Смисъл на броя: La grande bouffe. Ендокринологични аспекти на затлъстяването

Използвани съкращения: 

СПКЯ – синдром на поликистозните яйчници

GLP-1 – glucagon-like peptide-1

ЗД – захарен диабет

МС – метаболитен синдром

ТСХ – тиреоид-стимулиращ хормон

ТРХ – тиреоид-релиизинг хормон

ХХН ос – Хипоталамо-хипофизарно-надбъбречната ос

GLP-1 – glucagon-like peptide-1

GIP – glucose-dependent insulinotropic polypeptide

PYY – peptide YY

TyG индекс – тъканен глюкозо-инсулинов индекс

IRS-1 – субстрат на инсулиновия рецептор 

HIF-1α – hypoxia-inducible factor

MCP-1 – monocyte chemoattractant protein-1

MASLD – Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease

WtHR – (Waist-to-Height Ratio) отношение на обиколката на талията към височината

Когато Марко Ферери заснема „La Grande Bouffe“, той едва ли предполага, че метафората му ще се окаже толкова пророческа. Съвременната епидемия от затлъстяване по странен начин се проявява в този сюжет: живеем в среда на свръхизобилие, проектирана да заобиколи нашата биологична система за саморегулация.

СЗО определя затлъстяването като патологично натрупване на мастна тъкан в степен, водеща до здравни последствия^1,2. Диагностично то се дефинира чрез индекс на телесната маса (ИТМ) ≥ 30 kg/m², но тази дефиниция не е абсолютно точна – тя не отразява разпределението на мазнините, метаболитните последствия или хормоналния контекст. Важен показател за оценка на висцералното затлъстяване и кардиометаболитния риск е коефициентът талия/ръст (WtHR), който е по-чувствителен от ИТМ. При стойности ≥ 0.5 се отчита повишен риск от захарен диабет тип 2, хипертония, дислипидемия и сърдечносъдови заболявания, дори при лица с ИТМ в границите на „наднормено тегло“ (25–29.9 кг/м²). При пациенти с WtHR ≥ 0.5 и наличие на метаболитни или функционални усложнения се препоръчва започване на терапевтична интервенция, независимо дали ИТМ е под нормата за затлъстяване (≥ 30 кг/м²). Въпреки това, решението за започване на медикаментозна терапия е индивидуално и само след оценка на полза-риск за пациента^1-3.

От ендокринологична гледна точка затлъстяването е преди всичко хормонална дисрегулация с неврологични, генетични и психосоциални измерения^4,5.

Данните към 2025 г. показват, че над 1 милиард души в света страдат от затлъстяване, а честотата в Европа е между 15 и 30%². България не е изключение – по данни на Националния център по обществено здраве повече от 25% от възрастното население е с ИТМ ≥ 30 kg/m². Икономическите разходи, свързани с лечение на съпътстващите заболявания – диабет тип 2, сърдечносъдови заболявания, метаболитна мастна болест на черния дроб, определени карциноми, са астрономически.

Патофизиология на „голямото хранене“

Енергийният дисбаланс като опростена парадигма

Дълго общоприето схващане „яж по-малко, движи се повече“ е не само терапевтично неефективно, но и научно непълно. Положителният енергиен баланс е крайният резултат, но не и причината. Зад привидно простото уравнение калории-вход/калории-изход стоят стотици хормонални, неврологични и генетични механизми, чиято основна функция е да предотвратят загубата на тегло, тъй като от еволюционна гледна точка недохранването е по-голяма заплаха от затлъстяването⁶.

Хипоталамусът — ръководителят на енергийния баланс

Хипоталамусът, и по-конкретно аркуатното ядро (nucleus arcuatus), е централният регулатор на глада, ситостта и енергийните резерви. Двете ключови невронни популации – NPY/AgRP (орексигенни, стимулиращи глада) и POMC/CART (анорексигенни, потискащи глада) – интегрират сигнали от периферията: инсулин, лептин, грелин, GLP-1, PYY, холецистокинин и множество други медиатори⁷.

