Смисъл на броя: Основни принципи на антибиотичната терапия

Използвани съкращения:

АБ – антибиотик/антибиотици

АР – антибиотична резистентност

ФД – фармакодинамика

ФК – фармакокинетика

Масовото използване на антибиотици (АБ) през последните 80 години е спасило милиони човешки животи, спомогнало е за развитието на медицината и технологичния прогрес и е убило неизброим брой микроби, както патогенни, така и коменсални. След откриването и въвеждането в практиката на антимикробната терапия, бактериалните инфекции се лекуват с АБ, но трябва да помним, че не всички инфекции са причинени от бактерии. Голяма част от инфекциите, придобити в обществото, са с вирусен произход и АБ в тези случаи са излишни.

Дори когато са полезни, антибиотиците вредят! 

Натискът, който оказват АБ, води до развитие на антибиотична резистентност (АР)  сред микроорганизмите, състояние, при което последните продължават развитието си в присъствието на антимикробни препарати, които са в концентрация, равна или по-висока от терапевтичната. При развитието си микробите се адаптират към средата, ако нещо ги спира да се размножават и разпространяват, те развиват механизми, с които преодоляват пречката чрез промяна на генетичната си структура. Тези мутации трайно се предават в потомството и гарантират преживяването на дъщерните клетки. Селективният натиск  (антимикробните средства унищожават чувствителните на тях микроби, но не и резистентните) прави това разпространение още по-бързо. Този селективен натиск може да се дължи на прескрипцията на неправилен АБ, неправилна доза или неподходящ курс на лечение. Най- силен е този натиск в болниците или затворените колективи, където има голяма концентрация на пациенти с намален имунитет^1,2.

Друг проблем е широкото разпространение на тези мутации, тъй като те могат да се предават и между неродствени видове микроорганизми, чрез конюгация, трансфекция, транслация и пр. Като следствие, микробната резистентност оказва влияние върху заболеваемостта, продължителността на болничния престой, разходите за здравеопазване и е независим фактор за летален изход. Мащабно проучване оповести стряскащи данни относно смъртните случаи, дължащи се на АР и смъртни случаи, свързани с АР за 2019 година (годината преди COVID-19). Смъртността, свързана с АР е изчислена на 4.95 милиона души, а 1.27 милиона са загубили живота си пряко от резистентни бактерии. Това поставя микробната резистентност на трето място, като водеща причина за смърт след исхемичната болест на сърцето и инсулта. Инфекциите на долните дихателни пътища са отговорни за повече от 1,5 милиона смъртни случая, свързани с АР, което ги прави най-опасният инфекциозен синдром. В действителност АБ са помогнали на хората толкова ефективно, че това е довело до свръхупотребата им, оттам и натиска върху микробите се увеличава, което само по себе си е мутагенен фактор. Или с други думи, АБ стават жертва на собствената си ефективност. Рационалната антимикробна терапия е ключът за съхранение на тази ефективност².

Преди стартирането на антибиотичната терапия е необходимо да си зададем няколко въпроса. На първо място – има ли нужда от изписване на АБ?

Разглеждаме четири клинични ситуации, които определят подхода за избор на антимикробно средство, времето за стартиране на терапията и евентуално продължителността ѝ.

Най-честата ситуация е, когато инфекцията е безспорна, но патогенът е неизвестен. Тогава се стартира емпирична терапия. За правилното ѝ стартиране е необходим безспорен клиничен опит, лабораторни данни за възпалителен процес и, ако е допустимо, иконографско потвърждение. Важен момент тук е преди стартирането на терапията да се вземе материал за микробиологичен анализ. По този начин се решават няколко обстоятелства – след излизане на микробиологичния резултат се поставя етиологичната диагноза на инфекциозното заболяване и сме осведомени за чувствителността на бактерия към АБ. Така можем да преминем към прицелна терапия с тесноспектърен АБ, т.нар. „деескалираща терапия“, която като правило е по-малко токсична, с по-нисък потенциал за възникване на резистентност и по-евтина. Друга страна на казуса е, че при събирането и обработката на резултатите от микробиологичните анализи се натрупва база данни за етиологичната структура на инфекциите и информация за локалните нива на резистентност – незаменима част за определяне на емпиричната терапия³.

Втората ситуация е, когато инфекцията е безспорна и микробният причинител е доказан – прицелна терапия.

