Значение на сърдечните биомаркери в рисковата стратификация на острия белодробен емболизъм

Белодробният тромбемболизъм (БТЕ) представлява една от водещите причини за сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност в световен мащаб. Прогнозата на пациентите с БТЕ е изключително сериозна – счита се, че краткосрочната смъртност е приблизително 2% при лекувани нормотензивни пациенти без белези на деснокамерна (ДК) дисфункция, между 3 и 15% при нормотензивни пациенти с ДК дисфункция и достига до над 30% при пациентите с шок и над 65% при тези със сърдечен арест.¹ Хемодинамичният статус при приема на болен с БТЕ е основен неблагоприятен прогностичен индикатор и последните ръководни правила на Европейското дружество по кардиология препоръчват провеждането на системна фибринолиза при пациенти с масивен БТЕ, съпроводен с хипотония или шок.² Интервенционални методи на лечение (тромбаспирация, фрагментация, локална фибринолиза или емболектомия) се обсъждат като възможни алтернативи при налични контраиндикации или неуспех от проведената системна фибринолиза сред тази група болни. Хемодинамично стабилните пациенти с БТЕ представляват хетерогенна група, при част от тях може да настъпи вторична дестабилизация като резултат на рецидивиращи емболии или компрометиране на ДК функция. Установяване на ДК обременяване/дисфункция се наблюдава при около 50% от хемодинамично стабилните болни с БТЕ и ги класифицира в групата на субмасивен БТЕ, който е с по-лоша прогноза от немасивния емболизъм (без данни за ДК дисфункция).³ Независимо, че ЕхоКГ-белези на ДК обременяване са едни от водещите методи при оценка на риска, сам по себе си методът няма достатъчна информативна стойност при избора на пациенти, които биха се благоприятствали от по-агресивна (фибринолитична) терапия.⁴

През последните години, главно във връзка със значителния опит от изполването им при пациенти с остър коронарен синдром и застойна сърдечна недостатъчност, има значителен интерес към използването на сърдечни биомаркери и тяхното интегриране в рисковата стратификация и избора на терапевтично поведение при пациентите с БТЕ.

Механичната обструкция от емболизиралия тромботичен материал, хипоксемията и вазоконстрикцията на белодробните артерии от отделените неврохуморални субстанции (серотонин, хистамин, тромбин) повишава пулмоналното съдово съпротивление. Като резултат се достига до повишаване на ДК следнатоварване и ДК дисфункция, дисбаланс между миокардната кислородна доставка и нужди. Образуват се зони на миокардна исхемия (инфаркт), намалява се левокамерното преднатоварване с последваща неспособност за поддържане на системна и коронарна перфузия. Описаната каскада стои в основата на повишението на сърдечните биомаркери – миоцитната увреда представлява зони на микролезии (микроинфаркти) и се маркира с повишение на сърдечно специфичните тропонини и H-FABP, докато повишеният съдов стрес, причинен от високото ДК следнатоварване води до повишение на натриуретичните пептиди (Фигура 1).^5-7

Фигура 1. Патофизиология на БТЕ и връзка с повишение на сърдечните биомаркери – по Masotti и сътр ⁷.

Дали повишението на сърдечноспецифичните тропонини (cTn) се дължи на необратима миокардна увреда или на отделянето на свободната, цитозолна фракция на биомаркера вследствие на тежка, но обратима миокардна исхемия, е обект на дебат.⁸ По правило, cTn са структурно свързани с миофиламентите, с относително малка – 6% за cTnT и 3% cTnI свободна, несвързана част. При пациенти с остър миокарден инфаркт се описва типично бифазно повишение на биомаркера – ранен начален пик 3-6 часа от началото на миокардната исхемия, дължащ се на отделянето на свободната, цитозолна фракция и последващо значимо повишение (отделяне на миофиламентарната част) и задържане на нивата поне в рамките на 10 дневен период. Кинетиката на освобождаването на тропонините при БТЕ се характеризира с подобно ранно освобождаване, по-ниска пикова концентрация и бързо нормализиране в рамките на 1 до 3 дни от индексното събитие.⁸ Тази кинетика на освобождаване трябва да се има предвид при използване на биомаркера за рискова стратификация – при част от случаите е необходимо изследването на втора проба в рамките на хоспитализацията за определяне наличието на повишени нива, от друга страна в началните стадии изследването на ранни показатели за мионекроза, като миоглобин и H-FABP, има определени преимущества.¹⁰

