Alea iacta est (Жребият е хвърлен)
Гай Юлий Цезар
при преминаването на Рубикон
Въведение
ХОББ е заболяване с нарастващо социално-икономическо значение във връзка с увеличаващата се заболеваемост и смъртност в световен мащаб. Характеристиките на болестта са лимитиране на въздушния поток, което е обикновено необратимо и абнормен възпалителен отговор към вредни частици и газове от околната среда. Екзацербациите (ЕКЦ) и множество придружаващи заболявания също допринасят за тежестта на болестта1.
Патоанатомично болестта се характеризра с деструкция на белодробния паренхим и обструктивен бронхиолит – болест на малките дихателни пътища (ДП). Обобщено патогенезата на тези изменения включва три преплитащи се и взаимнозависими процеса – хронично възпаление, оксидативен стрес и дисбаланс на протеази/антипротеази2.
Ролята на възпалителния отговор в патогенезата на емфизема е предположена още в средата на миналия век. McLean през 1956 и Leopold и Gough през 1957 г. свързват възпалителния отговор в белодробния паренхим с механизмите на деструкция на белия дроб. По-късно през 1961 г. Anderson и Foraker показват, че най-ранната патологична черта на центрилобуларния емфизем е хиперцелуларитета в алвеоларната стена и предполагат ролята на увеличения брой инфламаторни клетки в патогенезата на белодробната деструкция3.
ХОББ – имунен възпалителен процес.
На сегашното ниво на научни знания е извън съмнение, че развитието на ХОББ се асоциира с хронично бронхиално и белодробно възпаление. Инхалираните токсични частици и газове, основно от цигарения дим, активират бронхиалния и алвеоларния епител, като индуцират преразпределение на инфламаторни и имунни клетки в бронхиалната мукоза и в белия дроб. Присъствието на неспецифични възпалителни клетки (неутрофили и макрофаги), адаптивни имунни клетки (Т-лимфоцити) и тяхното персистиране дори и след спиране на тютюнопушенето показва, че при някои предразположени пациенти цигареният дим директно стимулира клетките на имунната памет и адаптивния имунитет4. Инфилтрацията на Т-лимфоцити е описана както в периферните, така и в дисталните малки проводни ДП и в алвеолите, като това са основно CD8+ Т-лимфоцити5. Тези клетки продуцират различни протеази (гранзими и перфорини), които се асоциират с алвеоларната деструкция6.
CD8+ Т-лимфоцитите се асоциират с апоптозата на епителните клетки и хиперплазията на Гоблетовите клетки, което говори за тяхното участие в патофизиологичните процеси при ХОББ7. При пациенти с ХОББ зрелите лимфоидни фоликули имат герминативен център и добре дефинирани зони с Т- и В-лимоцити в перибронхиалната тъкан, които рефлектират върху адаптивния имунен отговор. В-лимфоцитите, изолирани от тези фоликули, са олигоклонални, което предполага антиген специфична индукция8. Антигените, които са отговорни за имунния отговор, могат да бъдат микробни агенти, компоненти на цигарения дим или авто-анитигени, свързани с продукти от разпад на епителния или екстрацелуларния матрикс.
Взаимовръзката на възпалениeто със структурните промени при ХОББ е напълно потвърдена. Налице са четири основни механизма, по които възпалението променя структурно-функционалните връзки в ДП: 1) Задебеляване на бронхиалната стена; 2) Увеличен тонус на бронхиалните гладкомускулни келтки; 3) Мукусна хиперсекреция и 4) Загуба на еластични структури9.
Стадии на възпаление при ХОББ
Точните имунологични и възпалителни механизми при ХОББ не са напълно изяснени, но има все повече доказателства, които предполагат, че има каскада от еволюционни събития, участващи в развитието на болестта. Много от стъпките в тази каскада са подобни на тези при други хронични възпалителни заболявания като ревматоиден артрит, атерогенеза, множествена склероза и системен лупус еритематозус10,11. Въз основа на настоящите доказателства се предполага, че имунологичният възпалително/възтановителен път при ХОББ включва три стадия12.
