Туберкулоза – скрининг

Приватдоцент Dr. Otto Schoch, PhD е Leitender Arzt, в Кантонална болница St. Gallen, Швейцария, където ръководи центъра по Медицина на съня. От времето на клиничната си специализация в Зимбабве 1992-1994 г. за него от изключителен интерес е контролът на туберкулозата в нейните различни епидемиологични аспекти. Научни публикации на Dr. Schoch са свързани с диагностиката на туберкулозата сред бежанци, както и проучване за контрола на туберкулозата сред болнични служители. Специално за читателите на InSpiro Dr. Schoch предостави статията си „Скрининг на туберкулозата“, публикувана в Therapeutische Umschau 2011; 68 (7): DOI 10.1024/0040-5930/a000181. Преводът от немски език е на д-р Дарина Митева, Клиника по белодробни болести, МБАЛ „Св. Марина“ Варна.

Доц. д-р Диана Петкова

Основната цел на дейностите за контрол върху туберкулозата е идентификация на пациенти с положителна за БК посявка от храчка. Когато тези пациенти са лекувани незабавно, те не само имат оптимален шанс за излекуване, но също така и не предават причинителя на други лица. Скрининга за заболели пациенти като правило се извършва чрез рентгенологични методи, докато имунологичните  тестове установяват инфектиране с Mycobacterium tuberculosis.  Тази инфекция, която носи повишен риск от развитие на заболяване, се търси при изследване на контактни или високо рискови контингенти. Освен  традиционния in vivo кожен тест на Манту, днес на разположение са и по-новите  in vitro кръвни тестове, наречени Interferon Gamma Release Assays (IGRA). Те се отличават с по-висока специфичност, тъй като използваните антигени не се съдържат във ваксиналния щам Bacille Calmitte Guerin ( BCG ), както и в повечето атипични микобактерии. Тези тестове имат предимство и при имуносупресирани пациенти, при които вероятността за фалшиво отрицателен кожен тест е голяма. При новодиагностицирана инфекция с Mycobacterium tuberculosis се провежда превантивна  химиотерапия с изониазид в продължение на 9 месеца.

Въведение

Откакто през 1882 г Роберт Кох доказва по безспорен начин възможността за предаване на туберкулозната инфекция от човек на човек, започват да се полагат големи усилия за разкъсване на веригата на предаване на инфекцията. Основната цел на дейностите за контрол на туберкулозата сред населението е, и си остава, бързото и адекватно откриване на заболелите, особено на тези, които са позитивни при директна микроскопия на храчка. Те трябва спешно да се лекуват, за да не предават инфекцията на други хора. Своевременното откриване на тези пациенти е от полза както за тях самите, така и за населението като цяло, за да не бъде то излагано на риск от зараза. За откриване на болните от туберкулоза  са на разположение различни методи. От една страна, са т.н. методи „ passive case finding”, при които пациентът идва на преглед сам. От друга страна, при туберкулозата непрекъснато нараства значението на активния скрининг или на т. нар. методи „active case finding”, при които се търсят начини за откриване на заболелите пациенти, преди те самите да потърсят лекарска помощ. Скриниращите методи за активно търсене на заболели от туберкулоза са дискутирани в първата част на изложението.

Сред обкръжението на новодиагностицираните от отворени форми на туберкулоза се провежда скрининг с цел да се предотврати развитие на заболяване сред тях. Чрез анкетиране се издирват експонираните лица, които се изследват с имунологични тестове за прясна инфекция. Новоинфектираните имат риск да заболеят по време на целия си живот най-малко 5-10%, при което половината от инфектираните заболяват през първите 2 години от заразяването. За активирането на туберкулозата сред инфектираните с Mycobacterium tuberculosis роля играят различни рискови фактори. Лица с положителен имунологичен тест и висок риск за развитие на активно туберкулозно заболяване се насочват за превантивна химиотерапия. Аспекти на този скрининг с акцент върху имунологичните кръвни тестове са дискутирани във втората част на изложението. В заключение се дискутира скрининг сред рисковите популации.

