Смисъл на броя: Основни принципи на антибиотичната терапия – през погледа на фармаколога и клиничния фармацевт

Резюме 

В представения обзор накратко са разгледани ключовите теоретични основи и практически предизвикателства пред рационалната и базирана на доказателства антибактериална терапия с акцент върху клиничната значимост на присъщите за отделните класове лекарства фармакодинамични характеристики и фармакокинетични особености, профил на безопасност и стратегическа стратификация, в условията на нарастваща честота на инфекции с резистентни патогени.

Откриването и успешното въвеждане на антимикробните лекарства в клиничната практика представлява едно от най-значимите постижения в медицината през последното столетие. Тяхното включване в рутинна употреба промени из основи медицинската практика – не само чрез възможността за контрол и куративно лечение на животозастрашаващи инфекции, но и чрез превенцията и лечението на инфекциозни усложнения, възникващи в резултат на различни терапевтични интервенции и лечебни модалности като циторедуктивна антинеопластична химиотерапия и лъчетерапия, имуносупресивно лечение и хирургични процедури. Благодарение на антибиотиците (АБ) и другите противомикробни средства, някога фатални заболявания като пневмония, сепсис или туберкулоза могат да бъдат успешно овладявани, а сложни медицински интервенции – от трансплантации до интензивна терапия – станаха възможни изобщо^1-3.

Въпреки този безспорен прогрес, днес светът е изправен пред едно от най-сериозните предизвикателства за глобалното здраве – антимикробната резистентност (АР). Данните недвусмислено показват, че АБ и сродните антиинфекциозни средства са масово и често неоправдано предписвани в амбулаторната практика, а в много  държави тяхното свободно или неадекватно контролирано отпускане без лекарско предписание допълнително улеснява неправилната им употреба. Резултатът е селекционнният натиск за възникване и респективно разпространение на резистентни микроорганизми, което вече сериозно ограничава терапевтичните възможности при редица животозастрашаващи инфекции^2-5.

Особена тревога будят мултирезистентните (MDR) бактерии, означавани като „ESKAPE“ патогени – Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и представители на рода Enterobacter. Тези същински „сървайвъри” са идентифицирани като приоритетни заплахи както от Центровете за контрол и превенция на заболяванията (CDC) в САЩ и ECDC в ЕС, така и от Световната здравна организация (СЗО). Тези микроорганизми не само „избягват“ инхибиращите ефекти на повечето налични АБ (оттук идва и наименованието ESKAPE), но и са основни причинители на нозокомиални инфекции с висок риск от усложнения и асоциирана смъртност^2,6.

Към особено критичните заплахи CDC причислява и редица други патогени: мултирезистентната гъбичка Candida auris, карбапенем-резистентните Enterobacteriales видове, карбапенем-резистентните Acinetobacter, причинителят на тежки диарии и псевдомембранозен колит Clostridioides difficile, както и резистентните щамове на Neisseria gonorrhoeae. Справянето с тези патогени и съответните инфекции се разглежда като ключов приоритет за глобалното обществено здраве².

Разработването на нови антибактериални агенти обаче остава изключително предизвикателство, тъй като микроорганизмите бързо развиват механизми на резистентност, а икономическата привлекателност за фармацевтичната индустрия е ограничена – АБ обикновено се използват краткотрайно и в ограничени курсове, което контрастира с хроничната терапия при заболявания като хипертония или диабет. Независимо от това, в последните години на пазара се появиха нови лекарства, които представляват ценни допълнения към съществуващия терапевтичен арсенал^4,7-9. Примери за по-важни нови антибактериални лекарства са представени на Таблица 1.

Табл. 1. Примери за нови антибактериални агенти и техните особености

Тези примери илюстрират, че макар иновациите би следвало да са насочени основно към създаването на изцяло нови класове лекарства (напр. lefamulin), най-често се касае за „рециклиране“ на съществуващи АБ чрез комбиниране с нови инхибитори на бета-лактамазите (например комбинациите с авибактам или релебактам) или на подобрени версии на вече известни групи лекарства, но запазващи същия механизъм на действие и с тиктакащ часовников механизъм за рано или късно възникване на резистентни мутанти, предвид това, че се касае за вече известни механизми на действие^1,4,7-10. Въпреки тези постижения, темпът на появата на резистентни щамове изпреварва значително темпа на внедряване на нови лекарства^2,4. Това подчертава необходимостта от комплексни усилия: стимули за фармацевтичната индустрия, глобални регулации за рационална употреба на антибиотици, както и активно участие на обществото и медицинската общност в борбата с този проблем и с базираните на митологични схващания условия за лоши практики.

