Напредък и предизвикателства пред съвременния контрол на латентната туберкулозна инфекция

Въведение в проблема

Стремежът на човечеството в края на 20-и и началото на 21-и век е да живее в свят, свободен от туберкулоза (ТБ) – древната и многолика инфекциозна болест, отнела повече животи, отколкото всички изминали войни. В продължение на десетилетия програмите за контрол на ТБ са фокусирани почти изключително върху активното откриване и правилното лечение на случаите с активна болест, основен приоритет за общественото здравеопазване. Очевидно е обаче, че само с тези действия не могат да се постигнат амбициозните цели на Стратегията за спиране на ТБ на СЗО за намаляване с 90% на заболеваемостта от ТБ до 2035 г. в сравнение с нивата от 2015 г. и дори елиминиране на ТБ до 2050 г. (по-малко от 1 новооткрит случай на 1 млн. население годишно)². Въпреки усилията в глобален мащаб, ТБ все още е основна заплаха пред общественото здраве, тъй като през последното десетилетие се задържа нивото на разпространението ѝ и на броя на смъртните случаи. Според изчисления на СЗО, през 2020 г. по света от ТБ са заболели 9.9 млн. души – малък спад в сравнение с 2019 г. (с 10 млн. заболели). От тях 8% са лица, живеещи с вируса на човешкия имунен дефицит (HIV). Нещо повече – поради нарушенията в предоставянето на здравни услуги, причинени от пандемията от COVID-19, се регистрира значително намаление с 18% на броя новодиагностицирани и съобщени с ТБ в глобален мащаб – от 7,1 млн. души през 2019 г. на 5,8 млн. души през 2020 г.; със значително увеличение на разликата между броя на прогнозираните разболели се от ТБ и броя на съобщените случаи – от 2,9 млн. души през 2019 г. на 4,1 млн. през 2020 г., което означава увеличение на скритата заболеваемост и последващо късно откриване на случаите с разпространени и тежки форми на болестта. Най-пряко следствие от големия спад в броя на новодиагностицираните случаи с ТБ през 2020 г. е увеличаването на броя починали от ТБ. По изчисления на СЗО в световен мащаб през 2020 г. има 1,3 млн. смъртни случаи сред HIV-отрицателните лица, повишение от 1,2 млн. през 2019 г., и допълнителни 214 000 смъртни случаи сред HIV-позитивните лица, с малко увеличение в сравнение с 2019 г. (209 000 починали). По отношение на епидемиологичните данни, въздействието на пандемията с COVID-19 понастоящем връща контрола на ТБ в световен мащаб на нивата от 2012 г., т.е. с 10 години назад³.

Определение, хипотези за възникване и разпространение на латентната туберкулозна инфекция

Латентната туберкулозна инфекция (ЛТБИ) е вероятно най-важният фактор за липсата на желания напредък в контрола на епидемията от ТБ. ЛТБИ се дефинира като състояние на персистиращ имунен отговор към стимулация от антигени на Mycobacterium tuberculosis (MTБ) без клинични данни за активна ТБ⁴.

Болест се развива в резултат на бактериално размножаване и последващо увреждане на тъканите от системното възпаление, което води до клинични прояви. Най-честите признаци и симптоми на активната ТБ включват фебрилитет, изпотяване, лесна умора и загуба на тегло, както и наличие на кашлица при ангажиране на белите дробове – в болшинството от случаите. ТБ може да засегне всеки орган и система в организма, с разнообразни клинични прояви. Предвид факта, че основната разлика от активната ТБ е липсата на болест и че инфекцията с ТБ не винаги може да бъде определена първоначално като ЛТБИ със съвременните диагностични методи, състоянието понякога се определя като туберкулозна инфекция (ТБИ).

Приетото определение за ЛТБИ се основава на традиционната концепция за разделянето на ТБИ на 2 състояния: ЛТБИ и болест. Рискът от развитие на активна ТБ след първоначална ТБИ зависи от няколко фактора, най-важният от които е състоянието на имунната система³. Проучвания през последните десетилетия възприемат ЛТБИ като динамично взаимодействие между имунната система на гостоприемника и ТБ бактерии⁴. Те представят нови хипотези за ЛТБИ като динамично състояние с различни фази на ТБИ:

1. елиминиране на МТБ;
2. контролирана инфекция с неделящи се, но жизнеспособни МТБ;
3. делящи се МТБ на субклинично ниво;
4. активно размножаващи се МТБ^5,6.

Новите схващания за ЛТБИ предизвикаха подновен интерес към т.нар. начална фаза на ТБ⁷. Тя се дефинира като инфекция с жизнеспособни МТБ, с повишена вероятност да прогресира до активна ТБ, но все още не е довела до клинични симптоми, рентгенологични промени или микробиологични доказателства в подкрепа на болест⁸. Тези предположения вероятно ще поставят пациентите с начална ТБ, която е с повишена вероятност бързо да прогресира до активна ТБ, в целева група с най-голяма полза от лечението на ЛТБИ. Резултатите от проучвания върху контактни лица в домашни условия на пациенти с ТБ са в подкрепа на комплексния характер на експозицията и инфекцията с МТБ и демонстрират, че определени индивиди, въпреки изразения контакт с източник на инфекцията, имат постоянно отрицателни имунологични тестове за ЛТБИ и изглежда, че са устойчиви на ТБ инфекция. Тези лица са наречени „съпротивляващи се“ (resisters) и са описани в по-стари литературни източници – т.нар. Byrd проучване (1966) при проследяване на контактни на един източник на ТБ инфекция на борда на военноморски кораб. Резултатите от него показват, че въпреки еднаквата и продължителна експозиция на източника на инфекция, някои от контактните остават с трайно отрицателен туберкулинов кожен тест (ТКТ), в сравнение с много от останалите, които са с конверсия в положителен ТКТ. Първоначално се е считало, че „съпротивляващите се“ са лица, които не са често или системно изложени на контакт с източника на инфекция, но много проучвания установяват лица без доказателства за инфекция дори след 2-годишна експозиция. Съществуващите тестове за инфекция с MТБ са с относително ниска диагностична стойност при определянето на този тип лица, тъй като ТКТ може да реагира кръстосано спрямо други видове микобактерии, а IGRA тестовете, основани на отделяне на интерферон-гама (IFN-γ), регистрират само един тип имунен отговор към инфекция с МТБ (отделен IFN-γ в отговор на два антигена). Възможно е някои лица с отрицателни IGRA тестове да са инфектирани, но да контролират (или елиминират) инфекцията чрез независими от IFN-γ механизми, или притежават Т-клетки, които разпознават антигени, различни от ESAT-6 и CFP-10, използвани в IGRA; както и да реагират с различен тип имунни механизми, свързани с некласически Т-клетки (напр. γδ-Т-клетки или свързани с лигавицата инвариантни Т-клетки), прояви на вроден имунитет от страна на алвеоларните макрофаги. Във всички случаи тези лица предоставят уникална възможност за по-подробни имунологични и молекулярно-генетични изследвания за определяне на механизмите на защита срещу инфекция или болест.