Стадий 1: Първоначален отговор към дим и вредни стимули
Постоянното увреждане на дихателните пътища, в резултат от действието на инхалаторни иританти започва както с вроден, така и с адаптивен имунологичен отговор. Вроденият отговор е неселективен отговор, а адаптивният отговор е по-селективни към специфичната антигенна стимулация. Вроденият отговор резултира в неспецифичен възпалителен отговор на ДП и белодробния паренхим с включване на активирани възпалителни клетки, като неутрофили и макрофаги13.
Стадий 2: T-клетъчната пролиферация
Характеризира се с миграция на дендритните клетки към регионалните лимфни възли с последваща значителна пролиферация на Т-лимфоцитите по време на тази фаза, което води до експресия на проинфламаторни цитокини и интерферон – Y положителни Т-лимфоцити, които имат пряка връзка с активността на болестта14. Ролята на тъканно специфичните хемокини става все по-очевидна за този стадий15.
Стадий 3: Адаптивен имунен отговор
Адаптивния отговор на имунитета е отличителен белег на тази стъпка, която води до доминиране на CD8 + цитотоксични лимфоцити във всички структури на дихателните пътища и белодробния паренхим16. Функцията на тези клетки включва апоптоза и евентуално тъканна деструкция17. Въпреки това изобилно в ДП на пациенти с COPD са открити CD4 лимфоцити и В-лимфоцити18,19.
Различни механизми на възпаление при различни фенотипове.
Популацията на пациенти с ХОББ е изключително хетерогенна. Пангеномни проучвания потвърдиха важността на антиоксидантните системи и ролята на гените, въвлечени в ангиогенезата. Проучването ECLIPSE изследва разграничаването на отделни фенотипове в зависимост от характеристиките на представяне на болестта и клиничната еволюция20.
Проксималното възпаление се асоциира с хроничен бронхит, докато ремоделирането и възпалението на малките ДП корелира силно с тежестта на бронхиалната обструкция. При пушачи с ХОББ субмукозанта инфилтрация на централните дихателни пътища с макрофаги и CD8+ Т-лимфоцити е значително по-голяма в сравнение с хроничен бронхит без обструктивна болест21. Компютърната томография помага за разграничаване на пациентите с предоминантна бронхиална обструкция и емфизем, като е намерена и корелация между повишения остатъчен обем в покой и инфилтрацията на бронхите с CD45+ Т-лимфоцити22.
Екзацербациите са важни събития в естествената еволюция на болестта, като се определят различни фенотипове по този показател. Средната честота на екзацербациите варира между 0.5 и 3.5 на пациент за година, като „честите екзацербатори” имат най-малко 2 екзацербации годишно. Персистиращото локално и системно възпаление се асоциира с по-чести ЕКЦ и фенотипа на чести екзацербатори23.
Инфламаторните клетки, чийто брой корелира със степента на дисфункция на белодробния ендотел, са открити и в стената на белодробната артерия при пациенти с ХОББ, като рискът от развитие на тежка белодробна хипертония нараства с увеличаване на нискостепенното системно възпаление24.
Фиг. 1. Механизми на структурно ремоделиране при ХОББ. (Модифицирана по N. Roche et al. Eur Respir Rev 2011 (9)
Хронично системно възпаление при ХОББ.
Абнормен възпалителен отговор се наблюдава не само на белодробно ниво при пациенти с ХОББ, но и на системно ниво. За обяснение на този феномен се използват няколко хипотези25:
Цитокините, произвеждани от белодробни клетки като TNF-α, IL-6, IL 1β, могат да достигнат системното кръвообращение и да допринесат за активиране на нови клетки, преминавайки през белия дроб. Тази теория е подкрепена от доста проучвания26,27. Но са налице и проучвания, които не намират връзка между нивата на TNF-α и IL-8 в храчка и плазмените им нива28.
Тютюнопушенето, като основен рисков фактор индуцира нискостепенно хронично възпаление и епителна дисфункция, което може да причини значителни извънбелодробни уреждания независимо от ХОББ25.
От друга страна феномена на хиперинфлация, който се наблюдава при ХОББ, може да стимулира продукцията на цитокини на белодробно ниво, като по този начин да допринесе за системно възпаление29.
