Наталия Чилингирова, дм – главен асистент, клиника по Медицинска онкология – Университетска специализирана болница за активно лечение по онкология
Кореспонденция: д-р Наталия Чилингирова, Клиника по медицинска онкология, СБАЛО – София, ул. „Пловдивско поле“ № 6, София 1756; tschilingirova@gmail.com
С 14.1 милиона нови случая годишно, 8.2 починали за същия период, онкологичните заболявания заемат едно от водещите места на социално значимите заболявания на нашето съвремие. От десетилетия насам в световен мащаб ракът на белия дроб е най-честата причина за смърт (1 от 4 смъртни случая от рак се пада на рака на белия дроб), като всяка година повече хора умират от рак на белия дроб, отколкото от колоректален, рак на гърдата и на простатата, взети заедно. Само за 2012 г. са регистрирани 1.8 милиона нови случаи, най-често срещан в Централна и Източна Европа и Източна Азия1. Честотата на новите случаи и смъртността от рак на белия дроб видимо се увеличава от 1930 г. насам2. В България е най-честото злокачествено заболяване при мъжете и шесто по честота при жените през 2012 г. Тенденциите в заболяемостта и смъртността показват увеличение и при двата пола, като при мъжете те са по високи от средните за Европа, а около 70 % от пациентите се диагностицират в напреднал (III, IV) стадий на заболяването, което извежда лекарственото лечение като основен терапевтичен подход3.
Опитите на съвременната медицина да се подобри прогнозата доведоха не само до по-добро разбиране на етиологията му, но и на подлежащите генетични и имунологични механизми за развитие и резистентност към лечение на всеки отделен тумор. Логично в терапевтичен аспект редом с конвенционалната химиотерапия и таргетна такава, все по-голямо внимание се обръща на ролята на имунотерапията в лечението на белодробния карцином. Имунотерапията може да се дефинира като широк клас терапевтични подходи, целящи да повишат имуно-медиираното унищожаване на туморните клетки и сега се приема като третото основно направление в терапията на белодробния карцином след химио- и таргетната терапия. В исторически аспект се приемало, че имунотерапията има минимален ефект при рака на белия дроб, в резултат на което се наложило схващането, че белодробният карцином е неимуногенен4.
В последните години имунотерапията се развива като обещаваща област на научни изследвания за лекарства, които повлияват на имунната система да индуцира антитуморен ефект, като се избягват свързаните с това нежелани лекарствени реакции. Има различни начини да се активира имунната система и те се класифицират в следните категории: модификатори на биологичния отговор (напр. цитокини, колонии стимулиращи фактори), моноклонални антитела, ваксини и клетъчна имунотерапия (дендритни клетки (DC), NK-клетки, Т-клетки). Няма консенсус по отношение на оптималния подход при карцинома на белия дроб, поради което се цели индивидуализиране на лечението на база специфични маркери. В този обзор ще се спрем само на две от тези направления – ваксини и checkpoint инхибитори.
Много нови положителни проучвания за ваксини и checkpoint инхибитори опровергават схващането за неимуногенността на рака на белия дроб. Постиженията на съвременната медицина доведоха до разработването на нови обещаващи терапевтични молекули за неантиген специфична имунотерапия, моноклонални антитела, прицелващи имунни пунктове (checkpoints) върху T-лимфоцитите, и за антиген-специфична терапия или ваксини5.
Ваксини
В терапията на авансиралия недребноклетъчен карцином на белия дроб (НДКБД), belagenpumatucel-L, алогенна клетъчна ваксина, насочена срещу TGF-β (transforming growth factor β) в туморната микросреда, спира имунната супресия, предизвикана от самия тумор и демонстрира дозово- и времево зависима ефикасност в някои субгрупи пациенти6. L-BLP25 и TG4010 са антигенни ваксини, които таргетират муцин 1, чийто кодиращ протоонкоген е често мутирал при солидни тумори. L-BLP25 постига значително подобрение в общата преживяемост в субгрупата пациенти в IIIB стадий НДКБД, лекувани с химио-лъчетерапия (фаза 3 проучването START (Stimulating Targeted Antigenic Responses to NSCLC)7. TG4010 ваксинацията води до по-добра свободна от прогресия преживяемост, когато се добави към терапията с cisplatin-gemcitabine. Тези резултати се изнесени във фаза 3 проучването TIME. В адювантен аспект MAGE-A3, антиген-базирана ваксина, дава обещаващи резултати във фаза 2 проучване при меланома асоцииран антиген A3 позитивни пациенти с белодробен карцином, които са провели резекция на тумора.
