Белодробна венооклузивна болест при миелопролиферативни нарушения

E. Willems, J-L. Canivet, B. Ghaye, L. de Leval, M. Radermecker, J-C. Preiser, Y. Beguin

Dept of Medicine, Division of Haematology, and Depts of General Intensive Care, Radiology, Pathology, and Cardiothoracic Surgery, University Hospital Centre, University of Liege, Domaine Universitaire du Sart-Tilman, Liege, Belgium.

Касае се за 66-годишна жена, приета в Отделението по спешна терапия с тежък задух при покой и минимални физически усилия (New York Heart Association – NYHA, клас IV). От анамнезата е налице миелопролиферативен и миелодиспластичен синдром, лекуван четири години с hydroxyurea и отсъствие на клинични или рентгенологични данни за предхождаща белодробна болест. Шест месеца преди настоящия прием е било започнато лечение с anagrelid (4 mg/дневно), селективен инхибитор на мегакариоцитната матурация, поради рефрактерна тромбоцитемия и индуцирана от hydroxyurea неутропения. След няколко седмици пациентката получила прогресивно влошаваща се дипнея, довела до ортопнея. Пациентката се оплаква и от непродуктивна кашлица без фебрилитет.

При приема в спешното отделение SaO₂ при дишане на атмосферен въздух беше 75% и се повиши на 99% след подаване на кислород. Аускултаторно в двете белодробни основи се чуваха хрипове. Рентегенографията на гръдния кош показа двустранни белодробни инфилтрати, предполагащи развитие на белодробен оток. Спиралната ангио-компютърна томография (КТ), вентилационно-перфузионния скан и ехо-Доплер на вените на долните крайници показаха липса на белодробна емболия или дълбока венозна тромбоза. Бронхоалвеоларният лаваж не доказа патогенни микроорганизми. Трансторакалната ехо-КГ показа значително разширена и хипоконтрактилна дясна камера с парадоксално движение на септума и пулмонална хипертония (ПХ) със систолно налягане в пулмоналната артерия 60 mm Hg. Нямаше лява миокардна (систолна или диастолна) дисфункция или клапна болест. Високоразделителната КТ на гръдния кош показа разширение на централните белодробни артерии, септално уплътнение, дифузни опацитати тип „матово стъкло” и двустранни плеврални изливи (Фиг. 1a).

Диагнозата белодробна венооклузивна болест (БВОБ) е поставена според клиничните, ехокардиографските и КТ-данни. Дясната сърдечна катетъризация потвърди ПХ (налягане в белодробната артерия: 69/31 mm Hg; средно: 48 mm Hg) и 10 mm Hg белодробно артериално оклузионно налягане. Сърдечният дебит беше 3.9 L/min, а белодробната съдова резистентност беше 779 dynes.s.cm^-5.

Въпреки че се понасяше добре, азотният окис не успя да повлияе ПХ. Започнато бе лечение с високи дози methylprednisolon венозно (2 mg/kg), enoxaparin (40 mg), aspirin (100 mg/дневно) и defibrotide венозно по 60 mg/kg; anagrelid беше заместен от hydroxyurea. След 15-дневно лечение тази терапия доведе до клинично (NYHA клас II), ехокардиографско (намаление на дяснокамерното увеличение и септалната дискинезия) и рентгенографско подобрение (Фиг. 1b). Налягането в белодробната артерия беше 42 mm Hg. Прекрати се даването на defibrotide, а лечението продължи с enoxaparin (40 mg) и methylprednisolon в умерени дози и пациентката бе изписана от болницата.

Фигура 1a. Напречна високоразделителна компютърна томография (ВР-КТ), демонстрираща мозайкоподобни инфилтрати тип „матово стъкло” в двата бели дроба, което се асоциира с интерлобуларно септално уплътнение (триъгълници). Стрелката посочва присъствие на малък плеврален излив двустранно. Централните белодробни вени и лявото предсърдие са нормални. Находките в много голяма степен предполагат развитието на БВОБ.

Фигура 1b. ВРКТ образ на същото ниво, като при 1a, след лечение с defibrotide венозно, който показва напълно обратно развитие на инфилтратите тип „матово стъкло”, уплътнените интерлобуларни септи и плевралният излив.

Клиничните симптоми се повториха след два месеца и пациентката бе хоспитализирана отново в Отделението по спешна терапия поради тежък белодробен оток, изискващ неинвазивна вентилация. Рентгенографията на гръдния кош показа наличие на тежки дифузни белодробни инфилтрати. Ехо-КГ и КТ на гръден кош показаха повторна поява на деснокамерна дисфункция, ПХ и белодробни нарушения, предполагащи в много голяма степен развитието на БВОБ.