През последните години бяха идентифицирани контактни в домашни условия на източник на ТБ инфекция или лица, живеещи в ендемични региони с високо разпространение на ТБ, които първоначално реагират с положителен IGRA тест, но в рамките на 2 години след това тестът става отрицателен  – т.нар. „завръщащи се” лица (reverters). Резултатите при някои от тях вероятно са на гранично ниво между положителните и отрицателните IGRA тестове, тъй като са с ниско положителни стойности на IFN-γ в началото; въпреки че има значителен брой пациенти с първоначално високи стойности на IFN-γ, при които се регистрират отрицателни резултати от IGRA тестовете в рамките на 2 години. Динамиката при тези пациенти вероятно е вследствие на началната ТБ инфекция с последващо самоизлекуване или ерадикация на МТБ.

Субклиничната ТБ при имунокомпетентни лица често се дефинира като състояние, при което микробиологично се установяват МТБ при изследване на храчки, но с нормален образ от рентгенография на гръден кош и липса на симптоми на активна ТБ. Много често тя не се открива, тъй като микробиологични изследвания на храчки обичайно не се извършват при пациенти без симптоми или без рентгеноморфологични промени. Тази форма може да бъде открита при аутопсия на пациенти, починали от други причини, различни от ТБ, което предполага, че тези пациенти са били асимптомни за ТБ. В условията на HIV епидемията много клиницисти установяват, че имунодефицитното състояние често е свързано с атипични клинични и рентгеноморфологични признаци на ТБ, израз на патоморфозата на болестта. При HIV-инфектирани пациенти, особено тези с ниски нива на CD4, обикновено не се образуват кухини в белите дробове и могат да имат атипични локализации или дори нормални рентгенографии на гръдния кош, въпреки наличието на микробиологично потвърждение. Пациенти на лечение с инхибитори на тумор некротизиращ фактор-алфа (TNF-α), основен рисков фактор за реактивиране на ЛТБИ, също може да имат атипични клинични прояви на ТБ, които не кореспондират с по-голямото разпространение на рентгеноморфологичните промени. Понастоящем рентгенографиите на гръден кош са със значително по-добро качество в сравнение с времето преди повече от 50 години, когато са използвани за първи път – това означава подобрени диагностични възможности за установяване на ТБ. Прилагат се и по-сложни технологии за образна диагностика: компютърна томография (КT), позитронно-емисионна томография (ПET) с използване на 2-деокси-2-[18F]-флуоро-D глюкоза (FDG) в комбинация с КT, с цел откриване на метаболитно активни грануломи при иначе асимптоматични пациенти с ТБ или лица с ЛТБИ.

Очевидно има несъответствие между традиционното разделяне на ЛТБИ и активната туберкулоза и събраните факти, допълнително разделящи обичайните групи лица с ТБИ на подгрупи, за които са необходими нови подходи. По-доброто разбиране на механизмите на началната ТБ ще ускори разработването на по-специфични и ефективни диагностични тестове и на терапевтични режими за ЛТБИ⁹. На фиг. 1 е представено допълнителното разделяне на инфекцията с МТБ въз основа на посочените по-горе допълнителни критерии за оформяне на нови целеви групи лица с различни характеристики и резултати от изследванията.

Фиг. 1. Типове инфекция с Mycobacterium tuberculosis, включващи различни комбинации от клинични прояви и резултати от изследвания. (адаптирано от: Lin P. L., Flynn J. L. (2018). The end of the binary era: revisiting the spectrum of tuberculosis. J. Immunol. 201, 2541–2548. 10.4049/jimmunol.1800993)

ТВ: туберкулоза; ТКТ: туберкулинов кожен тест; IGRA: тест, основан на отделяне на интерферон-гама; Rö: рентгенография; ЛТБИ: латентна туберкулозна инфекция.

Според прогнозни изчисления от края на 20-и век лицата с ЛТБИ съставляваха 1/3 от населението по света (около 2,3 млрд. души)¹⁰. Проучване на Houben и Dodd (2016) с използване на математическо моделиране определя нивото на инфектираните с МТБ през 2014 г. като по-ниско – 23% (1,7 млрд. души), т.е. по-малко от 1/4 от населението по света.Разпространението на ЛТБИ според новите изчисления е неравномерно в различните региони и държави и зависи от броя население. В Югоизточна Азия, страните от Западния Тихоокеански регион на СЗО и Африка (където живее 65% от населението по света) са 80% от лицата с ЛТБИ със средно разпространение на инфекцията около 20%. В Източно-Средиземноморския регион, Европа и Америка разпространението на ЛТБИ е под 17%. На ниво отделни страни, Китай и Индия са с най-високо бреме на ЛТБИ – прогнозни 350 млн. лица с ЛТБИ, следвани от Индонезия – с около 120 млн. инфектирано население.

Направените изчисления показват, че 10.9% (95% интервал на променливост [UI]: 10.2% – 11.8%) от лицата с инфекция с MТБ са с резистентност на изониазид (INH; H), а в някои региони са с по-високи нива на разпространение и съществува вероятност това съотношение да се увеличи¹¹. Тези прогнози съвпадат с данните на СЗО за разпространението на случаите с активна ТБ, съгласно които резистентността на МТБ към INH е най-често срещаният тип лекарствена резистентност³. Тъй като лечението на ЛТБИ все още разчита в голяма степен на INH като монотерапия или като част от комбинирани терапевтични режими, се налага изводът, че са необходими нови режими, които да преодолеят тази резистентност¹¹. На фиг. 2 е представена карта с разпространението на случаите с ЛТБИ въз основа на прогнозните изчисления за 2014 г.

Фиг. 2. Средно ниво на разпространение на лицата с латентна туберкулозна инфекция в страните по света през 2014 г. (адаптирано от: Houben RM, Dodd PJ. The global burden of latent tuberculosis infection: a re-estimation using mathematical Modelling. PLoS Med. 2016; 13(10):e1002152)

Повечето от лицата с ЛТБИ нямат признаци или симптоми на ТБ и не са източник на инфекция, въпреки че са изложени на риск от развитие на активна ТБ и прояви на бацилоотделяне. Проучвания през последните десетилетия установяват, че средно 5 – 10% от инфектираните развиват активна болест през целия си живот, обикновено през първите 5 години след първоначалната инфекция с МТБ^12,13.

Предотвратяването на прогресията на ЛТБИ в болест е първостепенна цел в индивидуален план и за общественото здравеопазване, тъй като лицата с ЛТБИ представляват резервоар за развитие на активна ТБ. Два принципа са в основата на дейностите в насока кой да бъде изследван за ЛТБИ и кой да бъде лекуван за ЛТБИ:

Възникването на инфекция с МТБ изисква предшестващ контакт с лице с активна ТБ и следователно насочената анамнеза и установяването на налична експозиция и епидемиологични рискови фактори за такава е от съществено значение.

При лице, инфектирано с МТБ, рискът от прогресия в активна ТБ се определя от компетентния имунен отговор по време на първоначалната инфекция; следователно, установяването на биологичните рискови фактори за прогресия е от съществена важност¹⁴.

Лица в риск, на които следва да се проведе тестуване и последващо лечение за ЛТБИ

Предотвратяването на развитието на активна болест чрез превантивно лечение на ЛТБИ е основен компонент на Стратегията за спиране на ТБ на СЗО и на усилията за елиминиране на ТБ². Ефикасността на използваните в момента лечебни режими за ЛТБИ варира от 60% до 90%⁴.

