Смисъл на броя: Мисли „извън кутията“ на хроничната кашлица

Използвани съкращения:

ГЕРБ – гастро-езофагеална рефлуксна болест

ДП – дихателни пътища

ИБФ – идиопатична белодробна фиброза

ОСА – обструктивна сънна апнея

ПНДС – постназален дрип-синдром

ХК – хронична кашлица

Кашицата е симптом и страдание, но и спасителен защитен рефлекс. Тя не е диагноза, но подсказва, че има проблем. Когато този проблем на болния стане и наш проблем, тогава разбираме, че въпросите „Защо ме боли?“ и „Защо кашлям?“ са философски въпроси, защото съдържат фундаменталния въпрос на философията „Защо?“. Когато пациентът има болка, ние се ориентираме за причината според локализацията на болката, но когато кашля – причините могат да бъдат много и с различна локализация. Въпрос на рецептори. Трябва да впрегнем своите знания и опит и да открием причината. В тези случаи почти винаги гадаем според интензитета на симптома, продуктивността, наличието на хрипове, функционалните и образните промени, терапевтичния отговор и прочее.

„Кутията“ на хроничната кашлица

Давността на кашлицата я определя като остра (с давност под 4 седмици) и хронична (с давност повече от 8 седмици). Тази класификация предполага, че кашлицата може да се разглежда освен като симптом, също и като болест. Това е така най-вече, когато кашлицата е хронична. В тези случаи рефлексът не е ефективен и от решение на проблема се превръща в самия проблем. Редица патологични процеси се свързват с този феномен – бронхиална астма, гастро-езофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ), постназален дрип синдром (ПНДС), прием на инхибитори на ангиотензин-конвертазния ензим и много други. Хроничната кашлица (ХК)  понякога се провокира от лека експозиция на температурни, механична и/или химични стимули, което често се обобщава в един болестен процес, наречен синдром на кашлична хиперсензитивност. Смята се, че той се дължи на дисрегулация на невроналните пътища и рецептори в централната нервна система, аферентните вагални, сензорни, нервни окончания и ганглии^1-3.

При пациенти с ХК, нормална рентгенография и спирометрия, които не са дългогодишни и тежки пушачи, клинично винаги мислим за т.нар. „триада на честите причини за кашлица“, а именно бронхиална астма (кашлична форма на астма), ГЕРБ и ПНДС или синдром на кашлица от горните дихателни пътища, т.е. следствие на ринит/ риносинуит. Най-често прилаганият протокол в тези случаи е т.нар. анатомичен диагностичен протокол, който изхожда от фундаменталния неврофизиологичен принцип, че само вагалните сензорни неврони могат да провокират кашлица, когато бъдат стимулирани. В клиничен аспект този протокол е много ефективен, но в действителност не може да обясни случаите, в които въпреки многобройните изследвания и терапевтични схеми, кашлицата персистира и не се повлиява от лечението^4-7.

Мисли „извън кутията“ на хроничната кашлица

Обструктивна сънна апнея

Процентът на пациентите с необяснима кашлица варира от 12 до 42%. Първото проучване, което изследва вероятността обструктивна сънна апнея (ОСА) да е причина за ХК, е публикувано в European Respiratory Journal през 2010 година. В него при 33% от пациентите с ОСА се наблюдава ХК. Най-често връзката между двете състояния в литературата се базира на ефекта на CPAP-терапията върху интензитета на кашлицата при лечение на нарушеното дишане по време на сън. Такова подобрение според някои литературни данни се наблюдава в 93% от пациентите, адаптирани на PAP-терапия^8-10. Тези наблюдения обаче не доказват каузалност и на въпроса какви може да са вероятните причини  двете състояния да са свързани, можем да споменем следните факти:

• ХК и ОСА са често срещани състояния в общата популация – те са най-чести във възрастта между 46 и 60 години¹¹.

• Патофизиологичните причини за ХК не са напълно уточнени.

• При пациенти с ОСА често са налице някои или всички от най-честите причини за ХК.

• ОСА води до хронично възпаление на дихателните пътища (ДП) – вероятните обяснения за това са свързани с: механична травма от колабирането на ДП, исхемия – реперфузия на малките ДП поради спадовете и покачването на кислородната сатурация по време на апнея, системен възпалителен процес във връзка с повишен симпатикусов тонус и възпалителни маркери (CRP, TNF-alpha, Il-6, т.н.) при пациентите с ОСА.

• Ефектът от CPAP-терапията върху гореспоменатите механизми.