Откриване на туберкулозно заболяване – рентгенологичен скрининг

Активната туберкулоза, особено в началните си стадии, често протича олиго-или асимптомно. Тези пациенти страдат малко от болестта, поради което не търсят лекар, но могат да разпространят причинителя на болестта сред населението. Това налага активно  да се издирват  болни от туберкулоза – „active case finding”.  За тази цел се провежда системен рентгенов преглед. През първата половина на 20 век във всички индустриални страни се провеждат такива скриниращи рентгенови прегледи сред цялото население. В Швейцария такива акции са организирани и проведени от „Централната комисия за борба с туберкулозата”- по-късно преименувана на Туберкулозна лига, а днес –Белодробна лига.¹ Така например през 1962г. в кантон Solothurn са проведени 50 000 рентгенови прегледа сред населението, на практика е изследван всеки четвърти жител на кантона,  и в 10% са открити патологични находки. Рентгенологичният скрининг за туберкулоза  в индустриалните страни е бил основният инструмент за борба с туберкулозата и е залегнал дълбоко в здравната политика на страните, особено по времето, когато  не е съществувала ефективна медикаментозна терапия, водеща  до пълно излекуване. При изследваните лица, при които е установена каверна, се продължава с изследване на храчка на директна микроскопия. При положителна находка те се квалифицират като разпространители на заболяването и се изпращат за лечение в санаториум, при което се изолират от обществото. Така се предотвратява по-нататъшно разпространяване на инфекцията сред населението.

С постоянното намаляване на случаите на туберкулоза в развитите страни през последните векове и с развитието на медикаментозната терапия през втората половина на 20 век, ролята на рентгенологичния скрининг е значително намаляла. Само в страни, в които има едновременно висока заболеваемост от СПИН и туберкулоза, като Южна Африка, продължава да се провежда такъв рентгенологичен скрининг, като се обръща внимание на съотношението цена-полза. В една наскоро публикувана статия за провеждане на рентгенологичен скрининг сред южноафрикански миньори се дискутира дали е оправдано да се провеждат рутинни рентгенови снимки на всеки 6 месеца.²

В Европа днес методът на активен рентгенологичен скрининг е изоставен. Провежданата по-рано при хоспитализация по какъвто и  да е повод рутинна рентгенография на гръден кош,  все още някъде се среща като остатък от времето на рентгенологичния скрининг за туберкулоза. Сериозно се дискутира, че скринингов рентгенов преглед все още е необходим при провеждане на граничен санитарен контрол на емигранти и бежанци от страни с висока и много висока заболеваемост от туберкулоза³. В Швейцария наскоро поголовният рентгенов преглед на тези емигранти и кандидати за убежище е заменен, въз основа на съображения за съотношението цена/полза, с базирана на анамнезата скринингова стратегия.⁴ Детайлното оценяване на данните  всъщност показва, че с базираната на рентгенография стратегия се откриват двойно повече случаи на активна туберкулоза^{31/21 727}, отколкото с базираната на анамнезата стратегия^{16/23 402}. Благодарение на добрата здравна система в Швейцария първоначално пропуснатите случаи се диагностицират в рамките на 90 дни от пристигането в страната, така в крайна сметка заболеваемостта от туберкулоза сред емигрантите, скринирани по единия от двата метода, остава стабилна – рентгенологично-базиран 143 на 100 000 през 2004/2005 г срещу базиран на анамнезата 124 на 100 000 за 2007/2008 г.⁵ Тази честота на туберкулозата повтаря, както може да се очаква, заболеваемостта в страните, откъдето идват емигрантите.

Откриване на туберкулозна експозиция и инфекция – изследване на контактните лица

Фиг. 1. Схематично представяне на стадиите на туберкулозата, дефинирани чрез специфични диагностични ключови елементи. След контакт с болен – бацилоотделител, някои от експонираните лица се инфектират, което се установява с положителни имунологични тестове. 5-10% от инфектираните прогресират до активно заболяване с клинични симптоми, рентгенологични промени и позитивиране на посявките. Превантивната терапия намалява вероятността за настъпване на заболяване.