Контактните в обкръжението на пациентите с ТБ са най-добре проучената група в риск с потенциален ефект от превантивната терапия. Понастоящем значителна част от тях пропускат възможността да получат лечение. В метаанализ на 58 проучвания за периода 1946  – 2015 г. с обхващане на общо 748 572 души, Alsdurf и съавт. (2016) установяват, че при всяка стъпка в хода на подготовката за лечение на ЛТБИ се регистрира значително отпадане на част от лицата, които подлежат на лечение, и накрая завършилите терапевтичния курс за ЛТБИ са едва 18.8% от контактните, показани за скрининг в началото¹⁵.

Фиг. 3 представя „каскадата от грижи“, която демонстрира как само малка част от отговарящите на условията лица могат действително да се възползват от терапията. Тя включва осем отделни стъпки от обхващането на показаните за първоначален скрининг за ТБ до завършването на лечението за ЛТБИ. Отпадане на лицата, подлежащи на лечение, е възможно при всяка стъпка от каскадата, но по-голямата част от загубите възникват при 4 важни стъпки:

1. Първоначален скрининг;
2. Завършване на медицинската оценка;
3. Започване на лечението;
4. Завършване на лечението.

ЛТБИ: латентна туберкулозна инфекция; ТВ: туберкулоза.

Фиг. 3. „Каскада от грижи“ за контактни, изложени на инфекция с Mycobacterium tuberculosis. (адаптирано от: 1) Fox GJ, Dobler CC, Marais BJ, Denholm JT. Preventive therapy for latent tuberculosis infection—the promise and the challenges. Int J Infect Dis. 2017;56:68–76. doi: 10.1016/j.ijid.2016.11.006; 2) Alsdurf H, Hill PC, Matteelli A, Getahun H, Menzies D. The cascade of care in diagnosis and treatment of latent tuberculosis infection: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2016;16:1269–78)

Дори в страните с високи доходи на глава от населението, делът на показаните за лечение на ЛТБИ лица, които завършват пълен терапевтичен курс, е нисък. За постигане на оптимални резултати от превантивната терапия на индивидуално ниво и за целите на общественото здравеопазване, националните програми за туберкулоза трябва да разработят стратегии за справяне с всяка стъпка от каскадата¹⁶.

Потенциалната полза от лечението трябва да бъде внимателно съпоставена с риска от нежелани лекарствени реакции (НЛР), свързан с приема на тези режими. Не е възможно провеждане на масово тестване за ЛТБИ и лечениена всички инфектирани лица, тъй като прилаганите тестове са несъвършени, съществува риск от сериозни НЛР, с висока цена и недоказано въздействие върху общественото здравеопазване. Вероятността ползите от превантивното лечение на ЛТБИ да преобладават пред възможните увреждания е по-голяма при инфектирани лица, които принадлежат към групи от населението, при които рискът от прогресия до активна болест значително надвишава този за общото население. Програмното управление на превантивното лечение на ЛТБИ включва пакет от дейности: идентифициране и тестуване на лицата, които трябва да бъдат изследвани; осигуряване на ефективно и безопасно лечение по такъв начин, че повечето започнали лечебен режим за ЛТБИ ще го завършат без или с минимален риск от НЛР; и мониторинг и оценка на цялостния диагностично-лечебен процес¹⁷.

Рискът от прогресиране на ЛТБИ в активна ТБ е особено висок при деца на възраст под 5 години и при лица с компрометиран имунитет⁴. При определяне на групите от население с повишен риск трябва да се имат предвид епидемиологичните данни и бремето на ТБ в отделните страни, за да се оптимизира лечението с цел осигуряване на трайна защита срещу активизиране на ТБ. Особено важна е индивидуалната клинична оценка, която отчита баланса между рисковете и ползите за лицето с ЛТБИ от терапията¹⁷.

Въз основа на подробен анализ на събраните данни, през 2020 г. СЗО ревизира съществуващите до момента насоки и изготви серия от 18 препоръки, които касаят основни дейности в програмното управление на ЛТБИ:

• определяне на групите от население в риск (10 препоръки);
• алгоритми за изключване на активна ТБ (5 препоръки);
• изследване за ЛТБИ (1 препоръка);
• осигуряване на лечение за ЛТБИ и наблюдение за НЛР, придържането към лечението и завършването на терапевтичния курс (2 препоръки).

Направените препоръки са формулирани в PICO формат (Population, Intervention, Comparator and Outcomes; Популация, Интервенция, Сравнителни показатели и Резултати) и са разработени въз основа на събраните до момента доказателства, които са оценени с помощта на GRADE критерии (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; Степенуване на преценката, разработването и оценката на препоръките). Препоръките са оценени като: „силна“ или „условна“, с оценка на ефекта от въздействието.

Групи от население с най-висок риск и/или уязвимост, предразполагащи към прогресиране на ЛТБИ в активна ТБ, и препоръките на СЗО за тях:

Възрастни и юноши, живеещи с HIV

1. Възрастни и юноши, живеещи с HIV, за които е малко вероятно да имат активна TB, трябва да получат превантивно лечение за ТВ като част от грижите за HIV. Лечението трябва да бъде предоставено на лицата, които са на антиретровирусна терапия (ART), на бременни жени и на лицата с предшестващо лечение за ТВ, независимо от степента на имуносупресия и дори при липса на тест за ЛТБИ. (Силна препоръка, висока сигурност при оценка на ефекта)

Кърмачета и деца, живеещи с HIV

2. Кърмачета на възраст под 12 месеца, живеещи с HIV, които са в контакт с лице с ТБ и които е малко вероятно да имат активна ТБ след клинична оценка или в съответствие с националните препоръки, трябва да получат превантивно лечение за ТБ. (Силна препоръка, умерена сигурност при оценка на ефекта).

3. На деца на възраст ≥ 12 месеца, живеещи с HIV, за които се приема, че е малко вероятно да имат активна ТБ след клинична оценка или в съответствие с националните препоръки, трябва да се предложи превантивно лечение за ТБ като част от грижите за HIV, ако живеят в среда с високо разпространение на ТБ, независимо от наличието или липса на контакт с ТБ. (Силна препоръка, ниска сигурност при оценка на ефекта).

4. Всички деца, живеещи с HIV, които са завършили успешно лечение за активна ТБ, могат да получават превантивно лечение за ТБ. (Условна препоръка, ниска сигурност при оценка на ефекта).

Контакти на белодробна ТБ в домашна обстановка (независимо от HIV статуса)

5. На деца на възраст <5 години, които са контактни в домашна обстановка на лица с микробиологично потвърдена белодробна ТБ и при които е установено, че нямат активна ТБ след клинична оценка или в съответствие с националните препоръки, трябва да се даде превантивно лечение за ТБ дори при липса на тест за ЛТБИ. (Силна препоръка, висока сигурност при оценка на ефекта).

6. На деца на възраст ≥5 години, юноши и възрастни, които са контактни в домашна обстановка на лица с микробиологично потвърдена белодробна ТБ, при които е установено, че нямат активна ТБ след клинична оценка или в съответствие с националните препоръки, може да се проведе превантивно лечение за ТБ. (Условна препоръка, ниска сигурност при оценка на ефекта).

