Тиотропиум при астма

Все още повече от 40% от пациентите с астма остават с лош контрол и честа остра екзацербация (ЕКЦ) на болестта поради различни причини^1,2. Терапевтичните възможности при тежка астма досега са ограничени до включване на левкотриенов антагонист (ЛТА), на дългодействащ b₂-агонист (ДДБА), покачване дозата на инхалаторния кортикостероид (ИКС) или добавяне на антиимуноглобулин Е (anti-IgE)¹. Този подход при лошо контролирана тежка астма или с чести ЕКЦ не е успешен при всички пациенти и може да е свързан с допълнителни странични ефекти. Това определя необходимостта от лекарствени средства с различен механизъм на действие и антихолинергиците (АХЕ) са потенциална допълнителна възможност при недостатъчен отговор към повишаване дозата на ИКС и/или добавяне на ДДБА. Две скорошни публикации насочват вниманието ни към потенциално полезните взаимодействия при съвместното приложение на b₂-агонисти и АХЕ при астма^3,4.

Ацетилхолинът играе важна роля в регулацията на тонуса на бронхиалната гладка мускулатура (БГМ) в норма и патология чрез различните мускаринови рецептори (МР). Редица експериментални наблюдения при модели на астма потвърждават значението на активирането на М3 МР не само за бронхоконстрикцията и хиперсекрецията на мукус, но и за участието им при ремоделирането и възпалението на дихателните пътища (ДП) при астмата^4-7. В скорошно изследване се установява, че алерген-индуцираното ремоделиране на БГМ (и съдовата) метаплазия на чашковидните клетки и бронхиална фиброза са отслабени при мишки с неутрализирани М3 МР⁵. Това са убедителни данни за ролята на М3 МР при бронхиалното ремоделиране и е в подкрепа на резултатите на Grainge и сътр., които показаха, че бронхоконстрикцията, без допълнително възпаление, индуцира ремоделиране на ДП при пациенти с астма⁸. Посоченото показва, че не само възпалението, но и други аспекти на активирането на М3 рецепторите са допринасящ фактор за ремоделирането.

Tiotropium води до пълно инхибиране на алерген-индуцираната хипертрофия на жлезите в ДП и до частично потискане на задебеляването на БГМ, експресията на съкратителните протеини и бронхиалната еозинофилия⁹. Третиране с небулизиран tiotropium в модел на астма при мишки намалява значимо метаплазията на чашковидните клетки, задебеляването на БГМ и фиброзата в ДП, но също и нивото на цитокин TH2 в бронхоалвеоларен лаваж, което в съвкупност е довело до намаление на бронхиалната хиперреактивност¹⁰. Тримесечно приложение на tiotropium при модел на хронична астма има предпазващ ефект по отношение ремоделирането на ДП, включващо перибронхиална депозиция на колаген и задебеляване на БГМ⁷. Всичко това сочи, че полезните ефекти на tiotropium при астма могат да са многообразни и да се отнасят както към бронходилататорния му ефект, така и към инхибиране на бронхиалното ремоделиране.

В редица пилотни контролирани проучвания е проследен ефектът върху контрола на астмата на различни дози tiotropium като допълнително лечение^11-14. Peters и сътр. публикуваха резултатите от 14 седмично, кръстосано проучване, в което сравняват добавянето на tiotropium с прахов инхалатор HandiHaler спрямо това на ДДБА salmeterol или удвояване дозата на ИКС при пациенти с неконтролирана астма и на лечение само с ИКС¹¹. При пациентите на tiotropium върховият експираторен дебит (ВЕД) сутрин е бил средно с 25.8 л/мин по-висок в сравнение с тези на удвоена доза ИКС (95% CI 14.4 – 37.1; P < 0.001). Сходни са резултатите в полза на tiotropium и за ВЕД вечер. Няма значима разлика за ВЕД (сутрин) при лечението с tiotropium или salmeterol, но ВЕД (вечер) е средно с 10.6 л/мин по-висок при пациентите на salmeterol (95% CI, -0.1 до 21.3; P=0.05). Резюме на резултатите за основната и вторични крайни цели на проучването е представено във фигура 1. Заключението на авторите е, че добавянето на tiotropium е не по-малко ефективно спрямо salmeterol, но дава по-добри резултати в сравнение с удво­яване дозата на ИКС.