Третата ситуация е, когато инфекцията се допуска в диференциалната диагноза, стратегията е изчакване на допълнителна медицинска информация и поставяне на коректна диагноза.

Четвъртата клинична ситуация е, когато инфекцията е много вероятна заради съпътстваща патология (пример – периоперативна профилактика).

Терапевтичният резултат при емпирична терапия зависи най-вече от избора на подходящ АБ. Този подходящ избор на АБ зависи от:

• предполагаемия причинител;
• факторите, свързани с пациента;
• клиничната фармакология на АБ;
• неговата икономическа ефективност.

Стартирането на терапията обикновено е с широкоспектърен препарат или комбинация от два/три лекарствени продукта.

Определянето на причинителя зависи от комбинация от клинични умения (и познаване както на общата, така и на локалните модели на резистентност) и лабораторна подкрепа.

Лабораторните резултати винаги трябва да се разглеждат в зависимост от клиничната картина, за да се разграничат резидентната флора, колонизацията или замърсителите от истинските патогени.

Точната и навременна диагноза е от критично значение за назначаването на оптимална терапия и предотвратяването на по-нататъшна АР в резултат на неправилно или ненужно антибиотично лечение.

Диагностицирането e динамичен процес, включващ три неразделни елемента:

• клинична оценка с интерпретация на клиничния профил и предвиждане на най-вероятното заболяване;
• етиологична диагноза с дефиниране и анализ на причинителя и оценка на прогнозата с предвиждане на вероятния курс на заболяването;
• необходимостта от проследяване и неговата продължителност.

Идентифицирането на патогена и оценката на неговата чувствителност, както и правилната оценка на показателите за имунен отговор на гостоприемника (CRP, прокалцитонин, левкоцити, диференциално броене, СУЕ, фибриноген, специфични биомаркери) в контекста на клиничната картина и общото състояние и хода на болестта са основните компоненти за предприемането на правилно терапевтично поведение³.  Несъмнено навлизането на молекулярната диагностика, включително комбинирани PCR панели за най-честите респираторни патогени (вируси, бактерии, включително атипични и специфични) и бързи антигенни тестове са съществено предимство в диагностиката на респираторните инфекции.

Идентифицирането на бактерии в микробиологични култури е настоящият златен стандарт за диагностициране на бактериални инфекции, но то отнема време, като заедно с фенотипното тестване за чувствителност към АБ обикновено продължава повече от 48 часа. Това възпрепятства спирането на ненужните АБ при небактериални инфекции и възпрепятства бързата таргетна терапия. Въвеждането на бързи идентификационни методи и тестове за чувствителност, като например амплификационни методи на нуклеинови киселини или технологията MALDI-TOF (Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization Time-of-Flight), предоставят резултати в рамките на минути до часове и в някои случаи могат да се използват директно от проби от пациенти.

Използването на гореспоменатите технологии е свързано със значително намаляване на риска от смъртност, скъсен период до ефективна терапия (-5 часа) и намалена продължителност на заболяването (-2,5 дни) ⁴.

В друго проучване, използването на PCR-базиран тест, който отчита наличието на бактерии, вируси и генетични маркери за АР в рамките на около 75 минути, е оценено при бронхоалвеоларен лаваж на възрастни хоспитализирани пациенти с инфекции на долните дихателни пътища. Авторите изчисляват, че резултатите от този тест биха позволили коригиране на антибиотичната терапия при 71% от пациентите, включително прекратяване или намаляване на приема при 48% от пациентите, което води до средно спестяване на 6,2 антибиотични дни/пациент⁵. Това наблюдение се подкрепя от констатациите на скорошно рандомизирано контролирано проучване, изследващо ефекта от управлението на АБ, базирано на мултиплексна бактериална PCR, извършена върху бронхоалвеоларен лаваж на пациенти с пневмония с риск от Грам-отрицателна бактериална инфекция. За пациентите в PCR групата времето на неподходяща антибиотична терапия е намалено с 45%⁶. Използването и правилната оценка на въздействието на новите технологии е от решаващо значение за навременната правилна етиотропна терапия и намален риск от неправилна антибиотична употреба.