Повишени сърдечно специфични тропонини се наблюдават при около 37-50% от пациентите с БТЕ. Установена е добра корелация между тази група биомеркери и ЕхоКГ белези за ДК дисфункция. Giannitsis и сътр. при проследяване на 56 последователни пациенти установяват, че всички болни с повишен cTnТ имат белези за ДК дилатация и дисфункция, докато само 66% от пациентите без повишен cTnT имат ДК дилатация.¹¹ В допълнение, пациентите с позитивен cTnT/cTnI  тест имат значимо повече дефекти в изпълването на белодобните артерии при СТ ангиография и сегментни дефекти при вентилационно-перфузионната сцинтиграфия.¹²

Основен стимул за синтезата и секрецията на натриуретичните пептиди е кардиомиоцитният стрес. При остър БТЕ както биологично активният невропептид BNP, така и неактивния сигнален пептид NT-proBNP се установяват в различно количество в плазмата.^13,14 Теоретично, изследването на NT-proBNP има някои преимущества, главно поради по-дългия полуживот (около 5 пъти) спрямо BNP (23 минути). Независимо от това, директният сравнителен анализ демонстрира, че и двата пептида могат да бъдат използвани в оценката на пациентите с БТЕ.

По подобие на сърдечните тропонини, пропорцията на пациентите с повишени натриуретични пептиди зависи от вида на теста и използваната прагова стойност, като в различни проучвания повишени нива се установяват при 33-66% от пациентите с БТЕ.^15,16 Изглежда, концентрацията на натриуретичните пептиди, които са показателни за ДК обременяване, са по-ниски от тези, които класически се използват като прагови за отдиференциране на сърдечния произход на диспнеята. Използването на прагова стойност на BNP от 50 ng/ml позволява идентифициране на ДК дисфункция (64% срещу 6%) или дилатация с висока сензитивност. По подобие, при използване на нива за NT-proBNP над 500 pg/ml се установява по-висока честота на ДК дисфункция (76% срещу 3%) или размери на ДК (45 срещу 38 mm).

От изключително важно значение са данните, които акцентират върху самостоятелната или комбинирана прогностична информация на двете групи биомаркери при пациенти с БТЕ. Повишените нива на сърдечно специфични тропонини са свързани с висока честота на вътреболнична смърт и усложнения, дължащи се на БТЕ, като рискът от неблагоприятни събития е в директна връзка със степента на повишение на биомаркера. Скорошен мета-анализ, включващ 9 проспективни и ретроспективни проучвания при нормотензивни пациенти установява повишени тропонини при 27.6% от болните.¹⁷ Пациентите с високи нива имат смъртност 15.9% спрямо 3.4% при тези без доловими нива на биомаркерите за миоцитна некроза (OR 4.3, 95% ИД 2.1-8.5). Независимо от това, специфичността на тази група биомаркери е твърде ниска и позитивната предсказваща стойност за идентифициране на високорискови пациенти е между 12-44% при самостоятелна употреба.⁸ За разлика, съществуват достатъчно доказателства, че липсата на повишение на сърдечно специфични тропонини идентифицира нискорискова група пациенти с хемодинамично стабилен БТЕ, негативната предсказваща стойност за изключване на животзастрашаваща емболия варира между 97 и 100% в отделните студии. Подобна е и негативната предсказваща стойност на BNP/NT-proBNP по отношение на вътреболничната и 90-дневна смъртност – съответно 99 и 94%. Метаанализ на 13 проучвания, включващ както нормотензивни, така и хипотензивни пациенти, установява повишени натриуретични пептиди при 51% от пациентите.¹⁸ Смъртността при болните с повишени натриуретични пептиди е 16.8% спрямо 1.7% при липса на позитивиране на маркерите на неврохормонална активност – OR 7.6, 95% ИД 3.4-17.1. Отново, по подобие на cTn, се поставя въпроса за ниската специфичност при самостоятелното разглеждане на показателя – позитивната предсказваща стойност за идентифициране на високорискови пациенти варира между 12 и 23%.

Всяка рискова стратификация, в това число и тази при БТЕ, инкорпорира множество показатели – клинични, лабораторни  и инструментални с оглед прецизно определяне нивото на риск от последващи усложнения. Основната цел е избор на конкретна терапевтична стратегия и оценка на наличните доказателства за нейното приложение в отделните обособени групи. Интересни данни се получават при обединяване на прогностичната информация на биомаркерите с тази на изобразителните методи при пациентите с БТЕ. Binder и сътр. установяват, че негативните тропонинови нива и ниския (<1000 pg/ml) NT-pro-BNP в рамките на 24 часа от дебюта на БТЕ води до оформяне на група пациенти с благоприятен клиничен ход и липса на усложнения. Независимо от това, данните от публикуваните до момента проучвания сочат, че комбинацията от нормални сърдечни биомаркери и нормална ехокардиографска ДК функция не води до по-точна идентификация на нискорисковите пациенти спрямо информацията от всеки тест самостоятелно.^15,16,20,21 В допълнение, едно сравнително по-ново проучване сочи, че клиничната PESI класификация идентифицира нискорисковите за смърт в рамките на 30 дневно наблюдение пациенти с по-висока точност спрямо изследването на cTnI.²² В това проучване добавянето на биохимичния маркер към PESI модела не подобрява негативната предсказваща стойност на клиничните характеристики. В литературата съществуват и обратни данни – в ретроспективен анализ на 146 нормотензивни пациенти, Vuilleumier установява, че NT-proBNP<300 ng/L има по-висока информативна стойност (100%) спрямо клиничните характеристики по PESI (88%) в идентифицирането на нискорискови пациенти.²³