С нарастващата заплаха от АР пред клиницистите стои изключително важната задача да преценят внимателно дали и кога антимикробната терапия е оправдана. При всеки пациент трябва да се обмислят редица ключови въпроси, които да насочат към правилното решение². Някои важни съображения трябва да се имат предвид при всяка фармакотерапия на инфекциозно заболяване. По-важните въпроси при един рационален подход са обобщени на Таблица 2.

Табл. 2. Ключови проблеми за рационална антиинфекциозна терапия^2,3

Емпирична и същинска етиологична терапия

Първоначалното лечение нерядко се стартира като емпирична терапия, основана на клиничния опит и познанията за очаквано най-вероятните патогени и тяхната предполагаема чувствителност към АБ. Целта е ранната интервенция да подобри изхода от заболяването – полза, която в някои случаи е доказана чрез рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания².

Класически пример е лечението на фебрилни епизоди при пациенти с неутропения, вследствие на химиотерапия. В тези ситуации е показано, че незабавното започване на емпирична антибиотична терапия намалява значимо смъртността и усложненията, въпреки че конкретен патоген се идентифицира само при малка част от случаите. Съществуват и клинични състояния, например някои форми на придобита в обществото пневмония, при които е трудно да се изолира специфичен причинител. В тези случаи клиничният отговор към емпиричната терапия може да даде ценна информация за вероятния патоген².

След като резултатите от микробиологичните изследвания са налични, емпиричната терапия трябва да бъде модифицирана до дефинитивна етиологична терапия, която е по-тясно насочена и с оптимална продължителност. Това намалява риска от резистентност, редуцира страничните ефекти и съхранява ефективността на антибиотиците за бъдеща употреба^2,3.

Антимикробна терапия при инфекции с известна етиология

Това лечение е основано на комуникация на лекуващия лекар с клиничните микробиолози и рационална с интерпретация на лабораторните изследвания за етиологията на инфекцията и евентуално за чувствителността на патогените. Правилно получените и обработени проби за култура често дават надеждна информация за причинителя на инфекцията. Липсата на потвърдена микробиологична диагноза може да се дължи на различни фактори като грешка при вземане на пробата, некултивируеми или бавно растящи организми, неадекватен подход за култивиране^2,3, които са извън обхвата на настоящия обзор.

Емпирично лечение на инфекциите

Емпиричната антимикробна терапия представлява приложение на антимикробни средства преди да е установен конкретният причинител на инфекцията или неговата чувствителност към даден агент. Този подход е широко използван в клиничната практика, особено в ситуации, при които забавянето на лечението би довело до сериозни усложнения, повишена заболеваемост или смъртност. При липса на микробиологични данни изборът трябва да покрива най-вероятните патогени, отчитайки локалните данни за резистентност².

Общи фармакологични принципи на рационалната антибактериална терапия

Изборът на антимикробно средство не се базира само на спектъра му на активност, а и на фармакокинетични, фармакодинамични и други фактори, които влияят върху ефективността и безопасността.

Фармакокинетика и тъканно проникване

Изборът на път на приложение е от ключово значение: при по-леките инфекции и при наличие на стабилна абсорбция оралният прием е удобен и ефективен, като позволява използването на tetracyclines, trimethoprim-sulfamethoxazole, флуорохинолони, metronidazole, clindamycin, rifampicin или linezolid. В същото време венозното приложение е задължително при критично болни пациенти, при тежки инфекции като менингит и ендокардит, както и в ситуации на нарушен орален прием или при агенти с лоша резорбция през стомашно-чревния тракт. Този подход гарантира бързо и надеждно достигане на терапевтични концентрации^1,2,11.

Също толкова важно е и разбирането за проникването на антибактериалните лекарства в различни тъкани и биологични течности. Докато повечето агенти достигат ефективни нива в повечето органи, централната нервна система e особено предизвикателство. При възпаление на менингите проникването се подобрява, като значими концентрации могат да се постигнат с ampicillin, ceftriaxone, cefotaxime, vancomycin, meropenem, imipenem и ciprofloxacin^1,2,11,12. Допълнително, разнообразни патологични и физиологични състояния – като чернодробна или бъбречна недостатъчност, кистична фиброза, травми, напреднала възраст, неонатален период или бременност – значително модифицират фармакокинетиката и налагат индивидуализирано дозиране².