Контактни на пациенти с мултирезистентна ТБ (MDR-TB)

7. При определени високорискови контактни в домашна обстановка на пациенти с MDR-TB, превантивно лечение може да се обмисли въз основа на индивидуална оценка на риска и добра клинична обосновка. (Условна препоръка, много ниска сигурност при оценка на ефекта).

Други лица в риск

8. Лица, на които предстои лечение с антагонисти на тумор некротизиращ фактор-алфа (TNF-α), или са на диализа, или се подготвят за органна или хематологична трансплантация, или които имат силикоза, трябва да бъдат системно тестувани и лекувани за ЛТБИ. (Силна препоръка, ниска към много ниска сигурност при оценка на ефекта).

9. Може да се обмисли системно тестуване и лечение на ЛТБИ за лишени от свобода, медицински специалисти, имигранти от страни с високо разпространение на ТБ, бездомници и лица, употребяващи наркотични вещества. (Условна препоръка, ниска към много ниска сигурност при оценка на ефекта).

10. Не се препоръчва системно тестуване и лечение на ЛТБИ за лица със захарен диабет, лица, злоупотребяващи с алкохол, пушачи и лица с ниско телесно тегло, освен ако не принадлежат към други рискови групи, посочени по-горе. (Условна препоръка, много ниска сигурност при оценка на ефекта).

Изключване на активна ТБ – предоставянето на превантивно лечение за ТБ, т.е. лечение за ЛТБИ на лице с активна ТБ може да забави обратното развитие на болестта и да благоприятства появата на лекарствена резистентност. Изключването на активна ТБ преди започване на превантивно лечение е една от най-важните стъпки в диагностичния процес за установяване на ЛТБИ. Препоръките на СЗО в тази насока предлагат подходи за изключване на активна ТБ и поставянето на диагноза ЛТБИ при лица, изложени на риск от инфекция, с отчитане на ключови опорни точки за вземането на решение: HIV статус, симптоми, контакт в домашни условия, други рискови фактори, възраст, резултати от теста за ЛТБИ и промени в рентгенографията на гръден кош.

Петте препоръки на СЗО от 2020 г. за изключване на активна ТБ са следните:

Лица, живеещи с HIV

11. На възрастните и юношите, живеещи с HIV, трябва да се проведе скрининг за ТБ в съответствие с клиничен алгоритъм. При лицата, които не съобщават за нито един от следните настоящи симптоми: кашлица, фебрилитет, загуба на тегло или нощни изпотявания, е малко вероятно да има активна ТБ и трябва да се предложи превантивно лечение, независимо от приема на ART. (Силна препоръка, умерена сигурност при оценка на ефекта).

12. Възрастни и юноши, живеещи с HIV, при които е проведен скрининг за ТБ в съответствие с клиничен алгоритъм, и които съобщават за някой от следните симптоми: кашлица, фебрилитет, загуба на тегло или нощни изпотявания, могат да са с активна ТБ и трябва да бъдат изследвани за ТБ и други болести, а превантивно лечение да се предложи само след изключване на активна ТБ. (Силна препоръка, умерена сигурност при оценка на ефекта).

13. На лица, живеещи с HIV, приемащи ART, може да се предложи рентгенография на гръден кош и да се проведе превантивно лечение за ТБ при липса на рентгеноморфологични промени. (Условна препоръка, ниска сигурност при оценка на ефекта).

14. Кърмачета на възраст под 12 месеца и деца, живеещи с HIV, които имат недостатъчно наддаване на тегло, фебрилитет или кашлица, или при които има анамнеза за контакт с лице с ТБ, трябва да бъдат изследвани за ТБ и други болести, които причиняват подобни симптоми. При изключване на ТБ след клинична оценка или в съответствие с националните препоръки, на тези деца трябва да се проведе превантивно лечение за ТБ, независимо от възрастта им. (Силна препоръка, ниска сигурност при оценка на ефекта).

Контактни в домашна обстановка на възраст ≥ 5 години и други рискови групи

15. Липсата на който и да е от симптомите на ТБ и отсъствието на промени на рентгенография на гръден кош могат да се използват за изключване на активна ТБ при HIV-отрицателни контактни в домашна среда на възраст ≥ 5 години и при други рискови групи преди провеждане на превантивно лечение. (Условна препоръка, много ниска сигурност при оценка на ефекта)¹⁷.

Основните стъпки в алгоритъма за тестуване за ЛТБИ и вземане на решение за започване на превантивно лечение за ТБ при лицата в риск са представени на Фиг. 4.

Фиг. 4. Алгоритъм за тестуване за латентна туберкулозна инфекция и включване на превантивно лечение за туберкулоза при лица в риск. (адаптирано от: WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 1: Prevention – Tuberculosis preventive treatment. Geneva: World Health Organization; 2020. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO)

HIV: вирус на човешкия имунен дефицит; ↑ Т°С: фебрилитет; ТВ: туберкулоза; ТКТ: туберкулинов кожен тест (на Mantoux); IGRA: тест, основан на отделяне на Интерферон-гама; Rö: рентгенография

¹ При възраст под 10 години, който и да е от симптомите: кашлица или фебрилитет, или анамнеза за контакт с ТВ, или установена загуба на тегло > 5% в сравнение с последното посещение при детето. Асимптомните кърмачета под 1 година с HIV се лекуват за ЛТБИ само ако са контактни с ТВ в домашни условия. ТКТ или IGRA могат да определят лицата, живеещи с HIV, които са показани за превантивно лечение. При лица, живеещи с HIV, които провеждат ART, може да се направи рентгенография на гръден кош преди започване на лечение на ЛТБИ.

² Който и да е от симптомите: Кашлица или фебрилитет, или нощни изпотявания, или хемоптиза, или загуба на тегло, или болка в гърдите, или задух, или умора. При деца под 5 години симптомите включват и загуба на апетит, нарушение в растежа, нарушения в храненето, намалена активност или желание за игра.

³ Включително силикоза, диализа, лечение с антагонисти на TNF-α, подготовка за трансплантация или други рискови състояния според националните препоръки.

⁴ Включително остър или хроничен хепатит; периферна невропатия (ако се прилага изониазид); системна и изразена консумация на алкохол. Бременност или анамнеза за ТВ в миналото не са противопоказания.

⁵ Терапевтичен режим, съобразен с възрастта, изолирания щам (лекарствена чувствителност или резистентност), риск от токсичност, бионаличност и предпочитания на лицето.

⁶ Рентгенография на гръден кош може да се направи и по-рано като част от дейностите за активно откриване на случаите с ТВ.

Тестове и диагноза на ЛТБИ

Препоръката на СЗО от 2020 г. относно тестовете, които понастоящем се използват за поставяне на диагноза ЛТБИ, е следната:

Тестуване за ЛТБИ

16. За тестуване за ЛТБИ може да се използва или ТКТ, или тест, основан на отделяне на интерферон-гама (IGRA). (Силна препоръка, много ниска сигурност при оценка на ефекта)¹⁷.