Извърши се хирургична белодробна биопсия. Хистологичното изследване откри участие на малките и със среден размер вени във фибротичен облитеративен процес. Стените на венулите също показаха уплътняване на медията и удвояване на еластичната ламина, водещи до т.нар. феномен на артериализация. Белодробните артериоли показаха умерена хипертрофия. Имаше неправилна фиброза на белодробния паренхим и обилни депозити на хемосидерин в интерстициума, а така също и в алвеоларните макрофаги (Фиг. 2). Окончателно бе потвърдена диагнозата БВОБ.

След подобрение от венозно приложение на defibrotide (400 mg) се реши лечението да продължи с defibrotide пер ос (400 mg), едновременно с aspirin (100 mg/дневно) и hydroxyurea (1500 mg/дневно). След 12-месечно наблюдение пациентката остана относително асимптомна (NYHA клас II) и с добра дневна активност. За съжаление белодробните симптоми се повториха и три месеца по-късно пациентката почина от рефрактерна дихателна недостатъчност.

Фигура 2. Хистологично оцветяване на белодробна биопсия при БВОБ.

a)  Изглед при слабо увеличение, показващ задебеляване и частична облитерация на лумена на вени със среден раазмер в интерлобуларен септум (стрелка) и частична фиброзна облитерация на заобикалящия белодробен паренхим (оцветяване с HE).

b)  Изглед при силно увеличение на облитерирана вена (оцветяване с HE).

c)  Оцветяване за еластин, показващо удвояване на еластичната ламина, насочващо за артериолизация на вена (оцветяване с орцеин).

d)  Оцветяване по Perl за желязо, показващо едри депозити в белодробния интерстициум, а така също и в алвеоларните макрофаги.

a–d) Мащаб 100μm.

Белодробната венооклузивна болест е рядко, но най-вероятно слабо диагностицирано състояние, характеризиращо се с екстензивна оклузия на малките белодробни вени, водеща до ПХ и интерстициален оток в лобуларните септи.¹ Разпознава се в значителна степен като причина за ПХ, развиваща се по време на лечение с цитотоксична химиотерапия и трансплантация на хемопоетични стволови клетки.^{1, 2} Прогнозата е лоша, тъй като понастоящем няма ефективно лечение и повечето пациенти загиват няколко месеца след поставянето на диагнозата.²

Основният симптом е тежката диспнея по време на физическо усилие. Рентгенографията на гръдния кош предполага развитието на белодробен оток. Компютърната томография на гръдния кош обикновено показва интерстициален оток, размита мозаечна картинка на „матово стъкло”, интерлобуларно септално уплътняване, уголемени централни белодробни артерии и белодробни вени с нормален калибър. Ехо-КГ подчертава наличието на увеличена дясна камера с умерена дисфункция и тежка ПХ при отсъствие на левостранна миокардна или клапна болест.² Въпреки че резултатите от клиничните и рентгеновите изследвания предоставят достатъчно данни, полезни за диагнозата, наличието на БВОБ може окончателно да се потвърди само след белодробна биопсия.² Основната находка при БВОБ е обструкцията на белодробните вени и венули от фиброзна тъкан и вторична хипертрофия на артериоларната медиа. Алвеоларният кръвоизлив и хемосидерозата също могат да присъстват в клиничната картина.¹

В проучване от САЩ се регистрира изненадващо висока заболеваемост от тежка необяснима ПХ при пациенти с хронични миелопролиферативни нарушения.³ В проучване на Reisner et al. се посочва, че 13% от пациентите с миелопролиферативни нарушения се представят с ПХ, несвързана със сърдечна болест.⁴ При повечето случаи етиологията на ПХ е останала неизяснена и агресивното лечение на подлежащото хематологично заболяване не е променило хода й.³

Представеният случай в значителна степен навежда на мисълта, че БВОБ трябва да се обсъжда в диференциалната диагноза на ПХ при пациенти с хронично миело­пролиферативно нарушение. Близката във времето връзка между започването на терапията с anagrelid и развитието на симптомите може да наведе на мисълта, че това лекарство може, поне отчасти, да участва в патогенезата на болестта. В действителност съвместното съществуване на хроничното миелопролиферативно нарушение и ПХ е било съобщавано и преди при пациенти, получаващи anagrelid.³ Все пак не е доказана ясна връзка между началото на лечението и развитието на белодробните симптоми.³ Освен това по времето, когато белодробните инфилтрати и ПХ са съществували вече при пациентите, лекувани с anagrelid, окончателната диагноза БВОБ все още не е била поставена.⁵