В Швейцария всеки новооткрит случай на туберкулоза и всеки, провеждащ медикаментозно лечение, трябва да бъде съобщен на кантоналния лекар, за да може той да прецени необходимостта от изследване на контактните лица⁶. Чрез тази специална форма на скрининг се откриват, от една страна, заболели лица с активна форма на туберкулоза сред обкръжението на болния, които досега не са били диагностицирани, а от друга страна, се откриват инфектирани с Mycobacterium tuberculosis лица⁷. Въз основа на сериозен анализ на инфекциозността на заразоносителя и въз основа на анализ на възприемчивостта на контактните лица ( с особено внимание към децата и имунокомпрометираните лица), както и въз основа на интензивността на контакта,  се изготвя категоризиране на контактните лица. Контактни лица с тесен контакт по правило над 8 часа с позитивен на посявка случай и особено възприемчиви експонирани лица, се поставят в първа приоритетна група.  При преценката се оценява вероятността за прясна инфекция с M. Tuberculosis. При малки деца с висок риск за инфектиране веднага се започва превантивно медикаментозна профилактика. При останалите контактни лица след тяхната предварителна оценка се изчаква 8 седмици за да се изгради имунологичен отговор към възможната прясна инфекция. В тази ситуация традиционно като имунологичен тест се използва вече повече от сто години кожния туберкулинов тест на Mantoux  (фиг. 1).

Фиг. 2 Извършва се изследване на вероятно инфектираните лица. Осем седмици след последния контакт с причинителя се извършва кожен тест на Mantouх. Положителният тест се потвърждава с кръвен тест.При потвърдените с кръвен тест лица се провежда превантивно лечение за предотвратяване на прогресия към активно заболяване.

Тестът е изследван много добре въз основа на широкото му и дългогодишно приложение при големи популации, така че въз основа на резултата от него може да се предвиди риска за по-късно развитие на заболяване. Пробата на Mantoux има обаче определени недостатъци. При провеждането на теста има методични трудности, като например строго вътрекожното му инжектиране, както и отчитането на 48-72 часа, което изиска втора визита на пациента и известен опит на отчитащия го лекар. Върху резултата от теста влияят предходна BCG ваксинация, както и предходно провеждане на пробата на Mantouх – т. нар. Booster – феномен. Чувствителността и специфичността на теста са различни въз основа на избраната като норма стойност. Ако тестът се приеме за положителен (cut-off стойност) при стойност над 5 мм, то тогава той има висока чувствителност, но ниска специфичност. Ако тестът се приема за положителен (cut-off  стойност) над 15 мм, се покачва специфичността, но спада чувствителността. Настоящите препоръки в Швейцария са за нисък cut-off, като фалшиво положителните резултати се отстраняват на втора стъпка с друг специфичен тест. (Фиг. 2)

Interferon Gamma Release Assays (IGRA)

3. Схематично представяне на два IGRA-теста - QuantiFERON TB-Gold и T-spot.TB. Докато при първия тест се изследва концентрацията на интерферон чрез ELISA метод, то при втория се използва метода Elispot, при който се установява броя на позитивните клетки (spots). И при двата теста за стимулация се използват антигени от RD-1 и се търси митогенна позитивна контрола.оляване.

Днес на разположение са по-високо специфични, добре стандартизирани кръвни тестове, при които имунологичният отговор се оценява по освобождаването на интерферон-гама в резултат на антигенна стимулация на кръвните лимфоцити от повърхностни протеини в клетъчната стена на M. Tuberculosis  от region of difference 1 (RD-1) -  early secretory antigen target 6 (ESAT-6) и culture filtrate protein 10 (CFP-10) (Фиг. 3)⁸.

Тези т. нар. IGRA тестове показват сенсибилизация към определени, специфични за M. Tuberculosis антигени, от

Табл. 1. Сравнение между теста на Mantouх и IGRA-тестовете в клиничен аспект

където може да се направи извод, че положителният тест показва инфектиране с причинителя⁹.  IGRA-тестовете се изследват като скриниращи тестове за туберкулоза през последните 10 години и се проучват  все по-широко . Съвременните постижения на науката са обобщени в Консенсусно изявление на Европейския експертен съвет TBNET през 2009 г.⁹ В документа е обобщена клиничната значимост на IGRA-тестовете в сравнение с пробата на Mantouх, както и някои типични ситуации, в които IGRA-тестовете имат неоспорими предимства (Табл. 2).