Основните характеристики на ТКТ и IGRA са следните:

• ТКТ (тест на Mantoux) – in vivo метод, при който в средната трета на воларната страна на предмишницата на изследваното лице вътрекожно се поставя 0,1 мл. 5 UT (units of tuberculin) пречистен протеинов дериват (PPD) на туберкулин – екстракт от културелно изолиран щам МТБ. Отчитането на теста е субективно и се провежда след 72 часа с палпиране на образувания инфилтрат и измерване на напречния му диаметър или чрез прилагане на т. нар. метод на Sokal – с химикалка се очертава линия, започваща от разстояние 1-2 см от ръба на образувания инфилтрат с посока към центъра му; отчита се съпротивлението срещу движението ѝ по кожата при среща с ръба на инфилтрата(Фиг. 5)¹⁸.

Фиг. 5. Отчитане на туберкулинов кожен тест на Mantoux по метода на Sokal

Тестът може да покаже фалшиво положителни и отрицателни резултати и трябва да се интерпретира в зависимост от различните рискови групи (Табл. 1)¹⁹.

Табл. 1. Интерпретиране на положителните резултати от туберкулиновия кожен тест на Mantoux. (адаптирано от: Godoy P. Guidelines on controlling latent tuberculosis infection to support tuberculosis elimination. Rev. Esp. Sanid. Penit. 2021;23(1):28-36 doi: 10.18176/resp.00028)

Туберкулинова конверсия се приема при отчитане на инфилтрат ≥10 мм при лице с отрицателен ТКТ за период от 2 години преди това. Това означава, че е налице наскоро придобита ТБ инфекция. В тези случаи трябва да се изключи т.нар. ефект на усилване (boosted reaction) – предизвикан от наскоро направен и първоначално отчетен като отрицателен ТКТ. Този феномен може да се установи при лица, които са били инфектирани с МТБ преди голям период от време (години) или поради т.нар. разсейване на имунологичната реакция от инфекция с МТБ, нетуберкулозни микобактерии (НТМ) от околната среда или ваксинирани с BCG. При повтаряне на ТКТ в рамките на 1 седмица след това се отчита позитивиране поради стимулиране на имунния отговор, причинен от самия тест.

Тестове, основани на отделяне на интерферон-гама (IGRAs; Interferon-Gamma Release Assays) – имунологични методи, които определят количествено имунния отговор in vitro, основани на отделянето на интерферон-гама (IFN-γ) от сенсибилизираните Т-клетки на инфектирани с ТБ лица при повторен контакт с антигени на МТБ. IFN-γ е изключително важен цитокин в контрола на ТБИ. Той активира инфектираните макрофаги при освобождаването на интерлевкин-1 (IL-1) и TNF-α, които ограничават растежа и размножаването на микобактериите. Тези тестове използват по-специфични антигени на МТБ и по този начин се избягва кръстосана реакция поради инфекция с други НТМ и ваксинален BCG щам. Понастоящем на разположение са два вида IGRA тестове, които използват различни имунологични методи:

QuantiFERON®-TB Gold Plus (QFT-Plus) (Qiagen, Venlo, The Netherlands) – нова версия на досега използвания QuantiFERON®-TB Gold In-Tube (QFT-GIT); на базата на ензимно-свързан имуносорбентен анализ (ELISA), при който се изследва цяла периферна кръв и се оценява производството на IFN-γ в отговор на стимулирането на кръвните лимфоцити с пептиди от три специфични антигени на МТВ: ESAT-6 (Early Secreted Antigen Target-6); CFP-10 (Culture Filtrate Protein-10) и TB7.7. При настоящата версия на теста използваните антигени ESAT-6 и CFP-10 са представени от два пула пептиди с различна дължина – TB1 и TB2, подходящи за активиране съответно на CD4 и CD8 T-лимфоцитите. Интерпретирането на теста е чрез определяне на разликата между количеството IFN-γ, отделен в пробата, изложена на антигените, и това в отрицателна контролна проба. Ако разликата е ≥0,35 U/mL и представлява ≥25% от стойността, получена в контролната проба, резултатът се счита за положителен.

T-SPOT®.TB (Oxford Immunotech, Abingdon, UK) – на базата на ензимно-свързан имуноспот анализ (ELISpot), при който се използват антигените ESAT-6 и CFP-10, след градиентно центрофугиране на взетата проба венозна кръв и изолиране само на лимфоцитната фракция. Пробата се инкубира при 37°C за 24 часа, след което се определя точният брой на IFN-γ – продуциращите, Spot-образуващи специфични Т-клетки. Молекулите IFN-γ, секретирани от сенсибилизираните към антигените на МТБ лимфоцити, се свързват специфично с анти-IFN-γ моноклоналните антитела, които са имобилизирани върху нитроцелулозната хартия, с която е покрито дъното на плаката. В техническо отношение тестът изисква по-голямо количество кръв, повече време за подготовка и е по-трудоемък в сравнение с QFT-Plus¹⁹.

Няма еталон или „златен стандарт“ за диагностичния подход към ТВИ и поради това е трудно да се установи чувствителността и специфичността на имунологичните методи. ТКТ е евтин и широко използван, но е с ниска специфичност при BCG ваксинирани лица и ниска чувствителност при пациенти с имуносупресия. Специфичността на IGRA е по-висока от тази на ТКТ, което позволява прецизиране на диагнозата и намаляване на броя лица, приемащи ненужно превантивно лечение за ЛТБИ¹⁹. Специфичността при BCG-ваксинирани лица е 100% за QFT-GIT и 98 – 99% за T-SPOT®.TB. Чувствителността при пациенти с активна ТБ е 78% за QFT-GIT и 98% за T-SPOT®.TB.

И ТКТ, и IGRA са индиректни диагностични методи, основани на имунния отговор на макроорганизма към ТБ, които не оценяват пряко наличието или жизнеспособността на МТБ. Те не могат да разграничат различните етапи на ТБИ и имат лоша положителна прогнозна стойност (PPV; positive predictive value) по отношение на прогресията на ЛТБИ до активна ТБ^20,21. Това означава, че е необходимо да бъдат лекувани голям брой лица, за да се предотврати един случай на активна ТБ²². В метаанализ на Diel и съавт. (2012) общата PPV на ТКТ за прогнозиране развитието на активна ТБ в рамките на 2 години е 1,5%, а броят лица, при които е необходимо лечение (NNT; number needed to treat) за предотвратяване на един случай с ТБ, е 67,39; резултатите при IGRA са малко по-добри: PPV = 2,7% и NNT = 37,3²³. Допълнителното изследване на специфичния отговор на CD8 T-лимфоцитите с QFT-Plus не променя значимо дискриминативната стойност на теста^24,25.

Сравнителната характеристика на двата вида IGRA тестове дава следните закономерности:

• Преимущество при приложението на T-SPOT®.TB е възможността за използване на реактива T-cell Xtend, който дава възможност кръвните проби да се изработват до 32 часа след вземането им, особено в случаите, когато пробите трябва да се пренасят на големи разстояния.

• Преимущество на ELISpot метода е обстоятелството, че продукцията на IFN-γ се определя на ниво единична клетка, което дава много по-ясна представа за нейната функционална активност и възможност да отговори на антигенен стимул. С ELISpot може да се определи наличието на една единствена антиген-специфична, IFN-γ продуцираща клетка, сред други 60 000 клетки.