Фигура 1. Средни разлики в показателите при пациенти на tiotropium, удвоена доза ИКС или salmeterol по отношение на: А. ВЕД (сутрин); В. ВЕД (вечер); С. ФЕО₁ преди БД; и D. Дни с контрол на астмата¹¹.

Опасенията относно безопасността при редовна употреба на ДДБА при астма правят потенциалното приложение на АХГ още по-привлекателна възможност. До неотдавна особено внимание при използването на ДДБА бе насочено към случаите с нуклеотиден полиморфизъм на аминокиселина 16 (B16-Arg/Arg пациенти). При група от тези пациенти с неадекватен контрол на астмата само от ИКС Bateman и сътр. проследиха ефекта на плацебо, tiotropium или salmeterol в 16 седмично наблюдение¹². Те намират, че при B16-Arg/Arg пациенти 2х2.5 µg tiotropium с Respimat веднаж дневно вечер е не по-малко ефикасен от salmeterol за запазване постигнатото със salmeterol подобрение на дихателната функция, докато в групата на плацебо е регистрирано бързо влошаване. Тези резултати са в подкрепа на възможността tiotropium да бъде алтернатива на salmeterol при пациенти с B16-Arg/Arg адренорецепторен генотип, които са на лечение с ИКС и salmeterol¹².

Значителна част от пациентите с тежка астма остават с неадекватен контрол и персистираща бронхиална обструкция, въпреки лечението с високи дози ИКС в комбинация с ДДБА (GINA стъпка 4-5). Kerstjens и сътр. проследяват ефекта на 5 µg, 10 µg tiotropium и плацебо в кръстосано, 8-седмично наблюдение при група пациенти с тежка астма (≥ 800 µg budesonide или еквивалент, средно 1235 µg, и ДДБА) и лош контрол на астмата¹³. Те намират статистически значимо по-голямо нарастване на ФЕО₁ в първите 3 часа след 5 µg и 10 µg tiotropium в сравнение с плацебо – разлика 139 мл и 170 мл съответно, P<0.001 (фиг. 2). Най-ниският ФЕО₁ (в края на дозовия интервал) също е по-голям в групите с tiotropium в сравнение с плацебо – разлика 86 мл и 113 мл съответно, P < 0.001. Сходни са и резултатите за форсирания витален капацитет (ФВК), AUC0-3ч и AUC0-24ч за ФЕО₁ (фиг. 2). Няма значима разлика между двете дози tiotropium. Промените във ФЕО₁ са регистрирани на фона на постоянен прием на ИКС и ДДБА. Според авторите, добавянето на tiotropium с инхалатор Respimat като поддържащо лечение има значителен потенциал за повлияване на бронхиалната обструкция при пациенти с тежка персистираща астма, които са симптомни при лечение с висока доза ИКС и ДДБА¹³.

Фигура 2. ФЕО₁ след 5 µg и 10 µg tiotropium – разлики спрямо плацебо; за всички P<0.001; модифицирано по Kerstjens и сътр.¹³

Beeh и сътр. изследват връзката доза-отговор на 3 дози  tiotropium Respimat^® 5 µg, 2.5 µg и 1.25 µg, и плацебо като допълнително лечение при възрастни пациенти (18-75 години) със симптомна умерено тежка астма, които са на стабилна средна доза ИКС(400–800 µg, средно 659 µg, budesonide или еквивалент) в 4-седмично кръстосано проучване¹⁴. Основна крайна цел е промяната в максималния ФЕО₁ в първите 3 часа от приложението на tiotropium, а важни вторични цели – ФЕО₁ и ФВК в края на дозовия интервал (минимален ФЕО₁, ФВК), площ под кривата AUC (0-3ч) за ФЕО₁ и ФВК, контрол на астмата (ACQ-7), преценени в края на всеки 4-седмичен лечебен период. За всички проследени параметри отговорът в групите с tiotropium е статистически достоверно по-голям (P<0.001) в сравнение с регистрирания в групата с плацебо (фиг. 3), освен за минималния ФВК след 1.25 µg tiotropium¹⁴.