Табл. 2. Типични клинични ситуации, в които употребата на IGRA-тестовете е показана, респ. не е показана

Особено внимание трябва да се обърне на това, че чувствителността на IGRA-тестовете при активна туберкулоза не е достатъчна, за да се отхвърли заболяване на базата на отрицателен резултат от теста. Въз основа на метаанализи на проведени в Западните страни проучвания е установено, че тази чувствителност възлиза на не повече от 84% за Quantiferon TB-Gold intube (confidence interval CI 81-87%), респективно  89% за T-spot TB (confidence interval CI 86-91%)¹⁰. Както за пробата на Mantouх, така и за IGRA-тестовете е валидно, че те имат смисъл, ако след получаване на положителен резултат последва превантивна терапия (Табл 2.). След инфектирането рискът за развитие на активна туберкулоза е най-голям през първите 6-8 седмици и намалява експоненциално през следващите 7 години. При положителен тест на Mantouх, вероятността за развитие на активна туберкулоза по време на целия живот е около 10%¹¹, при положителен IGRA-тест вероятността за прогресия до активно заболяване е по-висока, въпреки че проучванията на тази тенденция са малко на брой^12-14. С провеждането на превантивна химиотерапия с Isoniazid  300 мг дневно за 9 месеца при лица без допълнителни рискови фактори рискът от развитие на активно заболяване намалява с около 90% (фиг. 1). Ефективността на алтернативни терапевтични схеми, напр. Rifampizin за 4 месеца, е по-малко изследвана, но вероятно намалява риска от заболяване с около 70% ⁷.

Скрининг за туберкулоза при високорискови популации

Табл. 3. Рискови фактори за про­гресиране на инфекцията с М. tuberculosis в активна туберкулоза заедно с релативния риск. Активен скрининг за инфектирани лица, последван от превантивна терапия, е показан за отбелязаните популации (§).

Инфектираните с М. tuberculosis  лица, които са с повишен риск за прогресия до активна туберкулоза, имат най-голяма полза от провеждане на превантивна терапия. В тази връзка най-важната популация са HIV-положителните и болни от СПИН лица, при които рискът е стократно увеличен⁷ (Табл. 3). Провеждането на Mantouх при тези пациенти е безсмислено, тъй като най-често е налице анергия, респ. фалшиво отрицателен резултат. Поради това при изследване на HIV-пациенти се препоръчва провеждане на  IGRA-тестове. При положителен резултат се провежда превантивна терапия с Isoniazid в продължение на 9 месеца. Тази препоръка важи и за пациенти, които се обсъждат за трансплантация. Поради тежкото заболяване, налагащо трансплантацията и поради предстоящата имуносупресия след трансплантацията, опасността от отрицателен тест на Mantouх е голяма, поради което се препоръчва провеждане на IGRA-тест. Вероятността за прогресия на инфекцията до активна туберкулоза при тези пациенти е значително повишена, поради което при положителен имунологичен тест профилактичната терапия е задължителна. Други високорискови популации, при които е необходим системен скрининг, са пациенти с терминална бъбречна недостатъчност, както и такива, които се лекуват с антагонисти на тумор-некротизиращия фактор (TNF)¹⁵ (Табл. 3). Детайлизиран поглед към интересните патофизиологични взаимовръзки между имунологичните аспекти на инфекцията с М. tuberculosis и ролята на TNF в антибактериалния имунен отговор се намира в един наскоро публикуван обзор¹⁵. От тази обзорна работа става ясно, че всички публикувани национални гайдлайни за започване на лечение с антагонисти на TNF изискват предварителен скрининг за туберкулоза, както и рентгенография на гръдна клетка. В допълнение към имунологичните тестове (днес се препоръчва най-често IGRA-тест) е необходимо да се снеме детайлна анамнеза за евентуални контакти с болни от туберкулоза и за досегашния начин на живот, с оглед  риска от инфектиране да се оцени също и клинично, преди провеждане на имунологичния тест.