При затлъстяване се наблюдава хипоталамусно възпаление – инфилтрация с микроглия и реактивни астроцити, което нарушава чувствителността на невроните към хормонални сигнали. Това е функционален феномен, аналогичен на инсулиновата резистентност, но в централната нервна система – лептинова резистентност, при която, въпреки високите нива на циркулиращ лептин, центровете за ситост не получават адекватен сигнал^7,8.

Инсулинова резистентност между затлъстяването и диабета

Инсулиновата резистентност е централен патофизиологичен механизъм при абдоминалното затлъстяване. Висцералната мастна тъкан, за разлика от подкожната, е метаболитно силно активна и освобождава свободни мастни киселини директно в порталното кръвообращение, достигайки черния дроб. Това активира хепаталната липогенеза, потиска β-окисидацията и предизвиква хепатална инсулинова резистентност⁹.

На клетъчно ниво инсулиновата резистентност се дължи на нарушено предаване на сигнала чрез инсулиновия рецептор, субстрата на инсулиновия рецептор (IRS-1), е фосфорилиран на серинови остатъци от провъзпалителни кинази (JNK, IKKβ), активирани от свободните мастни киселини и адипокините. Резултатът е намалена транслокация на GLUT-4 към клетъчната мембрана и намален глюкозен транспорт в мускулната и мастната тъкан¹⁰.

Иновативен маркер за инсулинова резистентност, приложим в клиничната практика, е тъканният глюкозо-инсулинов индекс (TyG индекс), изчислен по формулата ln[TG (mg/dL) × FBG (mg/dL)/2], с референтна стойност > 8.5 за висок риск. За разлика от HOMA-IR, TyG индексът не изисква инсулинов анализ и демонстрира добра корелация с хиперинсулинемия, съпроводена с еугликемия¹¹.

Мастната тъкан като ендокринен орган

Адипокини: клетките на мастната тъкан

Революционна промяна в разбирането на затлъстяването настъпва след откритието на лептина през 1994 г. Оттогава мастната тъкан е призната като активен ендокринен орган, синтезиращ над 600 биоактивни молекули, адипокини, чийто баланс определя метаболитния фенотип на индивида^12,13. Основните адипокини са следните:

Лептин: хормон на ситостта, секретиран пропорционално на обема на мастната тъкан. При затлъстяване нивата са парадоксално високи, но е налице лептинова резистентност. Промотира симпатиков тонус, инхибира репродуктивната ос при екстремни стойности.

Адипонектин: инсулин-сенситизиращ адипокин с противовъзпалителни свойства. Единственият, чиито нива са обратнопропорционални на мастната маса, при затлъстяване са редуцирани, което е независим рисков фактор за диабет тип 2 и атеросклероза.

Резистин и TNF-α: провъзпалителни медиатори, усилват инсулиновата резистентност.

Висфатин (NAMPT): стимулира β-клетъчен растеж, но при хронично повишение може да промотира туморогенезата.

Хемерин и оментин: регулират диференциацията на адипоцитите и съдовия тонус.

Дисфункционална мастна тъкан и хронично нискостепенно възпаление

При патологично увеличена мастна тъкан адипоцитите хипертрофират, достигайки граничен праг на оксигенация. Хипоксията активира HIF-1α (hypoxia-inducible factor), което стимулира синтеза на MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1), привличащ макрофаги. Тези макрофаги образуват характерните „корони“ около некротичните адипоцити и секретират провъзпалителни цитокини (IL-6, TNF-α, IL-1β), поддържащи хроничното нискостепенно възпаление¹⁴.

Това системно възпаление е патогенетичната връзка между затлъстяването и широк спектър от заболявания: сърдечносъдови, онкологични, неврологични, автоимунни. CRP, IL-6, фибриноген, стандартните клинични маркери на възпалението са системно повишени при лица с абдоминално затлъстяване, дори при липса на инфекция или явно автоимунно заболяване (Фиг. 1)¹⁵.

