Влиянието на грипните вируси върху тежестта и трансмисията на респираторните бактериални болести

Брой № 3 (31) / юни 2015, Имуномодулатори, профилактика и антиоксиданти

I had a little bird. Its name was Enza.

I opened up the window and in-flew-enza.”*

 

Инфекциите с грипни вируси и респираторни бактерии са съществен фактор за заболеваемостта и смъртността в глобален мащаб. Едновременната или последователна инфекция с тези патогени се манифестира като комплекс от трудни за лечение болестни процеси, при които се налага широкоспектърна антимикробна терапия и които протичат с висока смъртност, особено по време на сезонни грипни епидемии и пандемии1.

Грипните вируси улесняват бактериалното колонизиране на дихателните пътища и значително ограничават вродената и адаптивна антибактериална защита1.

Установени са вирус-индуцирани и медиирани структурни модификации и прекомерни патологични имунологични отговори. Те водят до краткосрочни и дългосрочни отклонения на имунната хомеостаза, загуба на толерантност към увредени тъкани, потискане на разпознаването на патогените и до повишане на „податливостта” към тежка бактериална инфекция1.

На популационно ниво тези ефекти се изразяват с повишен хоризонтален бактериален пренос и прекомерно използване на антимикробни терапии1.

През изминалото десетилетие се наблюдава бърз напредък в разбирането на тези взаимодействия с нарастващо внимание към бъдещи грипни пандемии.

Този обзор има следните цели:

  • да представи епидемиологичното и клинично значение на грипните и респираторни бактериални ко-инфекции;
  • да отбележи напредъка в разбирането на структурните и имунологични механизми в патогенезата на ко-инфекцията – от трансмисията през фенотипните промени в бактериалната динамика до имунологичните, клетъчни и молекулярни изменения, които подлежат при тези процеси;
  • да предложи пътища за бъдещи изследвания и стратегии за профилактика и лечение на вирусни пандемии.

Респираторните инфекции са често срещани и разпространени във всички социални и икономически слоеве. Основен принос имат грипните вируси, които се нареждат сред най-важните патогени, повлияващи здравето на човека, причинявайки заболяване и смърт. Грипът взема своите жертви чрез годишни епидемични вълни, които заразяват стотици милиони хора, причинявайки тежки инфекции при 3 до 5 милиона от заразените и 250 000 до 500 000 смъртни случая годишно, 99% от които в страни с ниски доходи2.

Честотата на пневмонията, придобита в обществото (ППО), в цяла Европа възлиза на 1.07 -.1.2 /1000 при възрастни и на 14/1000 – при хора в напреднала възраст. Пневмонията е четвъртата водеща причина за смърт в световен мащаб и водещата инфекциозна болест в тази статистика. Въпреки че смъртните случаи от пневмония са основно от бактериални причинители, обикновено Streptococcus pneumoniae (32.7%) и Haemophilus influenzae (15.7%), грипните вируси са причинители на 7% от всички тежки пневмонии и на 10.9% от смъртните случаи2.

Между края на 19-ти и средата на 20-ти век са известни най-малко четири основни грипни пандемии: H3N8 (Руска пандемия) през 1889 г., H2N2 (Азиатски грип) през 1957 г. и пандемията H3N2- Хонг Конг през 1968 г., които са със сравнително по-лек ход в сравнение с „ разрушителната” H1N1 испанска грипна пандемия през 1918-19 г., засегнала една трета от населението на света през 1918 г. и довела до над 20 милиона смъртни случая. Испанската грипна пандемия е най-смъртноносната пандемия в историята на човечеството2,3. През 2009 г. нов щам на грипния вирус H1N1 поразява човечеството, довеждайки до 300 000 потвърдени заразени и до 3 917 смъртни случая. Грипните пандемии показват опустошителния характер, който може да има комбинацията от генотиповете на грипния вирус и респираторните бактериални патогени4.

Първите окончателни доклади на тема грип и бактериални ко-инфекции датират от 1931 г. (две години преди Smith и Laidlaw да открият грипния вирус А при хората), когато Richard Shope и неговият наставник в Института Рокфелер описват, че последователната инфекция на прасета със свински грипен вирус и Haemophilus influenzae индуцира по-тежко протичане на болестта от самостоятелния патоген. Няколко последователни проучвания от началото до средата на 20-ти век също подкрепят идеята за вирус-бактериална синергия. Съвременните изследвания подчертават усилията за изясняване структурните и имунологични механизми на ко-инфекциите1.

 

Грип и бактериална динамика

Колонизация и бактериален товар

Инфекцията с грипен вирус има мощен ефект върху плътността и продължителността на бактериалния товар. След грипна инфекция бактериалната плътност в назофаринкса може да нарастне 100 000 пъти в сравнение с грип-„наивни” организми, обикновено 3-4 дни след пикови вирусни концентрации. Продължителността на бактериалния товар може да бъде значително увеличена – от два до пет пъти и е предпоставка за инвазивно заболяване, предразполага към тъканна инвазия и десиминация в долните дихателни пътища1.