Независимо от методологията, която се използва в лабораторията, интерпретирането на резултата е ключов момент при поставянето на точната етиологична диагноза. Не трябва да се забравя, че тялото ни е дом за милиарди микроорганизми, нашата микробиота. Тя е изключително важна за макроорганизма, като го предпазва от чужда колонизация, осигурява хранителни вещества, енергия, витамини, късоверижни мастни киселини, обучава имунната система.

Освен полезните микроорганизми тук се намират и така наречените „условно патогенни бактерии“, т.е. ако им осигурим условия, те ще развият патогенността си. Така например, колонизацията от S. pneumoniae (Spn), H. influenzae (Hflu) и M. catarrhalis (Mcat) в назофаринкса е основна стъпка в патогенезата на респираторните заболявания. Типът, разпространението и плътността на колонизацията се влияят от различни рискови фактори (околна среда, гъстота на домакинството, детска възраст, кърмене, посещаване на заведения за дневни грижи, употреба на антибиотици, излагане на фини прахови частици и пр.). Назофарингеалната колонизация е конкурентна, което може да доведе до инфекция, но също така може да бъде асимптоматична и да е имунизиращо събитие (да повлияе на имунните отговори към ваксини). Ранната възраст на първата колонизация със Spn, Hflu и Mcat е свързана с предразположение към инфекции и астма, а ранната колонизация с Mcat е отрицателно свързана с биоразнообразието на назофарингеалният микробиом.

Основните етиологични агенти на инфекциите на респираторния тракт са вируси и в по-малка степен бактерии. Респираторните инфекции често имат силно изразен сезонен характер, като в умерените климатични пояси се проявяват през есенно-зимния сезон. Това се дължи на комбинация от фактори, включващи ниска влажност, температура и слънчева светлина, които могат да предизвикат увреждане на локалните и системни антивирусни защитни механизми.

На Таблица 1 са представени основните вирусни причинители на остри респираторни заболявания (ОРЗ) през есенно-зимния сезон.

Таблица 1. Главни вируси, причинители на ОРЗ

За последните две десетилетия са доказани няколко нови респираторни вируса, а именно: метапневмовирус (hMPV) (2001 г.), коронавирусите SARS-CoV (2003 г.), NL63 (2003 г.) и HKU1 (2005 г.), човешки бокавирус (hBoV) (2005 г.) и полиомни вируси К1 (2007 г.), WU (2007 г.), MCPyV (2008 г.).

При липса на микробиологичен резултат, въпросът „Кои са най-вероятните причинители на инфекцията?“ е водещ за по-нататъшните ни действия. Тук в съображение влизат:

• налично локално огнище;
• възраст на пациента;
• тежест на протичане на инфекцията;
• болнична или извънболнична инфекция;
• резултати от предишни изследвания.

Важно е да се съобразим и с други фактори, свързани с пациента, като възраст (кърмачета, деца, възрастни), някои физиологични състояния (бременност, лактация), междувременно появили се заболявания (епилепсия, анемия и др.), състояние на имунната и отделителната система.

При редица състояния е много трудно или дори невъзможно клинично да се разграничи бактериална, вирусна инфекция или неинфекциозно възпалително заболяване. Следователно, ненужното предписване на АБ за вирусни инфекции или неинфекциозни възпаления е често срещан и актуален проблем. Това е особено вярно за респираторните инфекции, които са едни от най-честите причини за АБ терапия.

Могат ли различни биомаркери да помогнат за разграничаване на остри бактериални инфекции от небактериални инфекции или неинфекциозни възпалителни състояния? За целта са проучени редица маркери, като повърхностни маркери на левкоцитите (напр. експресия на CD35 или CD64 в неутрофилите), разтворими биомаркери (като С-реактивен протеин (CRP)), прокалцитонин (PCT), маркери за активиране на макрофаги (неоптерин, разтворим CD163), цитокини (интерлевкин (IL-2, IL-6, IL-8) и разтворими рецептори, включително протеини, участващи в сигнализацията на Toll-like рецептори⁷.

В момента двата най-често използвани и достъпни биомаркера са CRP, който се синтезира в черния дроб главно в отговор на IL-6 и PCT – продукт, свързан с калцитонин, експресиран от епителните клетки в отговор на бактериална инфекция и с ниски стойности при вирусни инфекции^7,8. Насоките препоръчват интерпретиране на нивата на CRP при пациенти със съмнение за пневмония, както следва: ниво на CRP < 20 mg/L при представяне, със симптоми за > 24 часа, прави наличието на пневмония много малко вероятно (следователно, не са показани АБ), а ниво >100 mg/L прави пневмония вероятна (следователно: предложете антибиотична терапия) ⁹. Например е доказано, че употребата на CRP ефективно намалява предписването на АБ за инфекции на дихателните пътища в първичната медицинска помощ¹⁰.