Фиг. 1. Хормонална функция на мастната тъкан¹⁵

Хормонални оси при затлъстяване

Тиреоидна ос

Хипотиреоидизмът е класически причинителен фактор на наддаване на тегло, въпреки че се надценява в популацията. Умереното намаляване на тиреоидната функция при субклиничен хипотиреоидизъм допринася за затлъстяването предимно чрез намален базален метаболизъм, но само с 5–10% от общия дефицит. По-важна е обратната посока: затлъстяването влияе на тиреоидната ос. При лица с висок ИТМ нивата на TСХ са системно по-високи, феномен, обусловен от директния ефект на лептина върху хипоталамусния TРХ и инхибиция на дейодиназна активност^16,17.

Клинично значима е и тиреоидната дисфункция при метаболитна мастна болест на черния дроб (MASLD, Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease): нарушената хепатална конверсия на Т4 в активния Т3 може да моделира метаболитния фенотип независимо от измереното TСХ¹⁸.

Надбъбречна ос и глюкокортикоиди

Кортизолът е хормонът на стреса, но и мощен регулатор на разпределението на мастната тъкан. Активирането на 11β-хидроксистероид дехидрогеназа тип 1 (11β-HSD1) във висцералната мастна тъкан усилва локалното превръщане на кортизон в активен кортизол, независимо от плазмените нива. Лица с абдоминално затлъстяване демонстрират повишена тъканна кортизолова активност без изменение в 24-часовата кортизолова екскреция, т.нар. „тъканен хиперкортицизъм“¹⁹.

Освен това хроничният стрес и нарушеният сън, честа коморбидност при затлъстяване, водят до дисрегулация на циркадния ритъм на кортизола. Вечерното повишение на кортизол стимулира апетита, особено за въглехидратно-богати, хедонистично привлекателни храни, затваряйки порочния кръг. Хипоталамо-хипофизарно-надбъбречната (ХХН) ос е пряко свързана и с качеството на съня — хроничното недоспиване понижава лептина, повишава грелина и изострено повишава апетита²⁰.

Репродуктивна ос и СПКЯ

Синдромът на поликистозните яйчници (СПКЯ) е най-честото ендокринно разстройство при жени в репродуктивна възраст, засягащо 8-13% от тях. Затлъстяването и СПКЯ са тясно свързани в двупосочна причинно-следствена връзка: инсулиновата резистентност, присъща на СПКЯ, стимулира яйчниковата хиперандрогения, а андрогенните излишъци от своя страна насочват разпределението на мастната тъкан към висцерален тип, характерен за мъжкия метаболитен фенотип²¹.

Инсулинът действа синергично с лутеинизиращия хормон (ЛХ) върху текалните клетки на яйчника, стимулирайки синтеза на андрогени. Повишеното ЛХ/ФСХ съотношение – характерна находка при СПКЯ – допълнително задълбочава хиперандрогенията. Терапевтично намаляването на инсулиновата резистентност (чрез метформин, инозитол или GLP-1 агонисти) нормализира хормоналния профил и менструалния цикъл при значителна част от пациентките²².

Ост черво–мозък: инкретини и микробиом

Стомашно-чревният тракт е най-голямата ендокринна жлеза в тялото. Ентероендокринните клетки синтезират инкретини, хормони, секретирани в отговор на хранителни стимули: GLP-1 (glucagon-like peptide-1), GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), PYY и холецистокинин. При затлъстяване инкретиновият отговор е променен, което намалява постпрандиалната инсулинова секреция и ситостта²³.

Чревният микробиом придобива все по-голямо значение в патогенезата на затлъстяването. Промените в микробния състав, намалено съотношение Bacteroidetes/Firmicutes, намалено производство на бутират, влияят на енергийната хомеостаза, чревния пермеабилитет и системното възпаление. Дисбиозата активира Toll-like рецептори чрез транслокирал бактериален ендотоксин (LPS), предизвиквайки метаболитна ендотоксемия, допълнителен механизъм на инсулинова резистентност^24,25.

Генетика и епигенетика на затлъстяването

Стартирайки с Човешкия геномен проект през 1990-та година и последвалите проекти до момента целят да се уточнят гените и генетичните вариации, които са отговорни за отключването и развитието на заболяването. Установено е, че повече от 170 гена имат отношение към предиспозицията на заболяването и половината от тях имат функционални полиморфизми, които водят до промени във фармакокинетиката (ФК) и фармакодинамиката (ФД) на лекарствата.  Американската агенция за храните и лекарствата (FDA) постоянно обновява и предоставя списък с фармакогеномните биомаркери на лекарствата, с оглед ефикасност и безопасност, като голяма част от тях са противотуморните медикаменти.