Въпреки това във фаза III проучването MAGRIT не се наблюдава подобрение в свободната от прогресия преживяемост8. CimaVax е рекомбинантна човешка EGF (epidermal growth factor) ваксина, използвана в Куба от 2011 г., която предизвиква анти-EGF антитяло синтеза и предотвратява ендогенния EGF да се свърже с рецептора си, което нарушава растежа на тумора. EGFR рецепторът е преекспресиран при около 40 до 80% от пациентите с НДКБД. Преекспресията на EGFR се асоциира с по-лоша прогноза, ниска преживяемост и резистентност към терапия. Тя подобрява общата преживяемост при пациенти с авансирал НДКБД, при които е постигната сероконверсия. В САЩ FDA одобри клинично проучване със съответната ваксина при белодробен карцином през октомври 2016 г.
Проучването ще бъде фаза 1/2 за CimaVax в комбинация с анти-PD1 инхибитор nivolumab при пациенти, вече провели предходно лечение за авансирал и метастазирал НДКБД. Предвидено е проучването да продължи 3 години и да включи 60 до 90 пациенти. Самата ваксина се разработва в последните 25 години, отделни проучвания съобщават за полза в преживяемостта, но засега ползата от нея не се приема за неоспорима. До момента с ваксината са лекувани около 4000 пациенти в света. Има данни, че е одобрена за употреба в Босна и Херцеговина, Колумбия, Куба, Парагвай и Перу. Във фаза 3 проучване trial[8] пациентите с напреднало заболяване, които са били ваксинирани, имат сигнификантно подобрение в средната обща преживяемост в сравнение с контролната група, които получават най-добри поддържащи грижи (12.4 месеца срещу 9.4 месеца, P = 0.04). Изследователите обръщат внимание, че средната преживяемост от 14.6 месеца е по-дълга при пациенти, които имат изходно висока EGF концентрация9. Въпреки това очакванията за тази ваксина не бива да се преекспонират и преувеличават.
Редица други проучвания са в начален етап (фаза 1 и 2), за да установят ролята на ваксините при НДКБД. Понастоящем проучванията с ваксини не постигат първичната си крайна цел, но демонстрират полза за пациентите в субгруповите анализи. Потвърдителни проучвания и установяването на пациентите, които биха имали полза от предиктивни маркери, би вкарало тези подходи в ежедневната клинична практика.
Имунотерапия
В последните години имунотерапията показа потенциални ползи за претретирани пациенти с недребноклетъчен белодробен карцином, прогресирали на предходни терапевтични режими. По настоящем в терапевтичен аспект освен стандартните химиотерапевтични режими разполагаме с таргетна терапия (моноклонални антитела – bevacizumab, ramucirumab и necitumumab) и checkpoint инхибитори (atezolizumab, nivolumab, и pembrolizumab, като pembrolizumab е показан и за първа линия на лечение). Моноклоналните антитела имат различни механизми на действие, но успоредно с резултатите от тяхното приложение, се наблюдава и нова група странични ефекти.
Anti-CTLA-4: Моноклоналните антитела срещу CTLA-4 пречат на връзката между CTLA-4 и неговите лиганди (CD80/CD86), в резултат на което се блокира сигнала за инхибиране от CTLA-4 и последващото увеличаване на активацията и пролиферацията на туморно специфичните Т-клетки, което позволява да се осъществи ефективен имунен отговор срещу тумора10. С този механизъм на действие на база на няколко клинични проучвания ipilimumab е одобрен за лечението на меланома, а в последствие и за белодробния карцином11. При checkpoint инхибиторите при част от пациентите първоначално се наблюдава прогресия на заболяването съгласно Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), след което отговор към терапията (наблюдавано също в предходни проучвания с меланом), което налага използването на модифициран RECIST12. Ipilimumab демонстрира подобрена свободна от прогресия преживяемост при авансирал или метастазирал НДКБД след прогресия на предходна химиотерапия. По отношение на токсичността се наблюдават най-често диария, колит, хипофизарна дисфункция – реакции, свързани с инхибирането на CTLA-413.
Anti-PD-1 и anti-PD-L1: PD-1 (programmed death receptor 1) е рецептор на повърхността на Т-клетките, част от B7-CD28, експресиран на T-клетки, B-клетки, NK-клетки, активирани моноцити и дендритни клетки. Ролята на PD-1 е да ограничи автоимунитета, като съинхибира контролните пунктове, експресирани върху Т-клетките и други имунни клетки, включително тумор инфилтриращи лимфоцити14. Има два лиганда: PDL1/B7-H1 (programmed death receptor ligand 1)и PD-L2/B7DC (programmed death receptor ligand 2) 15.
През март 2015 г. nivolumab е одобрен от FDA за лечението на плоскоклетъчен карцином на белия дроб след прогресия на първа линия лечение, след което получава разрешение и за всички хистологични типове НДКБД след прогресия на първа линия терапия. Октомври 2015 г. pembrolizumab е одобрен за приложение при пациенти, чиито тумори експресират PD-L1 след проведена предходна химиотерапия, а година по-късно получава разрешение и за първа линия на лечение при пациенти с висока PD-L1 експресия. По същото време е одобрен и atezolizumab за пациенти с напреднал НДКБД след прогресия на химиотерапевтичен режим. Nivolumab и pembrolizumab таргетират PD-1, като при блокирането на протеина се усилва имунният отговор срещу раковите клетки, което намалява туморния обем или забавя растежа на тумора. Atezolizumab е насочен срещу PD-L1, като има същия антитуморен ефект. Други молекули (Avelumab и Durvalumab) са в етап на клинични проучвания.