За системното възпаление при ХОББ могат да допринесат и други органи освен белия дроб. Например костният мозък може да отделя повишен брой възпалителни клетки в отговор на цигарен дим или други атмосферни замърсители, скелетната мускулатура увеличава отделянето на инфламаторни цитокини, мастната тъкан продуцира различни хормони и белтъчни фактори, наречени адипокини27,30. Два от тях – адипонектин и лептин се свързват с възпалителния процес и имунния отговор при ХОББ31.
Нови терапевтични възможности за лечение на възпалението
Възпалението играе централна роля в патогенезата на ХОББ, като свързаното с ХОББ възпаление е по-малко чувствително към лечение с инхалаторни кортикостероиди (ИКС) в сравнение с възпалението при астма.
Три нови противовъзпалителни подхода към управлението на ХОББ дават надежди за добри резултати. Първият подход включва пациенти с данни за хроничен бронхит и чести ЕКЦ, при които се използват фосфодиестеразни инхибитори, като roflumilast, който осигурява допълнителен клиничен резултат като алтернативна монотерапия или добавен към лечение с дългодействащ бронходилататор. Вторият подход включва нови стратегии за лечение и използване на медикаменти регистрирани за приложение с други индикации, като статини и макролиди. В момента съществуват ограничени проучвания, обобщаващи проспективните резултати от тези нови подходи. Трети потенциален подход включва нови агенти, чиито механизъм на действие е тясно свързан с механизмите и патофизиологията на ХОББ. Тези нови стратегии представляват голям интерес, тъй като те могат да повлияят както лечението на ХОББ, така и лечението на съпътстващите заболявания32.
ХОББ е хронично възпалително заболяване предимно на малките ДП и белодробния паренхим, което води до прогресивна обструкция на ДП. Въпреки лечението, наличните терапевтични възможности нямат потенциала да предотвратят прогресията на заболяването и смъртността от ХОББ. В основата на сегашната лекарствена терапия стоят дългодействащите бронходилататори (LABA). Няколко инхалаторни β2-агонисти и мускариновите антагонисти (и комбинации) за еднократно приложение сега са в процес на разработване33. ИКС се препоръчват за лечение на ХОББ само в комбинация с LABA и при ФЕО1 <50% от предвиденото. Въпреки, че някои in vitro проучвания показват, че при пациенти с ХОББ (изкл. тези с подобно на астма еозинофилно възпаление) възпалението на ДП е много по-слабо чувствително към кортикостероиди, отколкото при астма; други демонстрират, че в комбинация с LABA кортикостероидите намаляват неутрофилите в храчките и редуцират възпалителните промени в бронхиален биoпсичен материал34,35.
Молекулното взаимодействие между кортикостероидите и β2-агонистите се осъществява в две посоки. Кортикостероидите увеличават транскрипцията на гена за синтез на β2-адренорецепторите, докато β2-агонистите стимулират нуклеарната транслокация на глюкокортикоидния рецептор36. TORCH проучването показа, че комбинацията ИКС и β2-агонист намалява честотата на ЕКЦ, но възможностите на тези комбинации за редуциране на възпалението са ограничени37.
Фосфодиестераза 4 (ПДЕ-4) се експресира в повечето възпалителни и резидентни клетки в белия дроб. При пациенти с ХОББ лечението с ПДЕ-4 инхибитори води до редуциране на общия брой клетки, неутрофилите, еозинофилите и концентрацията на някои инфламаторни медиатори в храчка (IL-8, еозинофилен катионен протеин и неутрофилна еластаза) и в серума (TNF-α)38. В биопсичен материал при пациенти с ХОББ ПДЕ-4 инхибиторите редуцират броя на CD8+ и CD68+ макрофагите39. Скорошни клинични проучвания при ПДЕ-4 инхибитори показват близо 20% редукция на ЕКЦ при пациенти с умерено тежка и тежка ХОББ40.
Макролидите имат не само антимикробни, но и имуномодулиращи и антиинфламаторни ефекти чрез редукция на неутрофилната активност и отделянето на оксиданти, както и модулиране продукцията на цитокини от епителните клетки на ДП41. Резултатите от скорошно едногодишно проучване с 250 мг Azithromycin дневно показват редуциране честотата на ЕКЦ с 28% и подобрено качество на живот42.