Идиопатична белодробна фиброза

Кашлицата е ранен симптом на идиопатичната белодробна фиброза (ИБФ). Пациентите с ИБФ кашлят понякога няколко месеца, дори години преди да бъдат диагностицирани. Вероятните причини за това при тази тежка болест са много. Едни от характерните патологични промени са свързани с паренхимното увреждане на белите дробове, което води до архитектурна дисторзия и тракционни бронхиектазии. Механичното стимулиране, следствие на „разкъсването“ на малките ДП може да води до кашлица заради повишена чувствителност на бързо адаптиращите се рецептори в периферните ДП, с което се намалява прага на кашличната чувствителност. Загубата на белодробна тъкан също така може да разруши нервните окончания, инхибиращи кашличния рефлекс^12,13.

Намалената чувствителност на капсаицин-индуцираната кашлица в биологичен модел на белодробна рестрикция предполага променен кашличен рефлекс при ИБФ. Тези промени, разбира се, могат да се обяснят с освобождаването на възпалителни медиатори, но се предполага допълнителна роля на процесите на невропластичност и освобождаване на т.нар. невротропини. Последните са протеини, които осигуряват оцеляването, развитието и функционирането на различни групи сензорни нерви, което може да промени и усили чувствителността на кашличния рефлекс. Високите нива на еозинофили и техните медиаторни молекули в храчки и секрети от пациенти с ИБФ също е вероятно обяснение за патогенезата на кашлицата при тези болни^14,15.

Не на последно място трябва да се мисли и в посока на честите придружаващи болести при ИБФ, тъй като някои от тях са сред най-честите причини за ХК, които вече споменахме по-горе в статията (табл. 1)¹⁶.

Табл.1. Коморбидни състояния на ИБФ, водещи до хронична кашлица^17-24

Хиперсензитивен пневмонит

За разлика от проучванията в сферата на ИБФ, тези, които касаят ХК при една друга рядка интерстициална болест – т.нар. хиперсензитивен пневмонит, са малко. Според Wu et al. ХК има същата честота, както при ИБФ. Техните данни показват, че по-ниският форсиран витален капацитет изглежда е предиктивен фактор за тежестта на кашлицата. Най-вероятният патогенетичен механизъм пък е свързан с нивата на лимфоцитите в бронхоалвеоларния лаваж и тежестта на възпалителния процес. Характерна е връзката с определени антигени в околната среда на болния. Появата на кашлицата 4 – 6 часа след експозиция и пълното ѝ отшумяване 1 – 2 дни след излизане от замърсената среда^25,26.

Саркоидоза

Кашлицата при белодробна саркоидоза е чест симптом (при 3 до 53% от пациентите) и често е хронична. Тя може да е продуктивна или непродуктивна и по-рядко се проявява нощно време. Най-често пациентите я имат повече от година, но също така може да бъде и чувствителен маркер за наличие на активност на болестта. Фактори в околната среда като дим, силни аромати и други често могат да я провокират. Кашлицата при белодробна саркоидоза е причина за лошо качество на живот на болните, което е оценено в редица проучвания с различни въпросници^27-30. Най-вероятният механизъм, който води до кашлица при белодробна саркоидоза, е дразненето на ДП от грануломатозното възпаление. Състоянието наподобява бронхиална астма с дразнене на аферентните нервни окончания и бронхиална хиперреактивност с позитивен метахолинов провокационен тест. За разлика от астмата обаче белодробната саркоидоза с ниски нива на издишаната фракция на азотния окис, ниски IgE и нормални нива на еозинофили^31-39.

Във фибротичния четвърти стадий на белодробната саркоидоза структурата на белодробния паренхим се изменя, което често води до тракционни бронхиектазии и ХК поради повишено образуване и трудно отделяне на секрети, поселване от бактерии и хронични белодробни инфекции. Не е изключение и развитието на болестта в горните ДП, където води до възпаление на синусите, ларинкса или фаринкса със съответните симптоми и, разбира се – с кашлица. Предложен е алгоритъм за оценка на ХК при саркоидоза, показан на фиг. 1^27,40.

Фиг. 1. Алгоритъм за оценка на хроничната кашлица при саркоидоза²⁷

Кашличен синкоп при хронична кашлица – една енигма в допълнение

Загубата на съзнание след кашлица е описано за първи път от Charcot през 1876 година. Той кръщава състоянието „ларигнеално вертиго“. Други източници го наричат „ларингеална епилепсия“ заради предположението, че има общо с епилепсията патогенетично. През 1949 година се въвежда наименоваието „кашличен синкоп“ , което се ползва и до днес⁴¹. Типичният профил пациенти с кашличен синкоп са хора на средна възраст, с наднормено тегло, пушачи с обструктивна белодробна болест, т.е. с ХК. Състоянието е притеснително, но изглежда изключително рядко води до фатален изход, тъй като в проучването на Dicpinigaitis et al., което обобщава всички публикации между 1876 и 1968 година на темата кашличен синкоп, с общо 430 описани случая на това състояние има само 1 смъртен случай и той е на възрастен човек с придружаваща тежка сърдечно-съдова патология и ХОББ с фатален изход след епизод на кашляне с припадък⁴¹.