PCT има по-висока диагностична точност при диференциране на придобита в обществото пневмония от други диагнози, в сравнение с CRP¹¹.

При стартирането на антимикробната терапия безспорно следва добре да се знаят свойствата на АБ:

• неговата фармакодинамика (ФД) – спектър на антибактериално действие, минимални потискащи концентрации по отношение на основните патогени;
• неговата фармакокинетика (ФК) – биодостъпност при различни начини на въвеждане, особености на разпределяне в организма, способност да натрупва бактерицидни концентрации в огнището на възпалението, особености на биотрансформация (образуване на активни метаболити) и начин на изхвърляне от организма (черен дроб, бъбреци).

Един от важните въпроси при лечението на инфекциозните заболявания, който за жалост много рядко си задаваме е „Има ли фармакокинетиката някакво отношение към лечението на пациентите и как да я използваме, за да преодолеем резистентните микроорганизми?“. Върху дозирането на АБ в значителна степен оказват влияние както ФК, така и ФД характеристики. Въпреки това лекарствените препарати по-често се назначават, изхождайки преимуществено от тяхната ФД, която характеризира действието на препарата. При това чувствителността на микроорганизма към антимикробния препарат е основополагаща за разсъжденията относно ефективността на препарата. Все пак, за да се разбере по какъв начин ефективността на препарата зависи от неговата дозировка и използването му на практика, е необходимо заедно с ФД свойства на препарата да се разглеждат и неговите ФК характеристики.

В зависимост от типа антимикробна активност всичките антимикробни препарати можем да разделим в две основни групи: зависими от времето и зависими от концентрацията.

Бактерицидната активност, зависеща от времето, се характеризира с такъв показател, като време за действие на АБ, необходимо за унищожаване на микроорганизма. Основната цел при избора на доза и времевия интервал на дозиране, се състои в постигането на оптимална продължителност на въздействие на АБ върху патогена. Трябва да се има предвид, че при тези препарати на практика няма постантибиотичен ефект. Именно поради тази причина, точното времево дозиране е от изключителна важност. Антибиотици с време-зависимо убиване са β-лактамите (пеницилини, цефалоспорини, монобактами, карбапенеми) и някои макролиди. Ключов момент при тези препарати е времето, в продължение на което концентрацията на антибиотика надвишава минималната инхибираща концентрация (МИК) на основния причинител (% Т > МИК).

Както може да се предположи, % Т > МИК зависи от вида на причинителя, локализацията на инфекцията и особеностите на антимикробния препарат, но в повечето случаи е 50 – 60 % от продължителността на интервала на дозиране. При определянето на тези времеви интервали от значение е и ерадикацията на причинителя, която не трябва да е под 80 %. Така тези показатели могат да послужат за установяване на ФД корелация между Т > МИК и изхода от лечението (микробиологична и клинична ефективност).

Препоръчителните дозови интервали, съобразени с % Т > МИК, са за:

• Пеницилиновите антибиотици: 4 – 6 – 8 часа и % Т > МИК 50 – 60;
• Цефалоспорини: 6 – 8, рядко 24 ч. и % Т > МИК 50 – 60;
• Карбапенеми: 8 ч. (за предпочитане дълги венозни инфузии 4 – 6 часови) и % Т > МИК 40 – 50;
• Макролиди: 6 –12 ч. и % Т > МИК 50.