 

Податливост към заболяване и трансмисия

Инфекциите с респираторни бактериални патогени често започват като безсимптомни, като в рамките на здрав организъм бактериалната репликация и миграция се поддържа на субклинични нива благодарение на епителни и лигавични защитни бариери и вродени адаптивни имунни механизми. Грипната инфекция отслабва нормалния имунологичен процес, повишава бактериалната трансмисия, повлиява честотата и вида на предаваните бактерии и увеличава податливостта към заболяване1.

 

Механизми

Десквамация и неспецифична бактериална адхезия

Повишените бактериална колонизация и бактериален товар са последствия от грип-медиирано бактериално прикрепяне. Още през 1949 г. група патолози описват вирус-медиирана зона на десквамативен епител, към който са се прикрепили бактерии с повишена жизненост. След вирус индуцирана десквамация базалната мембрана е изложена на бактериално закрепване, като епителната регенерация е съпроводена с повишена хиали­низация, производство на фибриноген, фибронектин и други матриксни елементи1.

 

Специфична бактериална адхезия. Рецептор на тромбоцит-активиращ фактор (PAFr) и фосфорилхолин (ChoP)

Голям брой специфични адхезионни молекули се експресират по време на грип-медиирано възпаление и подпомагат бактериалното задържане и инвазия. След вирусна инфекция епителните и ендотелните клетки увеличават експресията на G- протеин на (PAFr), който свързва ChoP, намиращ се върху клетъчната стена на много респираторни бактериални патогени. Комплексът PAFr-ChoP спомага за инвазията на патогена през епителната повърхност и развитието на бактериемия. Блокадата на PAFr потиска проинфламаторните цитокини и клетъчни отговори, които често се свързват с тежки вторични инфекции. PAFr е особено важен за бактериалната инвазия в кръвта и улеснената миграция през дихателните епителни и ендотелни слоеве1.

 

Пневмококов повърхностен протеин А (PspA) и полимерни имуноглобулинови рецептори (plgR)

Пневмококовият повърхностен протеин А е холин-свързваща адхезионна молекула, която се насочва към епителните имуноглобулинови рецептори- plgR, които са важни за епителната трансцитоза на мукозни антитела и екскрецията на антигени през лигавичните повърхности. По време на първична пневмококова инфекция, комплексът PspA-plgR позволява ефективно пневмококово закрепяне към епителната тъкан на гостоприемника. Грипната инфекция води до повишена регулация на plgR (потенциално медиирана от гама-интерферон), което засилва бактериалната адхезия и осигурява алтернативен път за бактериална миграция през епителните бариери1.

 

Невраминидаза и сиалова киселина

Грипната невраминидаза повишава бактериалната адхезия към епителните тъкани. Тя „разцепва” гликоконюгати на сиаловата киселина, разположени върху епителната повърхност, което води до появата на по-голям брой рецептори, позволяващи бактериално задържане върху по-голяма площ от епитела1.

 

Грип и антибактериален вроден имунитет

Вторичните бактериални инфекции са резултат не само от физически промени в епителните тъкани, но възникват и на база сложна система от аберантни и нестабилни имунологични сигнални каскади и процеси. В резултат на вирусна инфекция настъпва дисрегулация на вродения антибактериален имунитет, като ключови медиатори при възникването на пост-грипни бактериални инфекции имат интерфероните тип I и тип II (фиг. 1)1.

 

Фиг. 1. Механизми на грип-бактериална ко-инфекция.1

 

Интерферони тип I

Интерферони тип I включват няколко интерферон-алфа(α) и един интерферон–бета (β) протеини, които се свързват с общ интерферон тип-I рецептор. Наблюдава се вирус-индуцирана повишена експресия на цитокини1.

От друга страна, свръхпроизводството на интерферон α води до потискане синтеза на хемокини и макрофаг-възпалителен протеин-2 (Mi2), необходими за ефикасен бактериален клирънс от белите дробове. Същевременно повишената секреция на тип I интерферони намалява бактериалния клирънс и чрез инхибиране на γδ-T- клетъчна секреция на интерлевкин1.

Установено е, че по време на ко-инфекция със S. aureus интерфероните тип I намаляват NF-кВ-медиираната продукция на интерлевкин 1β и интерлевкин 23, които са от съществено значение за Т-хелпер тип 17 (Th17) клетъчна поляризация. Последващите намаления на интерлевкини 17 и 22 и моноцит-хемоатрактантен протеин-1 (MCP-1) ограничават моноцитния и макрофагеален клирънс на S. aureus. В подкрепа на този механизъм пациенти с хипер IgE синдром, които развиват S. aureus пневмония, често имат мутации в сигналната молекула STAT-3 (трансдюсер и активатор на транскрипция 3), важна за Th17 клетъчната поляризация1.

