Смисъл на броя: Рекурентни респираторни инфекции при деца – актуалност на проблема

Резюме:

Проблемът „често боледуващо дете“ или рекурентните респираторни инфекции (РРИ) в детска възраст е сериозно диагностично и терапевтично предизвикателство пред педиатъра. РРИ са често клинично състояние в педиатричната популация със значимо социално и икономическо значение. Макар и в общия случай РРИ да са леки, банални, спонтанно отшумяващи за няколко дни, те значително влошават качеството на живот на децата и на техните родители и са свързани със значими медицински и социални разходи за семействата и обществото. В допълнение РРИ се асоциират с висока честота на антибиотични прескрипции, което от своя страна е един от предразполагащите фактори, допринасящи за антибиотичната резистентност. В настоящата публикация се разглежда клиничния алгоритъм за поведение при деца с РРИ, основните модифицируеми и немодифицируеми предразполагащи фактори и актуално наличните възможности за превенция.

„Синдром на често боледуващо дете“ – рекурентните респираторни инфекции при деца

Рекурентните респираторни инфекции (РРИ) са често клинично състояние в педиатричната популация със значимо социално и икономическо значение. Липсата на общоприета дефиниция в литературата затруднява оценката на действителната честота на състоянието. За развитите страни е установено, че 25% от кърмачетата до 1 г.в. и около 18% от децата на възраст между 1 и 4 години страдат от РРИ. Това поставя РРИ сред водещите причини за педиатрични медицински консултации през първите години от живота¹.

Средната честота на инфекциите на ГДП (ринити, ларингити, фаринго-тонзилити, остър среден отит) са до 8 епизода годишно, но е известно, че 10 – 15% от децата могат да развият и до 12 инфекции годишно² .За разлика от групата на острите респираторни инфекции (ОРЗ), които могат да бъдат както отделни епизоди, така и повтарящи се заболявания, при РРИ фокусът е върху тяхната рекурентна природа. До 80% от РРИ се тригерират от вируси (най-често риновируси, грип, аденовируси, RSV), които обаче нерядко се усложняват с насложена бактериална суперинфекция. Счита се, че при задържане на симптомите на ИГДП над 10 дни, в до 60% от пациентите се развива бактериална суперинфекция, която води до допълнителна увреда на респираторните тъкани. Най-честите респираторни патогени са Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Hameophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Mycoplasma pneumoniae. Независимо дали се касае за вирусна или бактериална инфекция, респираторните патогени стимулират както вродения, така и адаптивния имунен отговор³.

Макар и в общия случай РРИ да са леки, банални, спонтанно отшумяващи за няколко дни, те значително влошават качеството на живот на децата и на техните родители и са свързани със значими медицински и социални разходи за семействата и обществото⁴. Друга важна последица от РРИ при педиатрични пациенти е асоциирането им с висока честота на антибиотични прескрибции, което от своя страна е един от предразполагащите фактори, допринасящи за антибиотичната резистентност⁵.

Дефиниция на РРИ 

Най-често използваната дефиниция за респираторна инфекция е каквато и да е инфекция на горни или долни дихателни пътища или респираторно заболяване, което се асоциира с повишена температура (аксиларна над 37.5 или ректална над 38).⁶ Симптомите обичайно включват поне един от следните – хрема, назална конгестия, болка в гърлото, кашлица, болка в ушите, „свиркане“, учестено дишане, продължаващи повече от два-три или повече дни. Рекурентните епизоди трябва да бъдат разграничени един от друг с поне две седмици асимптомен период. РРИ могат да засягат както горните дихателни пътища (ГДП), така и долните дихателни пътища (ДДП). В голямата си част РРИ засягат ГДП – обикновена настинка, тонзилит, фарингит, ларингит, риносинуит и среден отит. РРИ на ГДП са най-често самоограничаващи се, докато тези на ДДП (трахеи, бронхит, бронхиолит, пневмония) могат да имат затегнат ход и да наложат хоспитализация¹.