Най-добър отговор за всички проследени парамет­ри на дихателната функция е регистриран след tiotropium Respimat^® 5 µg. Промените в групите tiotropium Respimat^® 2.5 µg и 1.25 µg са по-малки и не се различават помежду си. Нарастването в края на дозовия интервал на ФЕО₁, ФЕО₁ AUC (0-3ч) и ФВК AUC (0-3ч) е по-голямо при всички дози tiotropium Respimat® в сравнение с плацебо Respimat^®. Анализ разликите в отговора между различните дози tiotropium установи, че нарастването на максималния ФЕО₁ (0-3 ч), ФЕО₁ AUC (0-3ч), максималния ФВК (0-3 ч) и ФВК AUC (0-3ч) е статистически значимо по-голямо с tiotropium Respimat^® 5 µg в сравнение с по-ниските дози. Честотата на нежелани събития и при 3-те дози tiotropium е сходна с наблюдаваната при плацебо. Авторите намират, че Tiotropium Respimat^® 5 µg е най-ефективната доза, с профил на безопасност, сравним с този при плацебо¹⁴.

Фигура 3. Коригирани средни стойнос­ти на нарастването на ФЕО₁ в групите; за tiotropium
P < 0.001; модифицирано по Beeh и сътр.¹⁴

В проучване с аналогичен дизайн е изследвана връзката доза-отговор на 3 дози – 5 µg, 2.5 µg и 1.25 µg tiotropium Respimat®, като допълнително лечение при юноши (12-17 години) със симптомна умерено тежка астма, които са на лечение със стабилна средна доза ИКС¹⁵. Отново най-добър отговор – максимален ФЕО₁ и AUC(0-3ч) за ФЕО₁, е получен с tiotropium Respimat® 5 µg, съответно 602 мл и 497 мл, като разликите с плацебо са статистически достоверни, P=0.004 и P=0.001. Промените в групите с tiotropium Respimat® 2.5 µg и 1.25 µg са по-малки и без статистическа значимост на разликите с плацебо групата. Отговорът към 3-те дози tiotropium Respimat^® на минималния ФЕО₁ отново е по-голям – средно 442 мл, 353 мл и 384 мл при 5 µg, 2.5 µg и 1.25 µg, съответно, спрямо плацебо – 292 мл. Въз основа на получените резултати, изглежда, най-подходящата доза като допълнение към лечението с ИКС в тази възраст е веднаж дневно 5 µg tiotropium¹⁵. Това е в съответствие с намереното при възрастните пациенти с астма¹⁴.

Цитираните пилотни проучвания показват безспорния потенциал на tiotropium като ефикасно допълнително лечение при тежка и умерено тежка астма с неадекватен контрол с високи дози ИКС или комбинация на ИКС и ДДБА. В скорошно изследване се съобщава за подобрение на белодробната функция от добавянето на tiotropium Respimat^® 5 и 2.5 µg към ниска доза ИКС (≤400 µg budesonide или еквивалент) и при пациенти със симптомна лека астма¹⁶. Лош контрол с персистираща бронхиална обструкция и/или чести ЕКЦ, въпреки комбинираното лечение с висока доза ИКС и ДДБА, са важен проблем при тежката астма¹⁷. Резултатите от проведените две продължителни контролирани наблюдения върху значителен брой пациенти позволяват по-сигурна преценка на ролята на tiotropium при тези случаи^18,19.