Важен фармакокинетичен фактор е проникването във възпалителните ексудати и влиянието на pH на тъканната микросреда. Гнойните ексудати и киселата среда (pH < 6) намаляват активността на аминогликозиди и макролиди. Флуорохинолоните запазват антибактериалната си активност  в по-широк диапазон от pH стойности^1,2,12,13.

Хипоалбуминемията увеличава свободната фракция на силно свързващи се лекарства като ceftriaxone, което може да ускори елиминацията, но и да повиши риска от токсичност².

Елиминирането на антибитиците също е важно при отчитане на подбора на лекарството при различни популации пациенти. Така gentamicin и другите аминогликозиди се елиминират почти изцяло в непроменен вид с урината и могат да се кумулират, водейки до нефротоксичност и ототоксичност. Еrythromycin, clarithromycin, azithromycin и rifampicin се метаболизират в черния дроб и изискват внимание при чернодробни увреждания^2,11,13.

Фармакодинамика на антимикробните средства

Фармакодинамиката на антибактериалните средства описва връзката между концентрацията на лекарството в организма и неговото въздействие върху бактериалния растеж и преживяемост. Разграничаването на различните фармакодинамични модели е критично за правилното дозиране, избора на терапевтичен режим и за ограничаване на риска от селекция на резистентни щамове. Прилагането на тези принципи в клиничната практика позволява оптимизиране на ефективността и намаляване на токсичността на терапията².

Времезависима и концентрационно-зависима активност

Антибиотиците могат да проявяват два основни типа активност:

Времезависима активност (time-dependent killing) – при този модел ефикасността зависи от продължителността, през която плазмената концентрация превишава минималната инхибираща концентрация (MIC). За β-лактамните антибиотици (penicillin G, amoxicillin, ceftriaxone, meropenem) е характерно, че повишаването на концентрацията над определено ниво не води до съществено увеличение на ефекта; по-важно е поддържането на концентрации над MIC за значителна част от дозовия интервал. Затова при тях често се използват чести апликации или продължителни инфузии^1,2,12,13.

Концентрационно-зависима активност (concentration-dependent killing) – при този модел ефектът се засилва с нарастването на концентрацията, като ключови показатели са съотношението Cmax/MIC и AUC/MIC. За аминогликозиди (gentamicin, amikacin) и флуорохинолони (ciprofloxacin, levofloxacin) оптималната стратегия е прилагане на по-високи дози с по-големи интервали между тях, което осигурява високи пикови концентрации и дълготраен ефект^2,13.

Бактериостатични и бактерицидни антибиотици

Антибиотиците могат да се разграничат и според крайния ефект върху бактериалната популация:

Бактериостатични – инхибират растежа и деленето на микроорганизмите, като елиминирането им зависи от имунната система на пациента. Типични представители са tetracycline, doxycycline, erythromycin, clarithromycin, chloramphenicol^2,11.

Бактерицидни – предизвикват клетъчна смърт при бактериите, което е от решаващо значение при тежки инфекции (сепсис, ендокардит, менингит) или при пациенти с имуносупресия. Към тази група спадат бета-лактамите, аминогликозидите, vancomycin, rifampicin, флуорохинолоните^1,2,12,13.

Ранен бактерициден ефект и постантибиотичен ефект

Ранният бактерициден ефект (Early bactericidal activity – EBA) отразява скоростта и степента на редукция на бактериалния товар в първите часове след приложение на АБ. Тази характеристика има особено значение при заболявания като туберкулоза, където бързото намаляване на броя на Mycobacterium tuberculosis подобрява прогнозата и ограничава риска от предаване на инфекцията (isoniazid, rifampicin)³.

Постантибиотичният ефект (PAE) се изразява в продължаващо потискане на бактериалния растеж след спадане на концентрацията под MIC. Наличието на изразен PAE при аминогликозидите и флуорохинолоните позволява прилагането им на по-големи интервали, без компрометиране в ефективността, което подобрява удобството, комплаянса на пациентите и поносимостта на лечението^2,12,13.

В клиничната практика разбирането на тези фармакодинамични особености позволява рационален избор на дозови режими; персонализиране на терапията според вида на инфекцията и състоянието на пациента; намаляване на риска от селекция на резистентни щамове; оптимизиране на ефикасността при тежки инфекции или имуносупресия².