Статините също имат анти-инфламаторни ефекти – те редуцират както експресията на повърхностните адхезионни молекули на ендотелните клетки, макрофагите и еозинофилите, така и на хемокинните рецептори, като по този начин намаляват миграцията и преразпределениято на възпалителните клетки. Статините също така редуцират продукцията на проинфламаторни цитокини9. При пациенти с ХОББ статините сигнификнтно намаляват общата смъртност и честотата на ЕКЦ, както и спада на ФЕО143,44. Пациенти с ХОББ, получаващи статини, показват подобрен физически капацитет и редукция в нивата на CRP и IL-6, което предполага ефект върху периферното възпаление45. Клиничната полза от тези данни остава ограничена, тъй като повечето резултати идват от нерандомизирани ретроспективни кохортни проучвания. Липсва обаче лечение, което ефективно да потиска хроничното възпаление на белите дробове при ХОББ. С по-доброто разбиране на възпалителния и деструктивния процес в патофизиологията на ХОББ са идентифицирани няколко нови терапевтични цели. Няколко медиаторни антагонисти или инхибитори са тествани при ХОББ, като резултатите до сега са разочароващи, но използването на CXCR2 антагонистите, които блокират белодробните неутрофили и моноцитите, имат обещаващи резултати. Широк спектър противовъзпалителни медикаменти могат да бъдат по-ефективни при ХОББ, като те включват инхибитори на проинфламаторни ензими фосфодиестераза-4, p38 митоген-активирана протеин киназа (МАРК), Janus кинази, NF-ĸB киназа и PI3 киназа-γ и δ. Лимитиращ момент след перорално приложение на тези таргетни медикаменти са страничните им ефекти. Бъдещето в употребата им е свързано с инхалаторното приложение. Нов обещаващ подход е обратното развитие на кортикостероидната резистентност чрез повишаване на хистоната деацетилаза-2 (HDAC2). Това може да се постигне чрез използване на съществуващите терапевтични възможности като теофилин, нортриптилин и макролиди, или по-избирателно при използване на PI3 киназа-δ инхибитори. По този начин, въпреки че има значителен напредък в развитието на дългодействащите бронходилататори при ХОББ, се оказва трудно да се намери противовъзпалително лечение, което да е едновременно безопасно и ефективно33.
Заключение
Изследванията в областта на възпалението при ХОББ са обещаващи. Наред с неуспешните резултати обаче надеждите са свързани с откриване на нови насоки за лечение, насочени към специфичните популации пациенти, идентифицирани от клиничния фенотип или биомаркери. Нови данни, получени след въвеждането на ПДЕ-4 инхибиторите, макролидите или статините като средства, повлияващи възпалението при ХОББ, представляват добра илюстрация как натрупването на познания за феномените на възпаление и ремоделиране разшири спектъра от терапевтични подходи, водещи до подобряване на резултатите и изхода от лечение при ХОББ. Въвеждането на нови методи за лечение обаче по никакъв начин не трябва да подцени конвенционалните средства въпреки „непостигнатите нужди‘‘. В настоящия момент противовъзпалителното лечение при ХОББ и особено стероидната терапия имат лимитиран ефект. Налице е необходимост от по-добро разбиране на ключовите патофизиологични механизми, за да се търси възможност за въвеждане на целенасочена таргетна терапия за лечение при ХОББ. Новите фармакологични стратегии за оптимизиране на противовъзпалителното лечение при ХОББ са все още в етап на развитие. Инхибитори на цитокини и хемокинен, антитела срещу човешки IL-8, CXCL1, CXCL8 антагонисти, CCL2, CCR2, липоксигеназа и LB4 инхибитори показват обещаващи резултати, но остават открити въпросите, касаещи профила на безопасност, ефикасността и ефективността при приложението им. Ролята на анти-оксидантите, MAPK и PI3K инхибитори все още е в процес на изследване. Употребата на макролиди фокусира вниманието върху най-новите данни за ефекта им при предотвратяване на обострянията. Днес е необходимо да се повиши осведомеността относно ХОББ сред обществеността и сред здравните работници, тъй като това е ключът към подобряване на скрининга, ранното откриване и ранния старт на лечение, за които съществува доказана ефикасност. Всичко това показва, че в новите стратегии за разбирането на ролята на възпалението в патогенезата и лечението на ХОББ жребият вече е хвърлен.