• По време на 24-часовото култивиране при T-SPOT®.TB изолираните лимфоцити не са изложени на въздействието на различните съставни части на цялата кръв (клетъчни популации и продуцираните от тях медиатори, които могат да бъдат с възможно допълнително инхибиращо или стимулиращо действие). При използването на цяла кръв (QFT-GIT) количеството на продуцирания IFN-γ може да бъде повлияно неблагоприятно от тези фактори, което би могло да се отрази на крайния резултат на изследването, особено при малки деца и индивиди с имуносупресия.

• T-SPOT®.TB може да бъде прилаган не само при кръвни проби – с теста могат да се определят IFN-γ – продуциращи специфични клетки в отговор на МТБ в други телесни течности: бронхоалвеоларен лаваж, плеврална, перикардна, цереброспинална, абдоминална течност (паралелно с изследването на IFN-γ – продуциращите клетки в периферна кръв), като по този начин може да се подкрепи диагнозата ТБ в мястото на специфичното засягане.

• При проследяване на ефекта от лечението при болни с активна ТБ върху понижаването на специфично продуцирания IFN-γ срещу инфекцията с МТБ, по-удачно е приложението на T-SPOT®.TB поради по-точно изразените количествени промени в хода на терапията²⁶.

Нови тестове за ЛТБИ

Темпът на разработване на по-точни диагностични изследвания за инфекция с МТБ е сравнително бавен, в ход на проучване са няколко типа тестове:

• C-Tb тест (Statens Serum Institute, Copenhagen, Denmark) – наскоро разработен и лесно изпълним кожен тест, по подобие на ТКТ, при който се използват антигените ESAT-6 и CFP-10 вместо PPD. Граничният размер на инфилтрата, разделящ положителните от отрицателните резултати, е 5 мм. Тестът има по-голяма специфичност от ТКТ, особено при ваксинирани с BCG лица. Големината на инфилтрата при положителните тестове е в зависимост от експозицията на инфекцията с МТБ. Първичните резултати показват, че C-Tb е безопасен за лицата, живеещи с HIV, и за децата под 5-годишна възраст, и е с висока степен на съответствие с резултатите от QFT-GIT. Предстоят допълнителни проучвания за ефикасността му^25,27.

• LIOFeron® TB/LTBI (Lionex GmbH, Braunschweig, Germany) – IGRA тест, представен през 2019 г., който съдържа ензима аланин дехидрогеназа (Ala-DH) от MТВ. Разликата в сравнение с QFT-Plus е в антигенното съдържание на епруветките: първата (TB-A) съдържа ESAT-6, CFP-10 и TB7.7, а втората (TB-B) – високо пречистената рекомбинантна Ala-DH. Проучване на Della Bella и съавт. (2020) дава обещаващи резултати, че тестът може да има по-висока чувствителност от теста QFT-Plus, за което се изисква допълнителна оценка от контролирани проучвания в различни географски региони^28,30.

• Биомаркери в цялостна кръв, които могат по-добре да предскажат риска от прогресия в активна ТБ, се изследват с помощта на РНК секвениране на кръв от различни кохорти пациенти. Идентифицират се генни комбинации и последователности, които да се свържат с начална ТВ и с риска от прогресия. Изследвани са МТБ-специфични CD4+ маркери за активиране на Т-клетките в кръвта, които могат да са в помощ при разграничаване на белодробната и извънбелодробната ТБ от ЛТБИ. Наскоро МТБ беше открит в мезенхимни и хемопоетични стволови клетки (Mayito и съавт., 2019)²⁹; по този начин цялогеномното секвениране на костномозъчни проби от пациенти с ЛТБИ може да покаже наличието на МТБ с мутации в rpo гена в CD34 популации от стволови клетки³⁰.

Лечение на ЛТБИ

Превантивното лечение на инфекция, причинена от МТБ щамове, за които се предполага, че са с лекарствена чувствителност, бива два типа: монотерапия с изониазид (INH; H) за поне 6 месеца (превантивна терапия с INH, IPT) и лечение със схеми, съдържащи рифамицинов антибиотик: рифампицин (RIF; R) или рифапентин (RPT; P). IPT е най-широко използваната до момента форма на превантивно лечение на ТБ, но по-кратката продължителност на рифамицин съдържащите терапевтични режими е очевидно предимство. Превантивното лечение на мултирезистентната ТБ (MDR-TB) изисква различен терапевтичен подход с използване на флуорохинолон (FQ) или други лекарства от 2-ри ред (SLDs).

Препоръките на СЗО от 2020 г. по отношение на лечебните режими за ЛТБИ, са следните:

Възможности за превантивно лечение на ТВ

17. Препоръчват се следните варианти за лечение на ЛТБИ, независимо от HIV статуса: 6- или 9-месечен ежедневен прием на INH или 3-месечен терапевтичен режим с RPT и INH веднъж седмично, или 3-месечен режим с ежедневен прием на RIF и INH. (Силна препоръка, умерена до висока сигурност при оценка на ефекта). Като алтернатива може да се предложи 1-месечен режим с ежедневен прием на RPT и INH, и 4-месечен режим с ежедневен прием на RIF самостоятелно. (Условна препоръка, ниска до умерена сигурност при оценка на ефекта).

18. В условия на високо разпространение на ТБ, възрастни и юноши, живеещи с HIV, които са без изследван или са с положителен тест за ЛТБИ, и са с малка вероятност за активна ТБ, трябва да получат най-малко 36 месеца ежедневно превантивно лечение с INH (IPT). Ежедневна IPT в продължение на 36 месеца трябва да се приема независимо дали лицето приема или не ART, и независимо от степента на имуносупресия, анамнеза за предшестващо лечение за ТБ и бременност при условия, за които се счита, че са с високо разпространение на ТВ в съответствие с компетентните национални институции. (Условна препоръка, ниска сигурност при оценка на ефекта)¹⁷.

Табл. 2 представя лекарствените продукти, препоръчаните им дозировки, начин на приложение и продължителност на лечебните режими за ЛТБИ.

Табл. 2. Лечебни режими за латентна туберкулозна инфекция (адаптирано от: 1) WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 1: Prevention – Tuberculosis preventive treatment. Geneva: World Health Organization; 2020. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO; 2) Sterling TR, Njie G, Zenner D, et al. Guidelines for the Treatment of Latent Tuberculosis Infection: Recommendations from the National Tuberculosis Controllers Association and CDC, 2020. MMWR Recomm Rep 2020;69(No. RR-1):1–11. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.rr6901a1external icon)

СЗО: Световна здравна организация; CDC: Центрове за контрол и превенция на заболяванията на САЩ; MDR-TB: мултирезистентна туберкулоза; XDR-TB: екстензивнорезистентна туберкулоза; НЛР: нежелани лекарствени реакции; FQ: флуорохинолони; МТВ: Mycobacterium tuberculosis.

* RPT няма разрешение за употреба в България.

^† Терапевтичният режим се препоръчва от СЗО, но не се препоръчва от CDC.

Изборът на терапевтичен режим за ЛТБИ зависи от наличието на придружаващи медицински състояния, заболявания и лекарствени взаимодействия. Необходимо е снемане на анамнеза за хепатотоксични прояви или рискови фактори за такива (вирусен хепатит, чернодробно заболяване, системна употреба на алкохол, употреба на инжекционни наркотици, бременност или по-малко от 3 месеца след раждане, употреба на лекарства с потенциални хепатотоксични ефекти, възрастни хора); при възможност да се направи изходно лабораторно изследване на аспартат аминотрансфераза (AST) е подобна на аланин аминотрансфераза (ALT). При лица със съпътстващи заболявания се препоръчва изследване на пълна кръвна картина и биохимични показатели преди започване на превантивното лечение.