Основната задача при определяне режимите за дозиране на антимикробни препарати, при които наблюдаваме „концентрация зависимо убиване“, е постигането на максимална концентрация в огнището на инфекция. Препаратите с такъв механизъм на действие често се характеризират с наличието на продължителен постантибиотичен ефект, запазващ се и след като тяхната концентрация спадне под МИК. АБ с такава активност са амиогликозиди, флуорохинолони, азалиди (азитромицин), кетолидиди и гликопептиди. Основните ФК/ФД параметри, определящи клиничната и микробиологичната ефективност на тези препарати са: съотношението между площта под фармакокинетичната крива (AUC₂₄) и МИК – AUC₂₄/ МИК и/или съотношението между С_max и МИК (С_max/МИК). При изчисленията на тези показатели се използват стойностите на свободния (несвързан с белтъци) препарат. По такъв начин, при наличието на корелация със съответния показател  МИК остава основния ФД критерий за ефективността на антибиотика. За клиничната и микробиологичната ефективност на препарата свидетелстват следните стойности на ФК/ФД: съотношението на AUC/МИК ≥ 30 – 35 при пациенти с нормално функциониране на имунната система и ≥ 100 – 125 – при имунокомпрометирани пациенти, а при изчисляването на съотношението С_max/МИК, то трябва да е ≥ 10 – 12. Когато искаме да постигнем мутант-превантивна концентрация на АБ, стойностите на AUC/МИК задължително трябва да са над 100. Мутант-превантивната концентрация е това количество АБ, което е в състояние да унищожи 10¹⁰ колонии образуващи единици. Целта е намаляване на бактериалния инокулум до такава степен, че и компрометираната имунна система да може да го ерадикира³.

Странични действия, лекарствени взаимодействия и комбинирана терапия.

Темата е изчерпателно разгледана в листовките на лекарственото средство и кратката характеристика, но аз искам да обърна внимание на антибиотичните комбинации, когато се налагат. Грубо можем да разделим антимикробните средства съобразно ефекта им на действие като бактерицидни и бактериостатични.

Бактерицидни с действие върху активни клетки – аминогликозиди, хинолони, полимиксини, нитроимидазили (първа група).

Бактерицидни с действие върху делящи се клетки – пеницилини, цефалоспорини, карбапенеми, монобактами, гликопептиди, рифамицини, бацитрацин, фосфомицин (втора група).

Бактериостатични – макролиди, линкозамиди, стрептограмини, оксазолидинони, тетрациклини, кетолиди, новобиоцин, фолиева киселина (трета група).

При комбиниране на АБ от първа и втора групи или първа и трета групи, можем да очакваме синергичен ефект с водеща роля на бактерицидното средство. Много внимателно трябва да се комбинират АБ от втора и трета група, като тук можем да очакваме антагонистично действие или най-малкото намалена активност на бактерицидният АБ.

Стигаме и до въпроса за продължителността на терапията. Идеалният срок на антибиотично лечение е неясен за много ситуации. Повечето АБ обикновено се предписват за период от 5 – 7 дни. Стандартната продължителност на терапията за повечето бактериални инфекции не се основава на доказателства и често е ненужно дълга. Следователно, една проста и безопасна стратегия за намаляване употребата на АБ е намаляването на продължителността на терапевтичния режим^12,13. Няколко рандомизирани контролирани проучвания, сравняващи традиционни с кратки курсове на АБ за различни състояния, показват сравнима ефективност и често по-малко нежелани реакции при по-кратки антибиотични курсове (Табл. 2) ^14-17.

Табл. 2. Примери за заболявания, за които кратките курсове на антибиотично лечение са еквивалентни на по-дългите курсове

Използването на определени класове АБ носи по-висок риск от поява на резистентни бактерии. Например употребата на цефалоспорини е свързана с последваща инфекция с ванкомицин-резистентен Enterococcus faecium, Грам-отр. бактерии, продуценти на широкоспектърни β-лактамази (ESBL). Употребата на хинолони е свързана с инфекция с метицилин-резистентен Staphylococcus aureus и с нарастваща резистентност към хинолони при Pseudomonas aeruginosa¹⁸.

През 2017 г. СЗО въведе категоризация на АБ „Access, Watch and Reserve“ (AWaRe) с цел да се осигури безопасно и ефективно използване на АБ². Следвайки принципите на AWaRe, АБ, включени в списъка с основни лекарства на СЗО, са класифицирани в три групи, балансирайки ползите, вредите и потенциала за индуциране и разпространение на резистентност. АБ за широка употреба от първи или втори ред предлагат най-добра терапевтична ефективност, като същевременно минимизират потенциала за резистентност. АБ от групата за наблюдение са АБ от първи или втори ред, показани само за ограничен брой инфекции. И накрая, АБ от резервната група са антимикробни средства от „последна инстанция“ с по-строги показания, като животозастрашаващи инфекции, дължащи се на мултирезистентни бактерии. Диверсификацията на предписанията, целящи персонализирана терапия и избягване употребата на АБ, свързани с по-висок риск от индуциране на резистентност е един потенциален подход за намаляване риска от поява на микробна резистентност.