Литература:
1. GOLD report updated February 2011.www.goldcopd.org
2. ABC of COPD. Second Edition, edited by Graeme P. Currie. Blackwell Publishing Ltd. 2011
3. Petty L. T. The history of COPD. International Journal of COPD 2006: I(I)3-14.
4. Cosio MG, Saetta M, Agusti A. Immunologic aspects of chronic obstructive pulmonary disease.N Engl J Med 2009; 360: 2445–2454.
5. Saetta M, Di Stefano A, Turato G,et al.CD8+T-lymphocytes in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pul-monary disease.Am J Respir Crit Care Med1998; 157: 822–826.
6. Vernooy JH, Moller GM, van Suylen RJ, et al. Increased granzyme A expression in type II pneumocytes of patients with severe chronic obstructive pulmonary disease.Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 464–472.
7. Domagala-Kulawik J, Hoser G, Dabrowska M,et al. Increased proportion of Fas positive CD8+cells in peripheral blood of patients with COPD.Respir Med 2007; 101: 1338–1343.
8. Brusselle GG, Demoor T, Bracke KR,et al.Lymphoid follicles in (very) severe COPD: beneficial or harmful? Eur Respir J 2009; 34: 219–230.
9. N. Roche, R. Marthan, P. Berger et al. Beyond corticosteroids: future prospects in the management of inflammation in COPD. Eur Respir Rev 2011; 20: 121, 175–182.
10. Rose N, Afanasyeva M. Autoimmunity: busting the atherosclerotic plaque. Nat Med 2003; 9: 641-2
11. Steinman L. State of the art: four easy pieces: interconnections between tissue injury,intermediary metabolism, autoimmunity and chronic degeneration. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 484-6
12. Cosio MG, Saetta M, Agusti A. Immunologic aspects of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2009; 360: 2445-54
13. Barnes PJ, Cosio MG. Cells and mediators of chronic obstructive pulmonary disease.Eur Respir Monogr 2006; 38: 130-58
14. Di Stefano A, Caramori G, Capelli A, et al. STAT4 activation in smokers and patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2004; 24: 78-85
15. Freeman CM, Curtis JL, Chensue SW. CC chemokine receptor 5 and CXC chemokine receptor 6 expression by lung CD8+ cells correlates with chronic obstructive pulmonary disease severity. AmJ Pathol 2007; 171: 767-76
16. Retamales I, Elliott WM, Meshi B, et al. Amplification of inflammation in emphysema and its association with latent adenoviral infection. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 469-73
17. Calabrese F, Giacometti C, Beghe B, et al. Marked alveolar apoptosis/proliferation imbalance in end-stage emphysema. Respir Res 2005; 6: 14
18. Turato G, Zuin R, Miniati M, et al. Airway inflammation in severe chronic obstructive pulmonary disease: relationship with lung function and radiologic emphysema.Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 105-10
19. van der Strate BW, Postma DS, Brandsma CA, et al. Cigarette smoke-induce emphysema: a role for the B cell? Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 751-8
20. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A,et al. Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) investigators. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease.N Engl J Med 2010; 363: 1128–1138.
21. O’Shaughnessy TC, Ansari TW, Barnes NC,et al. Inflammation in bronchial biopsies of subjects with chronic bronchitis: inverse relationship of CD8 T lymphocytes with FEV1. Am J Respir Crit Care Med1997; 155: 852–857.
22. Turato G, Zuin R, Miniati M,et al.Airway inflammation in severe chronic obstructive pulmonary disease: relationship with lung function and radiologic emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2008; 166: 105–11.
23. Bhowmik A, Seemungal TAR, Sapsford RJ,et al. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations.Thorax2005; 55: 114–120.
24. Izikki M, Raffestin B, Klar J, et al. Effects of roflumilast, aphosphodiesterase-4 inhibitor, on hypoxia- and monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats. J Pharmacol Exp Ther 2009; 330: 54–62.