Съществуват малко терапевтични възможности при БВОБ и пациентите обикновено отговарят зле на лечението.^{1, 6}. Вазодилататорната терапия може да доведе до катастрофален изход и белодробната трансплантация остава единственото доказано лечение.² Тъй като възпалителните и хемостазните нарушения участват във венооклузивна болест (ВОБ), стероидите и нискомолекулярният хепарин се посочват като възможна емпирична терапия, макар да не съществува доказателство те да са ефективни.⁷

Defibrotide (дезоксирибонуклеинов дериват), който е все още в проучване, е бил успешно използван при чернодробната ВОБ.^{8, 9} Той се определя от Агенцията по храни и лекарства в САЩ (FDA, Food and Drug Administration) и от Европейската комисия като самостоятелно лекарство за лечението на ВОБ. Изглежда defibrotide може да повишава фибринолитичният капацитет и да намалява прокоагулационната активност (антитромботичен ефект) на ендотелните клетки.¹⁰ Тези действия най-вероятно се дължат на способността на лекарството селективно да повишава нивата на простагландини I2 и E2 и на тъканния активатор на плазминогена и да намалява нивото на инхибитора му.¹¹ На авторите на настоящото изложение не е известно defibrotide да е използван при БВОБ. Не може да се претендира, че клиничното подобрение на пациентката се дължи изключително на лечението с defibrotide, тъй като първоначално тя е получила съчетано лечение с enoxaparin, aspirin и умерени дози methylprednisolon. Все пак тази терапевтична комбинация доведе до бързо обратно развитие на клиничните, ехокардиоиграфските и рентгенологичните промени. Трябва да се подчертае, че противоположно на defibrotide, нито стероидите, нито нискомолекулярният хеприн са показали благоприятен ефект при ВОБ в големи проучвания. Още повече, че хроничната перорална терапия с defibrotide (в комбинация с aspirin) изглежда е ефективна за предотвратяване на повторна изява на симптомите, докато прекъсването й се свързва с клиничен рецидив.

В заключение, БВОБ трябва да се счита като потенциална причина за развитие на ПХ при пациенти с хроничен миелопролиферативен синдром. Потенциалният благоприятен ефект от лечението с defibrotide се предполага, но изисква допълнително проучване.

Превод от английски д-р Пламен Титоренков

Клиника по белодробни болести

Военномедицинска академия – София

Литература

1. Mandel J, Mark EJ, Hales CA. Pulmonary veno-occlusive disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1964–1973.
2. Holcomb BW Jr, Loyd JE, Ely EW, Johnson J, Robbins IM. Pulmonary veno-occlusive disease: a case series and new observations. Chest 2000; 118: 1671–1679.
3. Dingli D, Utz JP, Krowka MJ, Oberg AL, Tefferi A. Unexplained pulmonary hypertension in chronic myeloproliferative disorders. Chest 2001; 120: 801–808.
4. Reisner SA, Rinkevich D, Markiewicz W, Tatarsky I, Brenner B. Cardiac involvement in patients with myeloproliferative disorders. Am J Med 1992; 93: 498–504.
5. Tefferi A, Silverstein MN, Petitt RM, Mesa RA, Solberg LA Jr. Anagrelide as a new platelet-lowering agent in essential thrombocythemia: mechanism of actin, efficacy, toxicity, current indications. Semin Thromb Hemost 1997; 23: 379–383.
6. Badesch DB, Abman SH, Simonneau G, Rubin LJ, McLaughlin VV. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension: updated ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2007; 131: 1917–1928.
7. Coppell JA, Brown SA, Perry DJ. Veno-occlusive disease: cytokines, genetics, and haemostasis. Blood Rev 2003; 17: 63–70.
8. Richardson PG, Murakami C, Jin Z, et al. Multi-institutional use of defibrotide in 88 patients after stem cell transplantation with severe veno-occlusive disease and multisystem organ failure: response without significant toxicity in a high-risk population and factors predictive of outcome. Blood 2002; 100: 4337–4343.
9. Ho VT, Revta C, Richardson PG. Hepatic veno-occlusive disease after hematopoietic stem cell transplantation: update on defibrotide and other current investigational therapies. Bone Marrow Transplant 2008; 41: 229–237.
10. Falanga A, Vignoli A, Marchetti M, Barbui T. Defibrotide reduces procoagulant activity and increases fibrinolytic properties of endothelial cells. Leukemia 2003; 17: 1636–1642.

11. Pescador R, Porta R, Ferro L. An integrated view of the activities of defibrotide. Semin Thromb Hemost 1996; 22: 71–75.