Според най-осъвременената дефиниция, взимаща предвид възрастта на детето, РРИ биват:⁷

• деца от 1 до 3 г.в. – 6 или повече респираторни инфекции (включително една от тях да е била пневмония, дори тежка) на година или 2 леки пневмонии за предходната година, потвърдени по клинични и/или рентгенологични критерии;

• деца от 3 до 6-годишна възраст – 5 или повече респираторни инфекции (включително една от тях да е била пневмония, дори тежка) на година или 2 леки пневмонии за предходната година, потвърдени по клинични и/или рентгенологични критерии;

• деца от 6 до 12-годишна възраст – 3 или повече респираторни инфекции (включително една от тях да е била пневмония, дори тежка) на година или 2 леки пневмонии за предходната година, потвърдени по клинични и/или рентгенологични критерии.

Според други дефиниции РРИ са 8 и повече инфекции за година за децата под 3-годишна възраст и 6 и повече при децата над 3-годишна възраст. Разбира се, само честотата на инфекциите не може да бъде единствен критерии за РРИ. Важно е да се анализират също така техните характеристики, тежест и продължителност, за да се прецени кои деца изискват по-задълбочени изследвания и оценка. Характерно за инфекциите на дихателните пътища при деца с РРИ е тяхната подчертана сезонност с повишена честота през есента и зимата, което се обяснява с посещаването на центрове за дневна грижа (детски ясли и градини) и училища⁸.Друга важна особеност е липсата на подлежащо заболяване. При децата с РРИ инфекциите засягат ГДП и ДДП изолирано (без ангажиране на други органи и системи от инфекцията) и не са характерни тежки или опортюнистични инфекции⁹.

Рискови фактори за РРИ

Редица причини се считат като рискови фактори за развитие на РРИ като например генетична предиспозиция, фактори на околната среда като въздушно замърсяване, пасивно тютюношушене, посещение на детско заведение, но за водещ се приема имунологичната незрялост на децата. ¹⁰

Астмата и алергичните заболявания също са важен рисков фактор за РРИ, както и редица други подлежащи (понякога недиагностицирани) състояния като първичен или вторичен имунен дефицит, рефлукс и аспирации, първична цилиарна дискинезия, бронхопулмонална дисплазия, вродени сърдечни дефекти. (виж табл. 1) Други рискови фактори са фамилната обремененост за атопия, мъжкият пол, недоносеност или ниско тегло при раждане, физиологични аномалии на дихателните пътища, кранио-фациални аномалии. Важно е да се отбележи, че в голямата част от случаите на деца с РРИ се касае за възрастово дефинирана незряла имунна система в период на своето индивидуално развитие без друго подлежащо заболяване¹¹.

Табл. 1. Основни рискови фактори за РРИ при деца1

Причини за възникване на РРИ

Патогенезата на РРИ е комплексна и включва анатомията и физиологията на дихателната система, дефицити на витамини, микроелементи, микронутриенти, генетични фактори и фактори на околната среда, както и отклонения в имунитета¹².

Генетични фактори

Здрави индивиди могат да бъдат предразположени към инфекциозни заболявания поради генетична предиспозиция. Ролята на генетични варианти (SNPs) е добре проучена при пациенти с туберкулоза, пневмония, бронхиолит, остър отит и синуит.

Manose-binding lectin (MBL) е серумен протеин, свързан с активация на комплементната каскада чрез лектиновия път. Нормалните нива на MBL са важни, особено през първите години от живота, когато адаптивният имунен отговор към полизахаридни агенти не е достатъчно силен. Генни полиморфизми на MBL-2 гена могат да доведат до намаляване серумните нива на MBL. Носителите на такива генни варианти е възможно да бъдат по-чувствителни към заболявания като менигит и инвазивни пневмококови инфекции. В проучване при деца на възраст 6 – 17 месеца е установена асоциация между дефицита на MBL и трикратно по-висока честота на респираторни инфекции¹³. MBL-2 и други гени се асоциират и с рекурентен остър среден отит (ОСО). Счита се, че тежестта на RSV бронхиолит също има генетична основа. Полиморфизми на сърфактантния протеин А, TLR4 и IFIH1 генни полиморфизми се асоциират с тежък RSV бронхиолит при кърмачета. Наличните до момента данни от геномни изследвания демонстрират ясна връзка между генетичния терен и предразположението и тежестта на инфекциите на ГДП и ДДП при деца¹⁴.