Механизмът на това рядко състояние е сложен. В исторически план то е свързвано с епилетиформена активност в мозъка при кашлица дълги години до достигането на по-съвременното прозрение, че проблемът е в най-голяма степен механичен и циркулаторен (фиг. 2). Кашличният синкоп в контекста на ХК може да се дължи на много хронични патологични процеси на белите дробове, които създават предпоставка за интензивна кашлица или се развива на фона на сърдечносъдови проблеми, които са свързани с промени в хемодинамиката, създаващи предпоставки за синкоп като синдром на свръхчувствителност на каротидния синус, белодробна хипертония, белодробно сърце и други⁴¹.

Фиг. 2. Предполагаеми механизми на развитие на кашличен синкоп⁴¹.

Заключение

От години, при продължителна, „хронична“ кашлица, нашите професионални асоциации са затворени в „кутия“, която сме „етикирали“ с крайни понятия – от категорично белодробна етиология поради характера на рефлекса, до по-често извънбелодробна, свързана с ГЕРБ и ПНДС. Ако се опитаме да мислим „извън кутията“, тази кутия може да се окаже пълна с „изненади“. Такова мислене в медицината винаги се поощрява и създава по-мъдри и по-добри лекари.

Литература:

1. Morice AH, Millquist E, Bieksiene K, et al. ERS guidelines on the diagnosis and treatment of chronic cough in adults and children. Eur Respir J 2020; 55:
2. Mazzone SB, Chung KF, McGarvey L. The heterogeneity of chronic cough: a case for endotypes of cough hypersensitivity. Lancet Respir Med, 2018; 6:636 – 646.
3. Song WJ, Morice AH. Cough hypersensitivity syndrome: a few more steps forward. Allergy Asthma Immunol Res, 2017; 9:394 – 402.
4. Irwin RS, Baumann MH, Bolser DC, et al. Diagnosis and management of cough executive summary: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest, 2006; 129 (1 suppl): 1s – 23s.
5. Palombini BC, Villanova CA, Araujo E, et al. A pathogenic triad in chronic cough: asthma, postnasal drip syndrome, and gastroesophageal reflux disease. Chest, 1999; 116: 279 – 84.
6. Mazzone SB, Undem BJ. Vagal afferent innervation of the airways in health and disease. Physiol Rev, 2016; 96:975 – 1024.
7. Irwin RS, Corrao WM, Pratter MR. Chronic persistent cough in the adult: the spectrum and frequency of causes and successful outcome of specific therapy. Am Rev Respir Dis, 1981; 123: 413 – 17.
8. Chan KK, Ing AJ, Laks L, et al. G Chronic cough in patients with sleep-disordered breathing. Eur Respir J., 2010; 35(2):368 – 72.
9. Sundar K, Daly S, Pearce M, et al. Chronic cough and obstructive sleep apnea in a community-based pulmonary practice. Cough, 2010; 6:2.
10. Sundar KM; Daly SE. Chronic cough and OSA: a new association? J Clin Sleep Med, 2011; 7(6):669 – 677.
11. McGarvey LPA. Idiopathic chronic cough: a real disease or a failure of a diagnosis? Cough, 2005; 1:9.
12. Harrison NK. Idiopathic pulmonary fibrosis: a nervous cough? Pulm Pharmacol Ther., 2004; 17:347 – 50.
13. Tatar M, Webber SE, Widdicombe JG. Lung C-fibre receptor activation and defensive reflexes in anaesthetized cats. J Physiol., 1988; 402:411 – 20.
14. Birring SS, Parker D, McKenna S, et al. Sputum eosinophilia in idiopathic pulmonary fibrosis. Inflamm Res., 2005; 54:51 – 6.
15. Bargagli E, Di Masi M, Perruzza M, et al. The pathogenetic mechanisms of cough in idiopathic pulmonary fibrosis. Intern Emerg Med., 2019; 14:39 – 43.
16. Mann J, Goh NSL, Holland AE, et al. Cough in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Front. Rehabilit. Sci., 2021; 2:751 – 798.
17. Raghu G, Amatto VC, Behr J, Stowasser S. Comorbidities in idiopathic pulmonary fibrosis patients: a systematic literature review. Eur Respir J., 2015; 46:1113 – 30.