 

Тип II интерферони

Тип II интерферон, интерферон γ (IFN γ), се произвежда основно от NK клетките, CD4+ T хелпери, CD8+ цитотоксични Т лимфоцити1.

В ин виво или ин витро отглеждани моноцити, в присъствието на интерферон γ, е установена понижена фагоцитоза, повишена концентрация на окислителни радикали и намалена експресия на скавенджър рецептора MARCO, който е от значение за ефективния клиърънс на долните дихателни пътища. Повишеното производство на  интерлевкин-12, участващ в регулацията на възпалението, увеличава концентрациите на интерферон γ, с което и податливостта към бактериална инвазия. Обратно – при първична бактериална инфекция интерлевкин-12 индукцията на интерферон γ помага за пневмококовия клирънс, което подчертава деликатния характер на имунологичните процеси1.

 

Toll-like (TLRs) рецепторна сигнализация

Toll-like рецепторите (TLR) се намират по повърхността на няколко лигавични индикаторни групи клетки и са важно „семейство” от сензори, служещи за детекция на патогени, посредством патоген-свързани молекулни модели (PAMPs). Комплексът PAMP-TLR инициира TLR сигнализацията, което е от решаващо значение за индуциране на каскади на вродената имунна система, водещи до цитокинова и хемокинова секреция, клетъчно прегрупиране и патогенен клирънс. Последните данни показват, че грипните инфекции водят до десенсибилизация на TLR рецепторите и тяхното свързване с бактериални лиганди, което увеличава чувствителността и податливостта към бактериални инфекции в продължение на поне 6 седмици, достигаща и до 6 месеца1.

 

Профилактика и лечебни стратегии

От основно значение за профилактиката на грип-бактериалните ко-инфекции е култивирането на патогените с цел по-доброто разбиране на бактериалните видове. Последните постижения в анализа на 16S рибозомната РНК (rRNA) последователност засилва способността да бъдат открити промени в по-голяма част от микробната флора на дихателните пътища, която е некултивируема. Използването на 16S последователността в клинични условия ще предостави по-пълна информация за ефектите на грип и други респираторни вируси върху патогенните и непатогенни бактерии. Необходимо е още да се изяснят агонистичните и антагониситичните взаимодействия между бактериални видове и грипните вируси1.

 

Ваксини

Грипните и пневмококови инфекции са в голяма степен предотвратими чрез ваксинация. Ваксинацията е най-добрата стратегия за профилактика на вторични бактериални инфекции. Ранното ваксиниране с жива, атенюирана с грипен вирус (LAIV) ваксина, е с доказано превъзходство спрямо инактивираните ваксини1.

 

Антибиотици и антивирусни препарати

Антибиотици, като линезолид и някои макролиди, имат имуномодулиращи ефекти, които са особено полезни в условията на ко-инфекция. Хинолоните имат не само характерни имуномодулиращи ефекти, но и водят до увеличен синтез на колонии-стимулиращ фактор (GM-CSF), за който е доказано, че ускорява белодробното възстановяване на тъканите чрез индукция на амфирегулин по време на ко-инфекция1.

Антивирусните препарати влизат в съображение за предотвратяване на вторични инфекции. По-специално, лечението с инхибитори на невраминидазата води до понижаване на излишния бактериален товар и намалява смъртността от ко-инфекции, като лечението трябва да започне най-късно пет дни след грипна инфекция1.

 

Послания за клиничната практика

Инфекцията с грипни вируси предразполага към усложнена, трудна за лечение вторична бактериална инфекция или ко-инфекция.

Бактериалните ко-инфекции са основна причина за смъртност по време на грипни епидемии и пандемии, участващи в 30-90% от случаите на грип с фатален изход.

Ексцесивна болест се наблюдава при вирус-медиирано повишение на бактериалния товар, съпроводено от продължителна колонизация, като също така се увеличава и бактериалната трансмисия.

Аберантни имунологични процеси при ко-инфекция причиняват понижена антибактериална имунна защита, като леталният изход най-често е резултат от цитокинова „буря”.

Бъдещите режими на лечение трябва да се фокусират върху антибиотична терапия в комбинация с мощни имуномодулиращи препарати1.

 

Литература

  1. Mina M., Klugman K. The role of influenza in the severity and transmission of respiratory bacteraial disease. Lancet Respir Med 2014; 2: 750-63
  2. Worobey M., Han G., Rambaut A. Genesis and pathogenesis of the 1918 pandemic H1N1 Influenza A virus. Proc Natl Acad Sci USA2014; published online April 28.  DOI/10.1073/pnas.1324197111
  3. Taubenberger J.K., Morens D.M. 1918 influenza: the mother of all pandemics. Emerg Infect Dis 2006; 12: 15–22.
  1. WHO Influenza 2009. http://www.who.int/mediacentre/facsheets/fs211/en/index/html

 

_________

* https://virus.stanford.edu/uda/ The Influenza Pandemic of 1918

 

Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.

 


 

Вашият коментар