Фигура 2. Алгоритъм за изследване и предложение за поведение при хемодиномично стабилни болни с БТЕ по Jimenes и сътр. ²⁰.

PE – белодробен емболизъм, TTE – трасторакална ехокардиография, CCUS – дуплекс ултрасонография на дълбоки вени на долни крайници, DVT – дълбока венозна тромбоза, ICU – интензивно звено.

Докато комбинацията от нормални сърдечни биомаркери и нормална ехокардиографска ДК функция не води до по-точна идентификация на нискорисковите пациенти, то пациентите с комбинация от повишени биомаркери и ДК дисфункция са с изключително висок риск от смърт в рамките на краткосрочен период.^15,16,20,21 Смъртността сред тази група болни в отделни проучвания достига до 38%. Рискът от неблагоприятни усложнения нараства приблизително 10 пъти при наличие на положителен cTnT тест и ДК дисфункция на ТТЕхоКГ (p=0.004).¹⁹ По подобен начин пациентите с високи нива на NT-proBNP и ДК дисфункция имат 12 пъти повишена вътреболнична смъртност и риск от компликации, свързани с БТЕ (p=0,002). В ретроспективно проучване на Scridon при 141 последователни пациенти комбинацията от повишен cTnI и ДК дилатация предсказва повишен риск от смърт при нормотензивни болни с БТЕ (OR 5,6).²⁴

Изследването две групи биомаркери – на кардиомиоцитна некроза и повишен хемодинамичен стрес, представлява полезен инструмент и може да бъде инкорпорирано в рисковата стратификация на пациентите с БТЕ, заедно с информацията от наличните клинични и инструментални изследвания. Един подобен съвременен подход е предложен от Jimenes и сътр. (Фигура 2).²⁰ И двете групи показатели имат висока негативна пресказваща стойност в идентифицирането на нискорискови пациенти, като за NT-proBNP съществуват доказателства, че информативната сила надхвърля тази на клиничния PESI модел. Комбинирането на ниски нива на натриуретичните пептиди и липсата на PESI рискови индикатори може да бъде използвана в селектирането на нискорискови пациенти, показани за антикоагулантна терапия в амбулаторни условия. Важно да се отбележи е, че вече съществува проучване (Agrelof и сътр), което верифицира подобен подход и доказва липсата на смъртни усложнения, рекурентни венозни тромбози или кръвоизливи при амбулаторно проследяване в рамките на 3 месечен период.²⁵ Обратно, и двете групи биомаркери идентифицират нормотензивни пациенти с висок риск от вътреболнична смъртност и усложнен ход на протичане на болестта. От важно клинично значение е нарастването на информативната сила при комбинирано изследване на показателите и особено при съчетание с ЕхоКГ белези на ДК дисфункция и дуплекс ултрасонографско установяване на дълбока венозна тромбоза. Планирано е и вече се провежда широко мултинационално рандомизирано прочване, което ще оцени ефикастността и безопастността на ранната тромболитична трапия при нормотензивни пациенти с белези за ДК дисфункция (ЕхоКГ и СТ) и повишени маркери за миокардна некроза.²⁶

Литература:

1. White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation.2003;107(Suppl 1):I4–8.
2. Torbicki A, Perrier A, Konstantinides S, et al. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2008;29:2276–2315.
3. Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). Lancet. 1999;353:1386–1389.
4. Konstantinides, S., Geibel, A., Heusel, G., Heinrich, F. & Kasper, W.  Heparin plus alteplase compared with heparin alone in patients with submassive pulmonary embolism. New England Journal of Medicine, 2002;347, 1143–1150.
5. Goldhaber SZ, Elliott CG. Acute pulmonary embolism: part I. Epidemiology, pathophysiology, and diagnosis. Circulation. 2003;108:2726–2729.
6. Becattini C, Agnelli G. Acute pulmonary embolism: risk stratification in the emergency department Intern Emerg Med. 2007;2:119–129.
7. Masotti L, Righini M, VuilleumierN et al.  Prognostic stratification of acute pulmonary embolism: Focus on clinical aspects, imaging, and biomarkers Vascular Health and Risk Management 2009:5 567–575
8. Evangelos Giannitsis and Hugo A. Katus, Cardiac Biomarkers in the Diagnostic Workup of Pulmonary Embolism. In Management of Acute pulmonary embolism 2007 Humana Press Inc. 69-78
9. Muller-Bardorff M, Weidtmann B, Giannitsis E, et al. Release kinetics of cardiac troponin T in survivors of confirmed severe pulmonary embolism. Clin Chem 2002;48:673–675.
10. Konstantinides S, Geibel A, Olschewski M, et al. Importance of cardiac troponins I and T in risk stratification of patients with acute pulmonary embolism. Circulation 2002;106:1263–1268.
11. Giannitsis E, Muller-Bardorff M, Lehrke S, et al. Independent prognostic value of cardiac troponin T in patients with confirmed pulmonary embolism. Circulation 2000;102:211–217.
12. Ghanima W, Abdelnoor M, Holmen LO, Nielssen BE, Sandset PM. The association between the proximal extension of the clot and the severity of pulmonary embolism (PE): a proposal for a new radiological score for PE. J Intern Med. 2007;261:74–81.
13. Yasue H, Yoshimura M, Sumida H, et al. Localization and mechanism of secretion of B-type natriuretic peptide in comparison with those of A-type natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure. Circulation 1994;90:195–203.
14. Nagaya N, Nishikimi T, Okano Y, et al. Plasma brain natriuretic peptide levels increase in proportion to the extent of right ventricular dysfunction in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1998;31:202–208.
15. Kucher N, Printzen G, Doernhoefer T, Windecker S, Meier B, Hess OM. Low pro-brain natriuretic peptide levels predict benign clinical outcome in acute pulmonary embolism. Circulation 2003;107:1576–1578.
16. Kucher N, Printzen G, Goldhaber SZ. Prognostic role of brain natriuretic peptide in acute pulmonary  embolism. Circulation 2003;107:2545–2547.
17. Jime´nez, D., Uresandi, F., Otero, R., Lobo, J.L., Monreal, M., Martı´, D., Zamora, J., Muriel, A., Aujesky, D. & Yusen, R.D. (2009) Troponinbased risk stratification of patients with nonmassive pulmonary embolism: systematic review and metaanalysis. Chest, 136, 974–982.
18. Klok, F.A., Mos, I.C. & Huisman, M.V. (2008a) Brain-type natriuretic peptide levels in the prediction of adverse outcome in patients with pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 178,425–430.
19. Binder L, Pieske B, Olschewski M, et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide or troponin testing followed by echocardiography for risk stratification of acute pulmonary embolism. Circulation 2005;112:1573–1579.
20. David Jime´nez, Drahomir Aujesky  and Roger D. Yusen. Risk stratification of normotensive patients with acute symptomatic pulmonary embolism British Journal of Haematology, 2010;151, 415–424
21. Pieralli, F., Olivotto, I., Vanni, S., Conti, A., Camaiti, A., Targioni, G.,Grifoni, S. & Berni, G. (2006) Usefulness of bedside testing for brain natriuretic peptide to identify right ventricular dysfunction and outcome in normotensive patients with acute pulmonary embolism. American Journal of Cardiology, 97, 1386–1390.
22. Moores, L., Aujesky, D., Jime´nez, D., Dı´az, G., Go´ mez, V., Martı´, D., Briongos, S. & Yusen, R. (2010) Pulmonary Embolism Severity Index and troponin testing for the selection of low-risk patients with acute symptomatic pulmonary embolism. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8, 517–522.
23. Vuilleumier, N., Legal, G., Cornily, J.C., Hochstrasser, D., Bounameaux, H., Aujesky, D. & Righini, M. (2010) Is NT-proBNP superior to Clinical Scores for risk stratification in non-massive pulmonary embolism? Journal of Thrombosis and Haemostasis, doi:10.1111/j.1538-7836.2010.03879.x
24. Scridon T, Scridon C, Skali H, Alvarez A, Goldhaber SZ, Solomon SD. Prognostic significance of troponin elevation and right ventricular enlargement in acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 2005;96:303–305.
25. Agterof, M.J., Schutgens, R.E., Snijder, R.J., Epping, G., Peltenburg, H.G., Posthuma, E.F., Hardeman, J.A., van der Griend, R., Koster, T., Prins, M.H. & Biesma, D.H. (2010) Out of hospital treatment of acute pulmonary embolism in patients with a low NT-proBNP level. Journal of Thrombosis and Haemostasis, doi:10.1111/j.15387836.2010.03831.x (in press).

26. PEITHO Pulmonary Embolism Thrombolysis Trial. NCT00639743.May 26, 2008. Accessed on March 1, 2009. Available from http://www.clinicaltrial.gov