В две идентични проучвания (І и ІІ) с 48-седмична продължителност, при общо 912 пациенти на възраст 19-75 години (средно 53 год) с тежка астма и лош контрол (ACQ-7≥1.5), е проследен ефектът на tiotropium Respimat^® 5 µg в сравнение с плацебо¹⁸. Всички пациенти са били на постоянна доза ИКС (≥800 µg budesonide или еквивалент, 800-1600 µg) в комбинация с ДДБА. В групите с tiotropium са включени общо 409 пациенти (211 и 208), а в тези с плацебо 405 (202 и 203). Основни крайни цели са промените във функцията спрямо изходните резултати на 24-та седмица – максимален ФЕО₁ в първите 3 часа от инхалирането и минимален ФЕО₁ в края на дозовия интервал, време до първа тежка ЕКЦ на астмата към 48-та седмица в общата група¹⁸.

Бронхиалната обструкция на 24-та седмица е намалена значимо след добавянето на tiotropium в сравнение с плацебо и в двете проучвания (І и ІІ), както се вижда от разликите за максималния и минималния ФЕО₁ (фиг. 4)¹⁸. Подобрението на максималния ФЕО₁ се задържа през целия 48-седмичен период, но само във второто проучване за минималния ФЕО₁. Нарастването на ФЕО₁ е относително малко (<10%), но трябва да се подчертае, че то се наблюдава на фона на ДДБА и наличие на фиксирана бронхиална обструкция. В подгрупа пациенти с 24-часова спирометрия подобрението на ФЕО₁ се запазва през цялото денонощие¹⁸.

Фигура 4. Средни разлики между tiotropium и плацебо в промяната спрямо изходната стойност на 24 и 48 седмица в проучвания I и II; *P < 0.05; **P < 0.001; #P < 0.01; модифицирано по Kerstjens и сътр. (табл. 2) ¹⁸.

С добавянето на tiotropium времето до първото влошаване на астмата е удължено – 315 дни спрямо 181 дни при плацебо, с 31% намаление на риска (HR = 0.69; 95% CI 0.58 – 0.82; P<0.001). В групата с tiotropium 26.9% (123 от 453) от астматиците са имали поне 1 тежка ЕКЦ, докато в тази с плацебо са 32.8% (149 от 154). Времето до първата екзацербация (основна крайна цел) е увеличено с 56 дни с tiotropium в сравнение с плацебо (282 дни спрямо 226 дни), отговарящо на 21% намаление на риска (HR = 0.79; 95% CI 0.62 – 1.00; P = 0.03)¹⁸.

Въз основа на получените много добри резултати от приложението на tiotropium при пациенти с астма логичен е въпросът възможно ли е ДДБА да бъдат заменени с АХЕ като допълнително лечение към ИКС. Съвсем наскоро бяха публикувани резултатите от две идентични проучвания с добавяне на tiotropium Respimat^® 2.5 и 5 µg, salmeterol или плацебо към ИКС при пациенти с умерено тежка симптомна астма – MezzoTinA-asthma-1 и MezzoTinA-asthma-2 при общо 2103 рандомизирани и 1972 завършили пациенти, разпределени в 4 групи¹⁹.

Във всяко от двете проучвания бе установено значимо подобрение в белодробната функция на 24-та седмица с tiotropium и salmeterol, без съществена разлика в отговора между двете проучвания¹⁹. Както за основните, така и за вторичните крайни цели резултатите в тях са сходни и е представен обобщен анализ. Средните разлики на обединените групи за tiotropium 2.5 и 5 µg, и salmeterol в сравнение с плацебо са представени във фигура 5. Подобрението във ФЕО₁ (максимален и минимален) се е запазило при двете дози tiotropium и salmeterol през 24-седмичния лечебен период. Отговорът към двете дози tiotropium, преценен според максимален и минимален ФЕО₁, числено е сходен помежду им и сравним с този към salmeterol.

 Фигура 5. Средни разлики спрямо плацебо на 24-та седмица; всички с P < 0.0001; модифицирано по Kerstjens и сътр. (таблица 2) ¹⁹.

Фигура 6. Честота на тежка екзацербация или влошаване на астмата в групите; модифицирано по Kerstjens и сътр.¹⁹.