При лица със съпътстващи рискове от хепатотоксичност обикновено се предпочитат режимите с ежедневен прием на RIF за 4 месеца или 3-месеца с прием на RPT и INH веднъж седмично, пред монотерапията с INH за 6 или 9 месеца¹⁴.

При пациенти без лекарствена непоносимост или лекарствени взаимодействия, CDC определя съкратените терапевтични режими (3 – 4 месеца), съдържащи рифамицинов антибиотик, като предпочитани пред по-продължителните режими (6-9 месеца) с ежедневен прием на INH. Режимите, съдържащи INH, са определени като алтернативни от CDC: 6-месечният се препоръчва силно, а 9-месечният е с условна препоръка при HIV-положителни и отрицателни възрастни и деца от всички възрастови групи. INH намалява риска от развитие на активна ТБ при лица с положителен ТКТ при HIV-отрицателни възрастни и деца, HIV-позитивни възрастни и вероятно при HIV-позитивни деца. Той може да предизвика хепатотоксичност и да се наложи прекратяване на лечението поради НЛР; тези ефекти са по-чести при възрастни, отколкото при деца.

Потенциалните недостатъци на режимите, включващи рифамицинов антибиотик, са лекарствени взаимодействия с голям брой медикаменти, вкл. варфарин, перорални контрацептиви, азолови противогъбични антибиотици и някои представители на ART за лица с HIV. Лекарствените взаимодействия на RPT, приеман веднъж седмично, са по-малко, отколкото при RIF; поради това при противопоказания за приложение на RIF трябва да се предлага 3-месечен режим с прием на RPT и INH веднъж седмично³¹.

При кандидати за трансплантация или на лечение с антагонисти на TNF-α лечение е важно превантивното лечение да се завърши в по-кратък срок – в тези случаи предимство имат по-кратките 1- или 3-месечни режими с RPT и INH. Това се отнася и за бездомните, и за лицата, освободени от затвора, при които има ограничена възможност за чести срещи в хода на терапията.

При лица, живеещи с HIV, които провеждат ART, при жени във фертилна възраст, приемащи контрацептиви, и при употребяващи венозни наркотици на заместителна терапия с метадон, трябва да се преценят ползите и вредите от включването на RIF с оглед потенциалните лекарствени взаимодействия с горепосочените медикаменти.

На контакти на пациенти с ТВ с лабораторно потвърдена резистентност към INH и чувствителност към RIF, за чието увеличение СЗО алармира през последните години, може да се предложи 4-месечен режим с ежедневен прием на RIF³.

Превантивното лечение на контактните на MDR-TB трябва да бъде индивидуализирано и основано на профила на лекарствената резистентност на източника на инфекцията. Могат да се използват новата генерация FQ, освен ако изолираният МТВ щам на източника не показва резистентност към тях. Контактите на лица с резистентна на рифампицин ТБ (RR-TB) се третират като такива на MDR-TB, освен ако не е потвърдена чувствителност към INH при източника – в този случай IPT може да бъде ефективна. Тъй като препоръката за превантивно лечение при експозиция на MDR-TB се основава на твърде ограничени доказателства, хората трябва да получат подробна информация за потенциалните ползи и вреди от даване на FQ или други SLDs. С оглед на несигурността относно баланса на ползите и вредите от лечението се препоръчва вземане на информирано съгласие, за предпочитане писмено, в съответствие с приетите клинични стандарти и практики¹⁷.

Режимът с 1-месечен ежедневен прием на RPT и INH се препоръчва от СЗО като алтернативен предимно при възрастни и юноши, живеещи с HIV в условия с високо разпространение на ТБ, но не фигурира в насоките на CDC, тъй като все още не са установени данни за неговата ефикасност и безопасност извън изследваната група от население¹⁴.

Мониториране на лечението на ЛТБИ

Клинична оценка на лицата, приемащи превантивна терапия, трябва да се провежда поне веднъж месечно, за да се установят възможни прояви на нежелани ефекти, за придържане към лечението или наличие на клинични прояви, предполагащи активна ТБ. При прояви на признаци или симптоми на потенциални хепатотоксични ефекти, реакция на свръхчувствителност или лесно образуване на натъртвания, синини или кървене, трябва да се проведат изследвания на AST, ALT и на пълна кръвна картина. Такива изследвания трябва да се извършват периодично при асимптомни лица с предшестващи промени в нивата на чернодробните трансаминази, системна употреба на алкохол или наличие на други рискови фактори за хепатотоксично увреждане¹⁴.

Разработване на ваксини за лечение на ЛТБИ

Терапевтичното ваксиниране е нов и обещаващ подход за лечение на ЛТБИ. Съобщени са данни за кандидат ваксина с работно наименование M72/AS01E във фаза IIb на клинично изпитване, с която се намалява рискът от развитие на активна ТБ при лица с ЛТБИ с отрицателен HIV статус с 49,7% за период от 3 години. Тези резултати показват по-ниска ефективност в сравнение с предотвратимите с ваксини заболявания. Въпреки това, предвид голямото разпространение на ЛТБИ в световен мащаб и ограниченията на текущата превантивна химиотерапия, ваксината може да има голямо влияние върху контрола на ТБ, а може да се очаква, че ще е ефективна при пациенти с резистентна ТБ, при които ефектът от превантивното лечение е ограничен³².

Послания за клиничната практика

1. При безсимптомни лица с наличие на епидемиологични, социални и медицински рискови фактори за развитие и прогресиране на инфекция с МТБ следва да се проведат изследвания в съответствие с препоръчан алгоритъм. Прилагат се IGRA тестове и ТКТ, като IGRA се предпочитат при ваксинирани BCG лица и в случаи с високо разпространение на НТМ
2. При установена инфекция с МТБ трябва да се направи клинична оценка и рентгенография на гръден кош за изключване на активна ТБ, и на лицето трябва да се предложи изследване за инфекция с HIV. Клиничната оценка трябва да установи и наличие на състояния, които увеличават риска от прогресия на ЛТБИ в активна ТБ, ако при лицата липсва информация за тях.
3. Преди започване на лечение за ЛТБИ е необходимо да се проведат изследвания на пълна кръвна картина, AST и ALT при лица със съпътстващи болести, медицински състояния или рискови фактори за хепатотоксични ефекти; тези изследвания е желателно да се направят и на останалите групи лица, на които предстои превантивна терапия за ТБ.
4. При липса на обективни данни за активна ТБ и нормални нива на трансаминазите, се препоръчва лечението на ЛТБИ да се проведе с един от терапевтичните режими, съдържащи рифамицинов антибиотик, поради по-добра ефективност, поносимост и завършване на курса на лечение в сравнение с монотерапията с INH за 6 или 9 месеца.
5.  Необходимо е да се провежда ежемесечно клинично проследяване за оценка на НЛР, придържането към лечението и за всякакви признаци или симптоми, които може да са в подкрепа на прогресия в активна ТБ.
6. Ако преди започване на терапевтичен режим за ЛТБИ нивата на чернодробните трансаминази са нормални, препоръчва се тяхното изследване и на пълна кръвна картина след 1 месец лечение – ако резултатите са нормални, наблюдението може да продължи само с клинична оценка без лабораторни изследвания, освен ако не се появят нови симптоми или НЛР.