18. Collard HR, Ward AJ, Lanes S, et al. Burden of illness in idiopathic pulmonary fibrosis. J Med Econ., 2012; 15:829 – 35.
19. Daniels CE, Jett JR. Does interstitial lung disease predispose to lung cancer? Curr Opin Pulm Med., 2005; 11:431 – 7.
20. Khor YH, Ryerson CJ, Landry SA, et al. Interstitial lung disease and obstructive sleep apnea. SleepMed Rev., 2021; 58:101 – 442.
21. Jo HE, Corte TJ, Glaspole I, et al. Gastroesophageal reflux and antacid therapy in IPF: analysis from the Australia IPF Registry. BMC Pulm Med., 2019; 19:84.
22. D’Ovidio F, Singer LG, Hadjiliadis D, et al. Prevalence of gastroesophageal reflux in end-stage lung disease candidates for lung transplant. Ann Thorac Surg., 2005; 80:1254 – 60.
23. Han MK. High prevalence of abnormal acid gastro-oesophageal reflux in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J., 2006; 28:884 – 5.
24. Kilduff CE, Counter MJ, Thomas GA, et al. Effect of acid suppression therapy on gastroesophageal reflux and cough in idiopathic pulmonary fibrosis: an intervention study. Cough., 2014; 10:4.
25. Wu Z, Saunders P, Smith D, et al S3 Characterising cough burden in hypersensitivity pneumonitis. Thorax, 2022; 77:A6.
26. Costabel U, Miyazaki Y, Pardo A, et al. Hypersensitivity pneumonitis. Nat Rev Dis Primers., 2020; 6(1):65.
27. Judson MA. The Symptoms of Pulmonary Sarcoidosis. J Clin Med., 2023; 20:12(18):6088. 27. Sinha, A., Lee, K.K., Rafferty, G.F., et al. Predictors of objective cough frequency in pulmonary sarcoidosis. Eur. Respir. J., 2016; 47:1461 – 1471.
28. Birring, S.S., Prudon, B., Carr, A.J., et al. Development of a symptom specific health status measure for patients with chronic cough: Leicester Cough Questionnaire (LCQ). Thorax, 2003; 58:339 – 343.
29. Schupp, J.C., Fichtner, U.A., Frye, B.C., et al. Psychometric properties of the German version of the Leicester Cough Questionnaire in sarcoidosis. PLoS ONE, 2018; 13:e0205  – 308.
30. Shorr, A.F., Torrington, K.G., Hnatiuk, O.W. Endobronchial biopsy for sarcoidosis: A prospective study. Chest, 2001; 120:109 – 114.
31. Shorr, A.F., Torrington, K.G., Hnatiuk, O.W. Endobronchial involvement and airway hyperreactivity in patients with sarcoidosis. Chest, 2001; 120:881 – 886.
32. Xin-Min, D., Qin-Zhi, X., Yun-You, D., et al. Impact of tracheal mucosa involvement on clinical characteristics of sarcoidosis. South. Med. J., 2011; 104:315 – 318.
33. Kalkanis, A., Judson, M.A. Distinguishing asthma from sarcoidosis: An approach to a problem that is not always solvable. J.Asthma, 2013; 50:1 – 6.
34. Tully, T., Birring, S.S. Cough in Sarcoidosis. Lung, 2016; 194, 21 – 24.
35. Carvalho, S.R., Dias, R.M., Neves, D.D. Airway responsiveness in sarcoidosis. Rev. Port. Pneumol., 2005; 11:97 – 110.
36. Ohrn, M.B., Skold, C.M., van Hage-Hamsten, M., et al. Sarcoidosis patients have bronchial hyperreactivity and signs of mast cell activation in their bronchoalveolar lavage. Respir. Int. Rev. Thorac. Dis., 1995; 62:136 – 142.
37. Marcias, S., Ledda, M.A., Perra, R., et al. Aspecific bronchial hyperreactivity in pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis, 1994; 11:118 – 122.
38. Hattori, T., Konno, S., Shigemura, M., et al. Total serum IgE levels and atopic status in patients with sarcoidosis. Allergy Asthma Proc. Off. J. Reg. State Allergy Soc., 2012; 33:90 – 94.
39. Gupta, R., Judson, M.A., Baughman, R.P. Management of Advanced Pulmonary Sarcoidosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2022; 205:495 – 506.
40.  Dicpinigaitis PV, Lim L, Farmakidis C. Cough syncope. Respir Med., 2014; 108(2):244 – 51.
41. Dicpinigaitis PV, Lim L, Farmakidis C. Cough syncope. Respir Med., 2014; 108(2):244-51.