Честотата на подобрение в ACQ-7 е статистически значимо по-голяма с tiotropium 5 µg (OR = 1·32; 95% CI: 1·02-1·71; p=0·035) и 2·5 µg (OR = 1·33; 95% CI: 1·03-1·72; p=0·031) и със salmeterol (OR = 1·46; 95% CI: 1·13-1·89; p=0·0039) в сравнение с тази при плацебо. Средното нарастване на резултата за ACQ-7 и за tiotropium 5 и 2.5 µg, и за salmeterol е със статистическа значимост спрямо плацебо, но не достига минималната клинично значима разлика¹⁹.

Честотата на тежка ЕКЦ и на поне един епизод на влошаване на астмата е представена на фигура 6. Отбелязано е статистически достоверно намаление на риска за първа тежка ЕКЦ с tiotropium 2.5 µg и за първо влошаване на астмата при tiotropium 2.5 µg и salmeterol в сравнение с плацебо¹⁹.

Получените резултати показват, че tiotropium веднъж дневно е ефикасно лечение при неконтролирана само с ИКС умерено тежка астма, с ефикасност сходна с тази на salmeterol. Това е в подкрепа на възможността да се комбинира АХГ с дълго действие към ИКС при тези пациенти¹⁹.

Сериозни нежелани събития са наблюдавани при съответно 8.1% и 8.8% в групата на tiotropium и плацебо. Нежелани събития, които са оценени като лекарствено обусловени, са имали 5.7% от пациентите на tiotropium в сравнение с 4.6% при плацебо. Страничните ефекти, свързани с tiotropium, са с честота, сходна с намерената в проучванията при пациенти с ХОББ. Сърдечни нежелани събития са наблюдавани при по-малко от 2% от пациентите и със сходно разпределение в отделните групи¹⁸.

В проучването на Kerstjens и сътр. наблюдаваните НС са сходни в лечебните групи и са подобни на по-горе цитираните¹⁹. Преценените като свързани с лечението НС са били 7% при tiotropium 5 µg и 2.5 µg, 5% при salmeterol и 5% при плацебо. Честотата на сериозни НС е също сходна в групите. Сухота в устата и сърдечни НС са отчетени в по-малко от 2%, без разлика между лечебните групи. Малко пациенти са прекъснали лечението поради различни причини – 2% при tiotropium 5 µg, 1% при tiotropium 2.5 µg, 2% при salmeterol и 3% в плацебо групата.

Публикуваните наскоро два системни обзора и метаанализ обобщават резултатите от проучвания с добавяне на tiotropium при астма^20,21. Tiotropium може да бъде полезен в лечението на неконтролирана с ИКС умерено тежка, или с ИКС в комбинация с ДДБА тежка астма, без притеснение по отношение без­опасността²⁰. Отново се подчертава благоприятният ефект на tiotropium върху белодробната функция, а при тежка астма – подобряване на контрола и намаление на ЕКЦ²¹. Rodrigo и Castro-Rodríguez в своя мета­ана­лиз потвърждават, че tiotropium е не по-малко ефикасен от salmeterol и превъзхожда плацебо при пациенти с умерено тежка астма, неадекватно контролирана с ниски до средни дози ИКС, или с ИКС и ДДБА. Така че, tiotropium може да бъде алтернатива на ДДБА при лека до умерено тежка астма, неконтролирана само с ИКС, и допълнително лечение при тежка астма и лош контрол с ИКС и ДДБА²¹.

В последната редакция на GINA (2015) tiotropium е включен като нова възможност в лечението на астмата в стъпка 4 (средна/висока доза ИКС и БАГДД) и стъпка 5 при пациенти ≥18 години с екзацербации²².