Атопия

Атопията е важен утежняващ фактор за децата с РРИ, който вероятно се дължи на имунна дисрегулация. Атопичните заболявания (алергичен ринит, атопичен дерматит) се асоциират с два пъти по-голяма честота на пневмококовите инфекции в детска възраст спрямо здрави контроли. В допълнение продължителността на респираторните инфекции при деца с атопия изглежда е значително по-голяма спрямо неатопиците.

Редица проучвания демонстрират морфо-функционална промяна в респираторния епител при пациенти с астма и с променено взаимодействие между епитела и подлежащия мезенхим (епително-мезенхимната единица), които водят до хронично възпаление, предразполагащо към инфекции на ГДП¹⁵. В допълнение дефектен имунен отговор (дефектен интерферонов отговор) води до повишена тежест на астма екзацербациите по време на риновирусни инфекции. От друга страна, атопичният дерматит се асоциира с по-голяма уязвимост и повишен пермеабилитет на кожната бариера към патогенни нокси. Тази чувствителност може да бъде обяснена с дефицита на кожни антимикробни пептиди като кателицидини и бета-дефензини, които участват във вродения имунен отговор към микробни и вирусни агенти. Децата с атопичен дерматит са с повишен риск от фарингити, инфекции на ГДП и ДДП, грипни инфекции/пневмонии, инфекции на уши и синуси, по-тежко протичане на варицела и пикочни инфекции. При наличието на атопичен дерматит и още едно атопично заболяване, се увеличава вероятността за по-голяма честота на гореизброените инфекции, отколкото при деца със само едно атопично заболяване¹⁵.

Дискретни имунни дефекти 

Въпреки че голямата част от децата с РРИ не показват имунен дефицит при провеждане на изследвания за оценка на имунния статус, при някои пациенти се установяват имунни дефекти като изолиран дефицит на ИгА, транзиторна персистираща хипогамаглобулинемия или други субклинични дефекти на вродения и придобит имунитет (дефицит на субкласовете на IgG, по-специално IgG2 и специфични полизахаридни антитела)^16,17.

Инфекции с атипични бактерии 

Атипични интрацелуларни патогени (като Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae) се асоциират с РРИ, особено при деца в предучилищна възраст (под 5-годишна възраст). Атипичните бактерии се асоциират както с по-висока честота на „свиркане“, така и с по-чести фаринготонзилити¹⁵.

Наднормено тегло и затлъстяване 

Наднорменото тегло и затлъстяването, наред с други независими рискови фактори като експозиция на тютюнев дим, алергии, анамнеза за респираторни заболявания при родителите, се асоциират с повишена честота на РРИ. Установена е директна корелация между РРИ и BMI. Установено е, че лептиновия дефицит при тежко обезни деца ги прави по-податливи към проинфламаторни стимули и инфекции.

Дефицит на микронутриенти 

Редица проучвания подчертават имунорегулаторната роля на витамин Д, както и на микроелементите цинк и селен. Намалени нива на последните два се асоциира с рекурентно „свиркане“ при здрави деца. По-високи нива на РРИ се наблюдават и при субоптимални нива на антиоксиданти (бета-каротен, ретино, алфа-токоферол, аскорбинова киселина, глутатион)¹⁸.