Литература:

1. Parfitt CD. Osler’s influence in the war against tuberculosis (The Fifth Osler Oration). Can Med Assoc J 1942;47:293-304.
2. Uplekar M, Weil D, Lonnroth K, Jaramillo E, Lienhardt C, Dias HM, et al. WHO’s new End TB Strategy. Lancet. 2015; 385:1799–801. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60570-010.1016/S0140-6736(15)60570-0 Epub 2015 Mar 24. PMID: 25814376.
3. Global tuberculosis report 2021. Geneva: World Health Organization; 2021. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
4. Getahun H, Matteelli A, Chaisson RE, Raviglione M. Latent Mycobacterium tuberculosis Infection. N Engl J Med. 2015 May 28;372(22):2127–35.
5. Barry CE 3rd, Boshoff HI, Dartois V, et al. The spectrum of latent tuberculosis: rethinking the biology and intervention strategies. Nat Rev Microbiol 2009;7:845-855.
6. Esmail H, Barry CE 3rd, Wilkinson RJ. Understanding latent tuberculosis: the key to improved diagnostic and novel treatment strategies. Drug Discov Today 2012;17:514- 521. 11.
7. Achkar JM, Jenny-Avital ER. Incipient and subclinical tuberculosis: defining early disease states in the context of host immune response. J Infect Dis 2011;204 Suppl 4:S1179-S1186.
8. Drain PK, Bajema KL, Dowdy D, et al. Incipient and subclinical tuberculosis: a clinical review of early stages and progression of infection. Clin Microbiol Rev 2018;31:e00021-18.
9. Lin P. L., Flynn J. L. (2018). The end of the binary era: revisiting the spectrum of tuberculosis. J. Immunol. 201, 2541–2548. 10.4049/jimmunol.1800993.
10. Dye C, Scheele S, Dolin P, Pathania V, Raviglione MC. Consensus statement. Global burden of tuberculosis: estimated incidence, prevalence, and mortality by country. WHO Global Surveillance and Monitoring Project. JAMA: the journal of the American Medical Association. 1999; 282(7):677–86. Epub 1999/10/12. PMID: 10517722.
11. Houben RM, Dodd PJ. The global burden of latent tuberculosis infection: a re-estimation using mathematical Modelling. PLoS Med. 2016; 13(10):e1002152.
12. Comstock GW, Livesay VT, Woolpert SF. The prognosis of a positive tuberculin reaction in childhood and adolescence. Am J Epidemiol. 1974 Feb;99(2):131–8.
13. Vynnycky E. Lifetime Risks, Incubation Period, and Serial Interval of Tuberculosis. Am J Epidemiol. 2000 Aug 1;152(3):247–63.
14. Shah M, Dorman SE. Latent Tuberculosis Infection. N Engl J Med. 2021 Dec 9;385(24):2271-2280. doi: 10.1056/NEJMcp2108501. PMID: 34879450.
15. Alsdurf H, Hill PC, Matteelli A, Getahun H, Menzies D. The cascade of care in diagnosis and treatment of latent tuberculosis infection: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2016;16:1269–78.
16. Fox GJ, Dobler CC, Marais BJ, Denholm JT. Preventive therapy for latent tuberculosis infection—the promise and the challenges. Int J Infect Dis. 2017;56:68–76. doi: 10.1016/j.ijid.2016.11.006.
17. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 1: Prevention – Tuberculosis preventive treatment. Geneva: World Health Organization; 2020. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
18. Sokal JE. Editorial: Measurement of delayed skin-test responses. N Engl J Med. 1975;293:501–502.
19. Godoy P. Guidelines on controlling latent tuberculosis infection to support tuberculosis elimination. Rev. Esp. Sanid. Penit. 2021;23(1):28-36 doi: 10.18176/resp.00028.
20. Haas MK, Belknap RW. Diagnostic tests for latent tuberculosis infection. Clin Chest Med 2019;40:829-837.
21. Overton K, Varma R, Post JJ. Comparison of interferon-γ release assays and the tuberculin skin test for diagnosis of tuberculosis in human immunodeficiency virus: a systematic review. Tuberc Respir Dis (Seoul) 2018;81:59-72.
22. Matteelli A, Lonnroth K, Getahun H, Falzon D, Migliori GB, Raviglione M. Numbers needed to treat to prevent tuberculosis. Eur Respir J 2015;46:1838-1839.
23. Diel R, Loddenkemper R, Nienhaus A. Predictive value of interferon-γ release assays and tuberculin skin testing for progression from latent TB infection to disease state: a meta-analysis. Chest 2012;142:63-75.
24. Petruccioli E, Vanini V, Chiacchio T, et al. Analytical evaluation of QuantiFERON-TB-Plus and QuantiFERON-TB Gold in-tube assays in subjects with or without tuberculosis. Tuberculosis (Edinb), 2017; 106: 38–43.
25. Jeon D. Latent tuberculosis infection: Recent progress and challenges in South Korea. Korean J. Intern. Med. 2020;35:269–275. doi: 10.3904/kjim.2020.029.
26. В. Миланов, М. Николова, Д. Костадинов. Диагноза на латентна туберкулозна инфекция при имунокомпрометирани лица. Списание „М+”. Година I, юни 2019: 84-90.
27. Ruhwald M, Aggerbeck H, Gallardo RV, et al. Safety and efficacy of the C-Tb skin test to diagnose Mycobacterium tuberculosis infection, compared with an interferon γ release assay and the tuberculin skin test: a phase 3, double-blind, randomised, controlled trial. Lancet Respir Med 2017;5:259-268.
28. Della Bella C, Spinicci M, Alnwaisri HFM, Bartalesi F, Tapinassi S, Mencarini J, et al. LIOFeronTB/LTBI: A novel and reliable test for LTBI and tuberculosis. Int J Infect Dis. 2020;91:177–181. doi: 10.1016/j.ijid.2019.12.012.
29. Mayito J., Andia I., Belay M., Jolliffe D.A., Kateete D.P., Reece S.T., Martineau A.R. Anatomic and Cellular Niches for Mycobacterium tuberculosis in Latent Tuberculosis Infection. J. Infect. Dis. 2019;219:685–694. doi: 10.1093/infdis/jiy579.
30. Mwaba P., Chakaya J. M., Petersen E., Wejse C., Zumla A., Kapata N. Advancing new diagnostic tests for latent tuberculosis infection due to multidrug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis — End of the road? Int. J. Infect. Dis. 92S, (2020). S69–S71. 10.1016/j.ijid.2020.02.011.
31. Sterling TR, Njie G, Zenner D, et al. Guidelines for the Treatment of Latent Tuberculosis Infection: Recommendations from the National Tuberculosis Controllers Association and CDC, 2020. MMWR Recomm Rep 2020;69(No. RR-1):1–11. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.rr6901a1external icon.
32. Tait DR, Hatherill M, van Der Meeren O, et al. Final analysis of a trial of M72/AS01E vaccine to prevent tuberculosis. N Engl J Med 2019;381:2429-2439.