Лекарствени взаимодействия

Лекарствените взаимодействия на антибактериалните лекарства са изключително подценен фактор, свързан с риск от странични ефекти или компрометиране на терапевтичната ефективност на етиологичното лечение¹⁴. Детайлното проследяване на потенциала на антибактериалните лекарства за лекарствени взаимодействия, както и техните in vitro несъвместимости, е извън тематичния обхват на този обзор, но някои важни примери са обобщени на Таблица 3.

Табл. 3. Лекарствени взаимодействия и фармацевтични несъвместимости на антибактериалните лекарства^2,14

Подходи за проследяванена терапевтичния отговор и продължителността на лечението

Микробиологично наблюдение – културите на проби от инфектирани области трябва да станат стерилни или да демонстрират ерадикация на патогените. Клиничното мониториране може да включва проследяване на динамиката на симптомите (треска, умора, левкоцитоза), рентгеновите данни (намаляване на инфилтратите) и на оксиметрични тепоказатели при пневмония².

Продължителността на терапията зависи от патогена, мястото на инфекцията и имунния статус на пациента и може да варира в широки граници дори при идентични състояния. Установено е, че при някои от случаите кратки курсове на терапия, напр. при цистит, пиелонефрит и некоплицирани инфекции от грам-отрицателни патогени са също толкова ефективни, колкото продължителните^2,3.

В някои случаи се налагат комбинирани фармакотерапевтични и хирургични подходи, често необходими за окончателното излекуване².

Мониториране на серумните концентрации на антимикробни средства

За повечето антимикробни агенти връзката между приложената доза и терапевтичния ефект е добре установена. Поради това рутинният мониторинг на серумните концентрации не е необходим при повечето случаи.

За да се оправдае рутинен мониторинг, трябва да са изпълнени няколко условия: да съществува пряка връзка между концентрацията на лекарството и терапевтичния ефект или токсичността; да има значителна междуиндивидуална вариабилност на серумните концентрации при стандартни дози; да е налице малка разлика между терапевтичните и токсичните концентрации; терапевтичният ефект или токсичността да се проявяват със закъснение или трудно да се измерват клинично; да е наличен адекватен и валидиран лабораторен метод за определяне на концентрациите. Мониторинг на серумните концентрации обикновено се прилага при пациенти, които получават аминогликозиди (напр. gentamicin, amikacin) или vancomycin. При някои антимикотици също се препоръчва мониториране, като при flucytosine това намалява токсичността, когато се поддържат пикови концентрации под 100 µg/mL².

Когато пациентът не отговаря на лечението, въпреки проведеното in vitro микробиологично изследване, могат да се вземат предвид следните подходи за оптимизиране на фармакотерапевтичната стратегия: проверка на резултатите от тестовете за чувствителност; преглед на дозата, евентуални фактори, водещи до малабсорбция; оценка на имунологичния статус – наличие на неутропения, имунодефицити, хронични заболявания; наличие на абсцеси или чужди тела, които могат компрометират терапията; евентуално повторно микробиологично тестване и антибиограма, за да се открие вторичен патоген или развитие на придобита резистентност².

Избягване на нежеланите ефекти и токсичността на антимикробните средства

С оглед на голямото разнообразие от достъпни антиинфекциозни средства, при поява на сериозна токсичност често е възможно да се избере алтернативен ефективен препарат. Корекцията на дозата е критична за предотвратяване на токсични ефекти, особено при пациенти с бъбречни или чернодробни нарушения².

Основания за комбинирана терапия

Повечето инфекции могат да се лекуват с едно лекарство. Комбинациите се използват при: необходимост от широкоспектърна емпирична терапия, доказани или подозирани полимикробни инфекции, като интраабдоминални абсцеси (смес от аеробни и анаеробни бактерии), намаляване на риска от селекция на резистентни щамове (напр. туберкулоза), намаляване на дозите и асоциираната токсичност на отделните лекарства (напр. flucytosine + amphotericin B при криптококов менингит), подобрено бактерицидно действие чрез синергизъм².

Антимикробна профилактика – фармакологични съображения

Антибактериалната профилактика има за цел да предотврати инфекциите преди тяхното развитие или разпространение. Това включва както хирургична, така и нехирургична профилактика, като правилното ѝ приложение зависи от множество фармакологични и клинични фактори.

Хирургична профилактика

При подбор на антимикробен агент за хирургична профилактика се вземат предвид следните фактори²:

• Спектър на активност – антибиотикът трябва да покрива най-честите патогени за конкретния хирургичен или клиничен контекст. Например, cefazolin покрива предимно Gram-положителни коки като Staphylococcus aureus и Streptococcus spp., а за процедури с висок риск от MRSA се предпочита vancomycin.