Страничните ефекти са класово специфични и различни от тези, наблюдавани при химиотерапия. Най-често срещаните са пневмонити, колити, хепатити и панкреатити, обриви по цялото тяло, ендокринни нарушения, включително тиреоидити и хипофизарни нарушения. Пациентите, получаващи имунотерапия, трябва да бъдат внимателно проследявани не само в хода на лечението, но и след това за отложени реакции. В зависимост от дозата и приложението (венозно) могат да се наблюдават и остри алергични реакции. По-голямата част от тези реакции могат да се контролират медикаментозно в повечето случаи с кортикостероиди и антихистамини, които намаляват възпалителната реакция, като кортикостероидите не се дават профилактично. Нежеланите реакции се повлияват най-добре, когато се диагностицират своевременно, което налага и пациентите да бъдат добре запознати с възможните усложнения.
Постиженията на имунотерапията логично повдигат въпроса за търсенето на специфични предиктивни биомаркери в отговор на лечението за определяне на групата от пациенти, които биха имали най-голяма терапевтична полза. Като такъв маркер, но не единствен, е заложена PD-L1 експресията, която например рутинно се тества преди започване на терапия с pembrolizumab.
Друг важен фактор в съвременната медицина е цената на новите терапевтични режими в онкологията, в частност на имунотерапията. Тези нови молекули са скъпи, поради което точното определяне на база биомаркери на пациентите, които биха имали полза, би допринесло за адекватно приложение и достъп до лечение.
Послание за практиката
Имунотерапията е един от най-вълнуващите и обещаващи подходи в лечението не само на белодробния карцином, но и на онкологичните заболявания изобщо. Тя е предизвикателство за медицинската общност, което предоставя нови възможности за лечение, но и повдига въпроси за търсене на специфични маркери за отговор и ефект от лечението и похвати за справяне с нов клас странични ефекти.
Литература:
1. Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012, Globocan data 2012
2. Carole A. Ridge, Aoife M. McErlean, FFRRCSI, Michelle S. Ginsberg, Epidemiology of Lung Cancer Semin Intervent Radiol. 2013 Jun; 30(2): 93–98.
3. Валерианова З, Заболяемост от рак в България, 2013 г., том XXIV, 2015
4. Holt GE, Podack ER, Raez LE. Immunotherapy as a strategy for the treatment of non-small-cell lung cancer. Therapy 2011;8:43-54.
5. Cuppens K1, Vansteenkiste J., Vaccination therapy for non-small-cell lung cancer. Curr Opin Oncol. 2014 Mar; 26(2):165-70.
6. Rijavec E1, Biello F, Genova C et al, Belagenpumatucel-L for the treatment of non-small cell lung cancer, Expert Opin Biol Ther. 2015;15(9):1371-9.
7. Michael DeGregorio,Lin Soe, Michael Wolf, Tecemotide (L-BLP25) versus placebo after chemoradiotherapy for stage III non-small cell lung cancer (START): a randomized, double-blind, phase III trial, J Thorac Dis. 2014 Jun; 6(6): 571–573.
8. Johan F Vansteenkiste, Byoung Chul Cho, Tonu Vanakesa et al., Efficacy of the MAGE-A3 cancer immunotherapeutic as adjuvant therapy in patients with resected MAGE-A3-positive non-small-cell lung cancer (MAGRIT): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial, Lancet Oncology, Volume 17, No. 6, p822–835, June 2016
9. Pedro C. Rodriguez, Xitllaly Popa, Odeth Martínezet al. A Phase III Clinical Trial of the Epidermal Growth Factor Vaccine CIMAvax-EGF as Switch Maintenance Therapy in Advanced Non–Small Cell Lung Cancer Patients, Clinical Cancer research, August 2016, Volume 22, Issue 15
10. Pentcheva-Hoang T, Corse E, Allison JP. Negative regulators of T-cell activation: potential targets for therapeutic intervention in cancer, autoimmune disease, and persistent infections. Immunol Rev 2009; 229:6787.
11. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:711-23.
12. Pennock GK, Waterfield W, Wolchok JD. Patient responses to ipilimumab, a novel immunopotentiator for metastatic melanoma: how different are these from conventional treatment responses? Am J Clin Oncol 2012;35:606-11.
13. Di Giacomo AM, Biagioli M, Maio M. The emerging toxicity profiles of antiCTLA-4 antibodies across clinical indications. Semin Oncol 2010;37:499-507.
14. Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Targeting the PD-1/B7-H1(PD-L1) pathway to activate anti-tumor immunity. Curr Opin Immunol 2012; 24:20712.
15. Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med 2002; 8:793-800.