Респираторен микробиом 

Назалната мукоза е първата линия на защита и контакт с околната среда и наред с назо-фарингеалната микробиота играе ролята на „пазител“ на респираторното здраве. В скорошни проучвания се демонстрира, че при децата с чести епизоди на респираторни инфекции има променена траектория на нормалната еволюция в състава на микробиотата в първите години от живота в сравнение с контролна група деца. При децата с по-чести респираторни инфекции (РИ) се наблюдава значително по-слабо присъствие на Corynebacterium и Dolosigranulum и свръхпредставяне на клас Moraxella в ранните етапи на живота, последвани от Neisseria и Prevotella в по-късното детство. Различията в матурацията на назофарингеалната микробиота (път на родоразрешение, хранене в кърмаческия период, скорошно антибиотично лечение) при здрави деца и такива с РРИ показва, че съставът на назо-фарингеалния микробиом вероятно се асоциира с предразположение към симптоматични РИ в кърмаческа възраст. В лонгитудинално проспективно популационно базирано проучване на връзката между микробиотата и предразположението към РИ, се демонстрира, че при децата с най-висока честота на ИДП в първите две години от живота, се установява профил на ранно доминиране на Moraxella¹⁹.

Интраутеринни нокси 

Експозицията на тютюнев дим по време на бременността се асоциира с повишена честота на РРИ при деца до 4 г. в. с ранни маркери за атопия (повишени нива на IgE total или атопичен дерматит). Експозицията на тютюнев дим увеличава и продължителността на симптомите при РИ чрез подпомагане на бактериалната адхезия и увреда на мукоцилиарния апарат, загуба на протективната функция на респираторната мукоза. Други по-малко познати вредни фактори на средата са фталатите и бисфенол А, често използвани при направата на пластмасови продукти. Експозицията на бременните с тези съединения се асоциира с повишен риск от РРИ, свиркане и астма при деца до 7-годишна възраст²⁰.

Други потенциални рискови фактори от околната среда са цитирани в таблица 1. Прекомерната и ранна употреба на антибиотици в първата година от живота също се асоциира с нарушена естествена резистентност към респираторни инфекции. В допълнение, прекомерната употреба на орални ГКС и НСПВ също се асоциира с по-чести РИ.

Алгоритъм за поведение при деца с РРИ и възможности за превенция

РРИ могат да бъдат резултат от вирус-индуцирана имунна дисфункция, която задвижва порочен кръг от рекурентни респираторни инфекции с бактериални суперинфекции, екзацербация на кашлица, както и повишен риск от развитие на астма. При децата в предучилищна възраст РРИ са основен тригер и за епизодите на рекурентно „свиркане“. Наред с вирус-индуцираното „свиркане“ при децата в кърмаческа и ранна детска възраст, епизодите, причинени от риновируси, са най-значимите предиктори за развитието на астма в по-късното детство. Широката употреба на антибиотици за лечение на РРИ се асоциира с изяви на странични ефекти, както и нарастващ риск от неуспех от лечението вследствие на все по-голямата антибиотична резистентност. Всичко това поставя като приоритет необходимостта от координирана комплексна стратегия за поведение при деца с РРИ, целяща както ограничаване на заболеваемостта, така и прекъсване на порочния кръг на вирусна и бактериална мукозна колонизация, възпаление и неефективен имунен отговор.

Комплексният подход включва обучение на родителите и повишаване на тяхната осведоменост за модифицируемите рискови фактори при РРИ (виж фиг. 1). Това включва стимулиране на кърменето, избягване на пасивното тютюнопушене, въздушното замърсяване навън и в затворените помещения.

В общия случай преобладаващият медикаментозен подход за лечение на РРИ е фокусиран върху симптоматичното лечение. В последните години значително нараства необходимостта да бъде поставен приоритет върху стратегиите за превенция, които да намалят ефективно социалното и икономическо бреме на РРИ, както и ексесивната употреба на антибиотици²¹.

Фиг. 1. Алгоритъм за поведение при деца с РРИ

Възможности за превенция на РРИ – ваксинопрофилактика

Най-широко прилаганите и приети стратегии за превенция са избягване на тригерите в околната среда и системната употреба на наличните до момента ваксини. В общия случай не се препоръчва превантивно лечение с антибиотици, имайки предвид, че повечето инфекции в предучилищна възраст са с вирусна етиология.²² За жалост, избягването на рисковите фактори на средата (като експозиция на тютюнев дим, посещение на детски заведения, живот в среда със значимо въздушно замърсяване и липсата на продължително кърмене) са неефективни при немалка част от децата, а и често трудно изпълними. Все още ваксиналното покритие с противогрипни ваксини е недостатъчно, въпреки това широкото приложение на противогрипни и пневмококови ваксини е от критично значение за ограничаване разпространението на респираторните инфекции. 