• Фармакокинетика и фармакодинамика – важно е лекарството да достигне концентрации над MIC на патогените в целевите тъкани в момента на разреза и да се поддържа през цялата процедура. Cefazolin и cefuroxime имат добро проникване в меки тъкани и костите, но концентрацията им в гнойни секрети или некротизирана тъкан може да бъде по-ниска. Липофилни агенти като clindamycin проникват добре в различни тъкани и телесни течности, включително костна тъкан и абсцеси.

• Време на приложение – интравенозното приложение 30 – 60 минути преди оперативния разрез гарантира наличието на оптимална концентрация. При по-продължителни оперативни интервенции (> 2 – 6 часа) се налага повторна доза, в зависимост от полуживота, обема на разпределение и клирънса на антибиотика. Например полуживотът на cefazolin е 1,8 часа при нормална бъбречна функция, което обуславя повторната доза при операции с продължителност над 3 – 4 часа.

• Фармакологични особености – наличието на възпалителен ексудат, ниско pH и хипоксия в операционното поле могат да намалят активността на някои АБ. Аминогликозидите са по-малко ефективни при ниско pH и в хипоксични тъкани. Бета-лактамите (напр. cefazolin, ampicillin) също могат да имат намалена ефективност в некротична тъкан.

• Фармакокинетични корекции при специфични пациенти: при бъбречна недостатъчност – изисква намаляване на дозата на аминогликозиди и vancomycin, за да се избегне токсичност; при чернодробна недостатъчност – може да забави метаболизма на clindamycin, макролиди и linezolid; бременност и възраст – фармакокинетиката се променя при бременни жени, новородени и възрастни пациенти, което влияе на дозата; Взаимодействия с други лекарства – при комбиниране на АБ с лекарства за премедикация, общите и локалните анестетици, антикоагуланти или имуносупресори.

• Доза и продължителност – кратък курс, под формата на еднократна доза е достатъчен за повечето процедури. Продължителната профилактика не повишава ефективността, но увеличава риска от токсичност и развитие на резистентност. Прекомерна продължителност на профилактиката увеличава риска от токсичност и резистентност.

• Неправилна употреба на широкоспектърни АБ – ненужно широкият спектър увеличава риска от селекция на резистентни щамове и промяна на нормалната микрофлора.

Нехирургична профилактика

Нехирургичната профилактика включва: прием на АБ за предотвратяване на колонизация или безсимптомна инфекция; прием след колонизация или инокулиране на патогенни микроорганизми, но преди развитието на симптоматична инфекция. Показанията за нехирургична профилактика могат да се обобщят, както следва: временна експозиция на специфични вирулентни патогени – например пътуване до ендемични райони или контакт с инфектирани пациенти; пациенти с повишен риск от инфекция поради основно заболяване или имунен дефицит – например имунокомпрометирани пациенти, трансплантирани или онкологични пациенти².

Нехирургичната антибактериална профилактика изисква внимателен избор на антибактериално лекарство, оптимално време на приложение и подходяща продължителност на терапията. Фармакологичните свойства на препарата – фармакокинетика, фармакодинамика, тъканна пенетрация и потенциални взаимодействия – са ключови за максимална ефективност и минимизиране на риска от токсичност и резистентност². Основните съображения са обобщени в таблица 4.

Табл. 4.Фармакологични съображения при нехирургична профилактика²

Послания за клиничната практика

В свят, в който АР се превръща в едно от най-сериозните предизвикателства пред медицината, рационалната употреба на антибактериалните средства е не просто добра практика, а стратегическа необходимост. СЗО предложи рамката AWaRe (Access, Watch, Reserve), за да приоритизираме и съхраним ефективността на тези ключови лекарства^5,15,16.

• АБ от групата Access са нашите основни средства на избор срещу чести инфекции – amoxicillin, ampicillin, doxycycline, cloxacillin, trimethoprim-sulfamethoxazole – и трябва да бъдат използвани широко и уверено, където доказателствата показват ефективност.

• В групата Watch попадат лекарства с по-висок риск за селекция на резистентност, които изискват разумна и ограничена употреба – ceftriaxone, cefotaxime, ciprofloxacin, levofloxacin, azithromycin, vancomycin.

Най-накрая, Reserve са запазената „последна линия“ – colistin, linezolid, daptomycin, tigecycline, ceftazidime-avibactam – медикаменти, които трябва да останат в арсенала само за най-тежките случаи на мултирезистентни инфекции^5,15,16.