25. Rahman I. Oxidative stress. Chronic Obstructive Pulmonary Disease – Cellular and Molecular Mechanisms. Edited by Peter J. Barnes. 2005 by Taylor & Francis Group, LLC.
26. Agustı´ AGN, Noguera A, Sauleda J, Miralles C, Batle S, Busquets X. Systemic inflammation in chronic respiratory diseases. Eur Respir Mon 2003; 24:46–55.
27. Eid AA, Ionescu AA, Nixon LS, Lewis-Jenkins V, Matthews SB, Griffiths TL, et al. Inflammatory response and body composition in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 164(8):1414–1418.
28. Vernooy JH, Küçükaycan M, Jacobs JA, Chavannes NH, Buurman WA, Dentener MA, Wouters EF, Local and systemic inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease: soluble tumor necrosis factor receptors are increased in sputum, Am J Respir Crit Care Med, 2002, 166(9):1218–1224.
29. Vassilakopoulos T, Roussos C, Zakynthinos S, The immune response to resistive breathing, Eur Respir J, 2004, 24(6):1033–1043.
30. van Eeden SF, Yeung A, Quinlam K, Hogg JC, Systemic response to ambient particulate matter: relevance to chronic obstructive pulmonary disease, Proc Am Thorac Soc, 2005, 2(1):61–67.
31. Pinto-Plata VM, Livnat G, Girish M, Cabral H, Masdin P, Linacre P, Dew R, Kenney L, Celli BR, Systematic cytokines, clinical and physiological changes in patients hospi-talized for exacerbation of COPD, Chest, 2007, 131(1):37–43.
32. Loukides S, Bartziokas K, Vestbo J, Singh D.;Novel Anti-Inflammatory Agents in COPD: Targeting Lung and Systemic Inflammation. Curr Drug Targets. 2013 Feb 1;14(2):235-45
33. Barnes PJ., Development of New Drugs for COPD, Curr Med Chem. 2012 Sep 3. [Epub ahead of print]
34. Chanez P, Vignola AM, O’Shaugnessy T,et al. Corticosteroid reversibility in COPD is related to features of asthma.Am J Respir Crit Care Med1997; 155: 1529–1534.
35. Barnes NC, Qiu YS, Pavord ID,et al.Anti-inflammatory effects of salmeterol/fluticasone propionate in chronic obstructive lung disease.Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 736–743.
36. Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-actingb2-agonists and corticosteroids.Eur Respir J 2002; 19: 182–191.
37. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pul-monary disease.N Engl J Med2007; 356: 775–789.
38. Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM,et al. Reduction in sputum neutrophil and eosinophil by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD.Thorax2007; 62: 1081–1087.
39. Gamble E, Grootendorst DC, Brightling CE, et al. Anti-inflammatory effects of the phosphodiesterase-4 inhibitor cilomi-last (Ariflo) in chronic obstructive pulmonary disease.Am J Respir Crit Care Med2003; 168: 976–982.
40. Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM,et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two random-ized clinical trials. Lancet2009; 374: 685–694.
41. Lo´pez-Boado YS, Rubin BK. Macrolides as immunomodulatory medications for the therapy of chronic lung diseases.Curr Opin Pharmacol2008; 8: 286–291.
42. Seemungal TA, Wilkinson TM, Hurst JR, et al. Long-term erythromycin therapy is associated with decreased chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Am J Respir Crit Care Med2008; 178: 1139–1147.
43. Mortensen EM, Copeland LA, Pugh MJV,et al.Impact of statins and ACE inhibitors on mortality after COPD exacerbations. Respir Res2009; 10: 45.
44. Alexeeff SE, Litonjua AA, Sparrow D,et al. Statin use reduces decline in lung function: VA Normative Aging Study.Am J Respir Crit Care Med2007; 176: 742–747.
45. Lee TM, Lin MS, Chang NC. Usefulnes of C-reactive protein and interleukin-6 as predictors of outcomes in patients with chronic obstructive pulmonary disease receiving pravastatin.Am J Cardiol 2008; 101: 530–535.
Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.