Възможности за превенция на РРИ: Модификатори на биологичния отговор

Продължава търсенето на нови подходи за ограничаване честотата и усложненията от РРИ с цел подпомагане на имунната система с имуномодулиращи медикаменти, наречени най-общо Модификатори на биологичния отговор, МБО (Biological Response Modifiers, BMRs). За разлика от ваксините, които тригерират придобития (адаптивен) имунитет срещу специфични антигени чрез клонално-базиран модел на действие, МБО действат неспецифично чрез въвеждане на състояние на „готовност“ на гостоприемника и подобряване ефективността предимно на неспецифичното рамо на имунния отговор.

Имайки предвид капацитета на определени имуностимуланти да потенцират имунните отговори срещу респираторни патогени и безопасността на повечето от тези продукти, правят МБО подходящи за приложение при деца. Съществуват няколко категории МБО, включващи бактериалните лизати (орални и сублингвални, химични и механични), билкови екстракти (напр. чесън, ехинацеа), тимусни екстракти (тимомодулин), витамини и олигоелементи (витамин Д, цинк), коластра и синтетични продукти. Имайки предвид голямата гама от продукти, налични на пазара, както и вариабилните доказателства за ефективност на индивидуалните продукти, се затруднява значително избора на клинициста. Имуномодулацията с бактериални лизати с право предизвиква значим интерес благодарение на солидните доказателства от рандомизирани проучвания, системни обзори и метаанализи за ефикасност при деца с РРИ.

На таблица 2 представяме основните групи имуномодулатори, техните механизми и клинични ползи в имунопрофилактиката.

Табл. 2. Основни механизми на действие, ползи, профил на безопасност на различни молекули, включвани в състава на комбинирани имуномодулатори

Заключение 

РРИ в педиатричната практика са значимо клинично, социално и икономическо бреме за децата и техните родители. Респираторните инфекции с тенденция за рекурентно протичане се характеризират със значима заболеваемост и смъртност, особено при децата в кърмаческа и ранна детска възраст. Проблемът „често боледуващо дете“ или РРИ е сериозно диагностично и терапевтично предизвикателство пред педиатъра. В светлината на нарастващата антибиотична резистентност и ограничената ефективност на антибиотичното лечение в дългосрочен план, стратегиите за превенция и холистичния подход започват да предизвикват все по-голям интерес.

Литература:

1. Schaad UB, Esposito S, Razi CH. Diagnosis and Management of Recurrent Respiratory Tract Infections in Children: A Practical Guide. Arch Pediatr Infect Dis [Internet]. 2015 Dec 27;4(1). Available from: https://brieflands.com/articles/apid-20283.html
2. West J V. Acute upper airway infections. Br Med Bull [Internet]. 2002 Mar 1;61(1):215 – 30. Available from: https://academic.oup.com/bmb/article/61/1/215/286899
3. Zhang Z, Wang FS. Plasmacytoid dendritic cells act as the most competent cell type in linking antiviral innate and adaptive immune responses. Cell Mol Immunol [Internet]. 2005 Dec;2(6):411–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16426490
4. Jiang X, Sun L, Wang B, Yang X, Shang L, Zhang Y. Health-Related Quality of Life among Children with Recurrent Respiratory Tract Infections in Xi’an, China. Zhang H, editor. PLoS One [Internet]. 2013 Feb 25;8(2):e56945.
5. Shallcross LJ, Davies DSC. Antibiotic overuse: a key driver of antimicrobial resistance. Br J Gen Pract [Internet]. 2014 Dec;64(629):604 – 5.
6. Davies A. Fever in children. Nurs Stand [Internet]. 2014 Sep 3;29(1):61 – 61.
7. Chiappini E, Santamaria F, Marseglia GL, Marchisio P, Galli L, Cutrera R, et al. Prevention of recurrent respiratory infections. Ital J Pediatr [Internet]. 2021 Dec 25;47(1):211.
8. Arden KE, McErlean P, Nissen MD, Sloots TP, Mackay IM. Frequent detection of human rhinoviruses, paramyxoviruses, coronaviruses, and bocavirus during acute respiratory tract infections. J Med Virol [Internet]. 2006 Sep 17;78(9):1232 – 40.
9. De Martino M, Ballotti S. The child with recurrent respiratory infections: normal or not? Pediatr Allergy Immunol [Internet]. 2007 Nov 28;18(s18):13 – 8.
10. Simon AK, Hollander GA, McMichael A. Evolution of the immune system in humans from infancy to old age. Proc R Soc B Biol Sci [Internet]. 2015 Dec 22;282(1821):20143085.
11. de Benedictis FM, Bush A. Recurrent lower respiratory tract infections in children. BMJ [Internet]. 2018 Jul 12;k2698.
12. Li H, Cui Q-K, Li Z, Li J, Li F. Clinical observation of the effect of modified Ginseng-Schisandra decoction (MGSD) on trace elements and immune function in children with spleen deficiency syndrome after recurrent respiratory tract infection (RRTI): a randomized controlled trial. Transl Pediatr [Internet]. 2021 Jun;10(6):1692 – 700.
13. Cardinale F, Chinellato I, Marseglia GL, Nettis E, Polizzi A, Loffredo MS, et al. Prevalence of Atopic Symptoms among Blood Donor Carriers of Mannose-Binding Lectin Variant Alleles. Int J Immunopathol Pharmacol [Internet]. 2008 Jul 1;21(3):735 – 8.
14. Cardinale F, Zuccarino F, Serio C, Bizzoco F, Tricarico LG, Verriello G, et al. Recurrent respiratory infections in children: New perspectives. Glob Pediatr [Internet]. 2024 Jun;8:100105.
15. Cardinale F, Giordano P, Chinellato I, Tesse R. Respiratory epithelial imbalances in asthma pathophysiology. Allergy Asthma Proc [Internet]. 2013 Mar 1;34(2):143 – 9.
16. Zhou B, Niu W, Liu F, Yuan Y, Wang K, Zhang J, et al. Risk factors for recurrent respiratory tract infection in preschool-aged children. Pediatr Res [Internet]. 2021 Jul 10;90(1):223 – 31.
17. Slatter MA, Gennery AR. Clinical Immunology Review Series: An approach to the patient with recurrent infections in childhood. Clin Exp Immunol [Internet]. 2008 May 6;152(3):389 – 96.
18. Cemek M, Dede S, Bayiroğlu F, Çaksen H, Cemek F, Yuca K. Oxidant and antioxidant levels in children with acute otitis media and tonsillitis: A comparative study. Int J Pediatr Otorhinolaryngol [Internet]. 2005 Jun;69(6):823 – 7.
19. Toivonen L, Hasegawa K, Waris M, Ajami NJ, Petrosino JF, Camargo Jr CA, et al. Early nasal microbiota and acute respiratory infections during the first years of life. Thorax [Internet]. 2019 Jun;74(6):592 – 9.
20. Gascon M, Casas M, Morales E, Valvi D, Ballesteros-Gómez A, Luque N, et al. Prenatal exposure to bisphenol A and phthalates and childhood respiratory tract infections and allergy. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2015 Feb;135(2):370-378.e7
21. Marengo R, Ortega Martell JA, Esposito S. Paediatric Recurrent Ear, Nose and Throat Infections and Complications: Can We Do More? Infect Dis Ther [Internet]. 2020 Jun 24;9(2):275 – 90.
22. Esposito S, Soto-Martinez ME, Feleszko W, Jones MH, Shen K-L, Schaad UB. Nonspecific immunomodulators for recurrent respiratory tract infections, wheezing and asthma in children: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Curr Opin Allergy Clin Immunol [Internet]. 2018 Jun;18(3):198 – 209.