Подобна систематизация не е самоцелно академично упражнение, а практична пътеводна карта. Тя ни напомня, че не можем да си позволим лукса на безконтролна употреба: трябва да приоритизираме Access, да използваме внимателно Watch и да пазим Reserve за клиничните сценарии, в които няма алтернатива. Само така можем да съхраним антибиотиците като общо благо, което сме длъжни да предадем нататък.

Литература

1. Beauduy CE, Winston LG. Beta lactam & other cell wall & membrane active antibiotics. In: Vanderah TW, ed. Katzung‘s Basic & Clinical Pharmacology, 16th Edition. New York: McGraw-Hill, 2024. ; 2024:834  –  54.
2. Nematollahi S, Lampiris HW, Maddix DS. Clincal use of antimicrobial agents. In: Vanderah TW, ed. Katzung‘s Basic & Clinical Pharmacology, 16th Edition. New York: McGraw-Hill, 2024. ; 2024:954 – 68.
3. Константинов С, Момеков ГР. Фармакотерапия (Второ допълнено и преработено издание). София: ИК “Софттрейд”; 2019.
4. Brussow H. The antibiotic resistance crisis and the development of new antibiotics. Microb Biotechnol 2024;17:e14510.
5. Reza N, Gerada A, Stott KE, Howard A, Sharland M, Hope W. Challenges for global antibiotic regimen planning and establishing antimicrobial resistance targets: implications for the WHO Essential Medicines List and AWaRe antibiotic book dosing. Clin Microbiol Rev 2024;37:e0013923.
6. Ayobami O, Brinkwirth S, Eckmanns T, Markwart R. Antibiotic resistance in hospital-acquired ESKAPE-E infections in low- and lower-middle-income countries: a systematic review and meta-analysis. Emerg Microbes Infect 2022;11:443 – 51.
7. Al-Tawfiq JA, Sah R, Mehta R, Apostolopoulos V, Temsah MH, Eljaaly K. New antibiotics targeting Gram-negative bacilli. Infez Med 2025;33:4 – 14.
8. Sargianou M, Stathopoulos P, Vrysis C, Tzvetanova ID, Falagas ME. New beta-Lactam/beta-Lactamase Inhibitor Combination Antibiotics. Pathogens 2025;14.
9. Tangden T, Carrara E, Hellou MM, Yahav D, Paul M. Introducing new antibiotics for multidrug-resistant bacteria: obstacles and the way forward. Clin Microbiol Infect 2025;31:354 – 9.
10. Leroux P, Bornet C, Bolla JM, Cohen A. Challenges of Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae in the Development of New beta-Lactamase Inhibitors and Antibiotics. Antibiotics (Basel) 2025;14.
11. Beauduy CE, Winston LG. Tetracyclines, macrolides, clindamycin, chloramphenicol, streptogramins, oxazolidinones & pleuromotilins. In: Vanderah TW, ed. Katzung‘s Basic & Clinical Pharmacology, 16th Edition. New York: McGraw-Hill, 2024. ; 2024:855 – 67.
12. Beauduy CE, Winston LG. Sulfonamides, trimethoprim and quinolones. In: Vanderah TW, ed. Katzung‘s Basic & Clinical Pharmacology, 16th Edition. New York: McGraw-Hill, 2024. ; 2024:877-85.
13. Beauduy CE, Winston LG. Aminoglycosides & spectinomycin. In: Vanderah TW, ed. Katzung‘s Basic & Clinical Pharmacology, 16th Edition. New York: McGraw-Hill, 2024. ; 2024:868 – 76.
14. Кондева-Бурдина М, Симеонова Р, Момеков Г. Емпатия и антипатия. Емоционални взаимодействия на антибиотици и други противомикробни средства. InSpiro 2017;5::44  – 51.
15. Anand G, Lahariya R, Priyadarshi K, Sarfraz A. From access to reserve: antimicrobial resistance among etiological agents of central line-associated bloodstream infections in the view of WHO’s AWaRe antimicrobial spectrum. GMS Hyg Infect Control 2025;20:Doc30.
16. Abdelsalam Elshenawy R, Umaru N, Aslanpour Z. WHO AWaRe classification for antibiotic stewardship: tackling antimicrobial resistance – a descriptive study from an English NHS Foundation Trust prior to and during the COVID-19 pandemic. Front Microbiol 2023;14:1298858.