Pavec J, Prevot G, et al. Pulmonary hypertension in patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome. Eur Respir J 2010; 35: 105–111

Mejia M, Carrillo G, Rojas-Serrano J, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis and emphysema: decreased survival associated with severe pulmonary arterial hypertension. Chest 2009; 136: 10–15

 

Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.
 

Вашият коментар