Литература

1. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. 2014. http://www.ginasthma.org/local/uploads/files/GINA_Report_2014_Jun11.pdf
2. Price D, Fletcher M, van der Molen T. Asthma control and management in 8,000 European patients: the REcognise Asthma and LInk to Symptoms and Experience (REALISE) survey. Primary Care Respiratory Medicine (2014) 24; doi:10.1038/npjpcrm.2014.9
3. Wasilewski NV, Lougheed MD, Fisher JT. Changing face of b2-adrenergic and muscarinic receptor therapies in asthma. Curr Opin Pharmacol 2014; 16:148–156
4. Pera T, Penn RB. Crosstalk between beta-2-adrenoceptor and muscarinic acetylcholine receptors in the airway. Curr Opin Pharmacol 2014; 16: 72–81
5. Kistemaker LEM, Bos ST, Mudde WM, et al. Muscarinic M3 receptors contribute to allergen-induced airway remodeling in mice. Eur Respir J 2014; 50: 690-698.
6. Meurs H, Oenema TA, Kistemaker LE, Gosens R. A new perspective on muscarinic receptor antagonism in obstructive airways diseases. Curr Opin Pharmacol 2013; 13: 316–323
7. Kang JY, Rhee CK, Kim JS, et al. Effect of tiotropium bromide on airway remodeling in a chronic asthma model. Ann Allergy Asthma Immunol 2012; 109: 29-35.
8. Grainge CL, Lau LCK, Ward JA, et al. Effect of bronchoconstriction on airway remodeling in asthma. N Engl J Med 2011; 364: 2006-2015.
9. Bos IS, Gosens R, Zuidhof AB, et al. Inhibition of allergen-induced airway remodelling by tiotropium and budesonide: a comparison. Eur Respir J 2007; 30: 653-661.
10. Ohta S, Oda N, Yokoe T, et al. Effect of tiotropium bromide on airway inflammation and remodelling in a mouse model of asthma. Clin Exp Allergy 2010; 40: 1266-1275.
11. Peters SP, Kunselman SJ, Icitovic N, et al. Tiotropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med 2010; 363: 1715-26.
12. Bateman ED, Kornmann O, Schmidt P, et al. Tiotropium is noninferior to salmeterol in maintaining improved lung function in B16-Arg/Arg patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 315-22.
13. Kerstjens HAM, Disse B, Schroder-Babo W, et al. Tiotropium improves lung function in patients with severe uncontrolled asthma: A randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 308-14
14. Beeh KM, Moroni-Zentgraf P, Ablinger O, et al. Tiotropium Respimat® in asthma: a double-blind, randomised, dose-ranging study in adult patients with moderate asthma. Respiratory Research 2014; 15:61
15. Vogelberg C, Engel M, Moroni-Zentgraf P, et al. Tiotropium in asthmatic adolescents symptomatic despite inhaled corticosteroids: A randomised dose-ranging study. Respiratory Medicine 2014; 108: 1268–1276
16. Paggiaro P, Halpin DMG, Buhl R, et al. Tiotropium Respimat® add-on to inhaled corticosteroids improves lung function in patients with symptomatic mild asthma: results from a Phase III trial American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI), San Diego, 2014
17. Custovic A, Johnston SL, Pavord I, Gaga M, Fabbri L, et al. EAACI position statement on asthma exacerbations and severe asthma. Allergy 2013; 68: 1520-1531
18. Kerstjens HAM, Engel M, Dahl R, et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med 2012; 367: 1198-207.
19. Kerstjens HAM, CasaleTB, Bleecker ER, et al. Tiotropium or salmeterol as add-on therapy to inhaled corticosteroids for patients with moderate symptomatic asthma: two replicate, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, active-comparator, randomized trials. Lancet Respir Med February 12, 2015; DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(15)00031-4
20. Befekadu E, Onofrei C, Colice GL. Tiotropium in asthma: a systematic review. J Asthma Allergy 2014; 7: 11-21.
21. 21.       Rodrigo GJ, Castro-Rodríguez JA. What is the role of tiotropium in asthma? A systematic review with meta-analysis. Chest 2015; 147: 388-396.

22. Global Initiative for Asthma, Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2015. http://www.ginasthma.org/local/uploads/files/GINA_Report_2015.pdf