Контрол на туберкулозата

Дейността по контрол на туберкулозата се фокусира върху откриването и лечението на положителните на посявка болни от туберкулоза. С лечението тези пациенти не само имат шанс за пълно излекуване, но и не разпространяват повече причинителя  в обществото. Скринингът представлява системно търсене на туберкулозно заболяване, което се потвърждава най-често рентгенологично и микробиологично. От друга страна скринингът за инфектиране с  М.  tuberculosis се извършва с имунологични тестове. Инфектираните лица имат повишен риск да развият заболяване в бъдеще. Скринингът за туберкулозна инфекция се препоръчва при контактните лица и при някои рискови контингенти, особено преди започване на имуносупресивна терапия с антагонисти на TNF или трансплантирани лица. Няколко имунологични теста са на разположение. В сравнение с традиционния in vivo  кожен туберкулинов тест, in vitro IGRA-тестовете са по-специфични, тъй като използваните антигени от клетъчната стена, не се съдържат в BCG-ваксиналния щам и в повечето атипични микобактерии.  Друго предимство на IGRA-тестовете е, че могат да се използват при болни с имунодефицитни състояния. Инфектираните лица се лекуват профилактично с Isoniazid за 9 месеца.

Литература:

1. Müller P, Knoblauch A, Schoch OD. Von der Tuberkulose zur Tabakepidemie. Hrsg. Lungenliga St. Gallen. St. Gallen 2008: Walpen AG Gossau.
2. Churchyard GJ, Fielding K, Roux S. et al. Twelve-monthly versus sixmonthly radiological Screening for active case-finding of tuberculosis: a randomised controlled trial. Thorax 2011; 66; 134 – 9.
3. Arshad S, Bavan L, Gajari K, Paget SN, Baussano I. Active Screening at entry for tuberculosis among new immigrants: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir J 2010; 35: 1336 – 1345.
4. Rieder HL. Asylsuchende und Untersuchung auf Manifeste Tuberkulose. Bundesamt für Gesundheit. BAG Bulletin 2006; 9 – 11.
5. Schneeberger GS, Helbling P, Zellweger JP, Altpeter ES. Screening for tuberculosis in asylum seekers:  comparison of chest radiography with an interview-based system. Int J Tuberc Lung Dis 2010; 14: 1388 – 1394.
6. Zellweger JP. Handbuch Tuberkulose (3. Auflage). Hrsg. Lungenliga Schweiz und Bundesamt für Gesundheit. Bern: 2011.
7. Erkens CG, Kamphorst M, Abubakar I et al. Tuberculosis contact investigation in low prevalence countries: a European consensus. Eur Respir J 2010; 36: 925 – 949.
8. Andersen P, Munk ME, Pollock JM, Doherty TM. Specific immunebased diagnosis of tuberculosis. Lancet 2000; 356: 1099 – 1104.
9. Mack U, Migliori GB, Sester M et al. LTBI: latent tuberculosis infection or lasting immune responses to M. tuberculosis? A TBNET consensus statement. Eur Respir J 2009; 33: 956 – 973.
10. Diel R, Loddenkemper R, Nienhaus A. Evidence-based comparison of commercial interferon-gamma release assays for detecting active TB: a metaanalysis. Chest 2010; 137: 952 – 968.
11. Horsburgh CR, Jr. Priorities for the treatment of latent tuberculosis infection in the United States. N Engl J Med 2004; 350: 2060 – 2067.
12. Diel R, Loddenkemper R, Meywald-Walter K, Niemann S, Nienhaus A. Predictive value of a whole blood IFN-gamma assay for the development of active tuberculosis disease after recent infection with Mycobacterium tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:1164 – 1170.
13. Diel R, Loddenkemper R, Niemann S, Meywald-Walter K, Nienhaus A. Negative and Positive Predictive Value of a Whole-Blood IGRA for Developing Active TB – An Update. Am J Respir Crit Care Med 2010.
14. Kik SV, Franken WP, Mensen M et al. Predictive value for progression to tuberculosis by IGRA and TST in immigrant contacts. Eur Respir J 2010; 35: 1346 – 1353.
15. Solovic I, Sester M, Gomez-Reino JJ et al. The risk of tuberculosis related to tumour necrosis factor antagonist therapies: a TBNET consensus statement. Eur Respir J 2010; 365: 1185 – 1206.