Препоръки за антибиотици от първи и втори ред, които да се използват за лечение на често срещани инфекции, съгласно принципите на AWaRe, са предоставени на портала AWaRe – https://aware.essentialmeds.org/.

Послание към клиничната практика

Неадекватната употреба на АБ все още е много честа и има много причини за нея. Жизненоважно е да се подобри качеството на предписването на АБ, за да се подобри грижата за пациентите и да се ограничи появата и разпространението на микробната резистентност. За да се постигнат тези цели, са необходими пакет от мерки, основани на образование, клинично мислене и малко усилие от всички ни за разумни антибиотични прескрипции.

Литература

1. Moellering RC Jr. Interaction between antimicrobial consumption and selection of resistant bacterial strains. Scand J Infect Dis Suppl 1990.
2. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance
3. https://www.mayoclinic.org/search/search-results?q=antimicrobial%20therapy
4. T.T. Timbrook, et al. The effect of molecular rapid diagnostic testing on clinical outcomes in bloodstream infections: a systematic review and meta-analysis, Clin Infect Dis, 64 (1) (2017), pp. 15 – 23.
5. B.W. Buchan, et al. Practical comparison of the BioFire FilmArray pneumonia panel to routine diagnostic methods and potential impact on antimicrobial stewardship in adult hospitalized patients with lower respiratory tract infections J Clin Microbiol (7) (2020), p. 58.
6. A. Darie, et al. Fast multiplex bacterial PCR in the bronchoalveolar lavage for antibiotic stewardship in hospitalized patients with pneumonia at risk for Gram negative bacteria infection–the randomized FLAGSHIP II Study Eur Respirat Soc (ERS) Int Congress 2021 (2021).
7. Jaap ten Oever, et al. Utility of immune response-derived biomarkers in the differential diagnosis of inflammatory disorders; Journal of Infection, 72 (2016).
8. P. Schuetz, et al.Effect of procalcitonin-guided antibiotic treatment on mortality in acute respiratory infections: a patient level meta-analysis Lancet Infect Dis, 18 (1) (2018), pp. 95 – 107.
9. M. Woodhead, et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections–full version; Clin Microbiol Infect, 17 (6) (2011), pp. E1 – 59.
10. P. Little, et al. Effects of internet-based training on antibiotic prescribing rates for acute respiratory-tract infections: a multinational, cluster, randomised, factorial, controlled trial; Lancet, 382 (2013).
11. B. Muller, et al. Diagnostic and prognostic accuracy of clinical and laboratory parameters in community-acquired pneumonia; BMC Infect Dis, 7 (2007), p. 10.
12. Rice LB. The Maxwell Finland Lecture: for the duration-rational antibiotic administration in an era of antimicrobial resistance and clostridium difficile. Clin Infect Dis 2008; 46(4): 491 – 6.
13. Wald-Dickler N, Spellberg B. Short-course antibiotic therapy-replacing constantine units with “Shorter Is Better”. Clin Infect Dis 2019; 69(9): 1476 – 9.
14. Drekonja DM, et al. Effect of 7vs 14 days of antibiotic therapy on resolution of symptoms among afebrile men with urinary tract infection: a randomized clinical trial. JAMA 2021;326(4): 324 – 31.
15. von Dach E, et al. Effect of C-reactive Protein-guided antibiotic treatment duration, 7-Day treatment, or 14-Day treatment on 30-Day clinical failure rate in patients with uncomplicated gram-negative bacteremia: a randomized clinical trial. JAMA 2020; 323(21): 2160 – 9.
16. Molina J, et al. Seven-versus 14-day course of antibiotics for the treatment of bloodstream infections by Enterobacterales: a randomized, controlled trial. Clin Microbiol Infect 2021.
17. Wald-Dickler N, Spellberg B. Short-course antibiotic therapy-replacing constantine units with “Shorter Is Better”. Clin Infect Dis 2019; 69(9): 1476 – 9.
18. Paterson DL. Collateral damage” from cephalosporin or quinolone antibiotic therapy. Clin Infect Dis 2004; 38(4): S341 – 5. Suppl.