Наследствеността обяснява 40–70% от вариабилността на ИТМ. Геномно-широките асоциативни проучвания (GWAS) са идентифицирали над 900 генетични локуса, свързани с ИТМ, като гените FTO, MC4R, TMEM18, GNPDA2 и LEP принадлежат към най-значимите. Въпреки това моногенните форми на затлъстяване — дефицити на лептин, лептинов рецептор, MC4R мутации, са относително редки и обясняват под 5% от случаите²⁶.

По-голямо клинично значение се отдава на епигенетиката. Вътреутробната хранителна среда определя метаболизма на потомството: гестационният диабет, майчиното затлъстяване и пренаталното недохранване предизвикват ДНК метилиране и хистонни модификации с трайни функционални последствия. Тази „метаболитна памет“ може да се предаде и трансгенерационно, обяснявайки ескалиращата тенденция на затлъстяване в семейства²⁷.

Затлъстяване и метаболитни коморбидности

Захарен диабет тип 2 

Свързаността между затлъстяването и захарен диабет (ЗД) тип 2 е толкова тясна, че терминът „диабезитет“ (diabesity) се използва като обединяващ термин. Над 80% от лицата с диабет тип 2 имат наднормено тегло или затлъстяване. Прогресията от инсулинова резистентност към изявен диабет зависи от способността на панкреасните β-клетки да компенсират с хиперинсулинемия. Когато тази компенсация изчерпи резервите – следствие на глюкозна и липидна токсичност, оксидативен стрес и амилоидно отлагане в панкреаса – настъпва β-клетъчна недостатъчност^28,29.

Метаболитна мастна болест на черния дроб

Метаболитната мастна болест на черния дроб (MASLD) е чернодробният еквивалент на метаболитния синдром и засяга около 25% от световното население и значително по-висок процент сред лицата с диабет тип 2. Патогенезата следва следния модел: инсулиновата резистентност води до хепатална стеатоза, оксидативен стрес и митохондриална дисфункция, които водят до стеатохепатит (MASH) с последваща фиброза и в краен етап цироза (фиг. 2). Ключова роля играят чревният микробиом и метаболитите му (вторични жлъчни киселини, SCFAs), тиреоидният хормон и генетичните варианти (PNPLA3, TM6SF2)^30,31.

Фиг. 2. Развитие на MASLD ³⁰

Сърдечносъдов риск

Абдоминалното затлъстяване е независим рисков фактор за атеросклероза, хипертония, левокамерна хипертрофия, предсърдно мъждене и внезапна смърт. Механизмите включват: хиперинсулинемия, която води до задържане на натрий и активиране на ренин-ангиотензин-алдостерон системата; лептин, който предизвиква симпатикова активация; нискостепенно възпаление, водещо до ендотелна дисфункция; дислипидемия, предизвикваща атерогенна плака^32,33.

Съвременни терапевтични подходи

Новите препоръки предлагат затлъстяването да се диагностицира и третира като адипозно-базирано хронично заболяване, а не само чрез ИТМ. Те включват комбиниран подход с антропометрични показатели (ИТМ, съотношение талия/ръст), клинична оценка на усложненията и индивидуални терапевтични подходи. Лечението трябва да е мултидисциплинарно, дългосрочно и персонализирано, като включва промени в начина на живот, медикаменти и при нужда – метаболитна/бариатрична хирургия. Според препоръките, задължително в лечението е промяна в начина на живот с нискокалорична диета и редовна физическа активност (Фиг. 2), което често е с нисък комплайънс/придържане от страна на пациента, поради ниска мотивация, както и ограничен ефект при хора с тежко затлъстяване^34-36.

Промяна на начина на живот

Основата на лечението остава промяната на начина на живот – хипокалорична диета и увеличена физическа активност. Умереният калориен дефицит (500–750 ккал/ден) е по-ефективен и по-устойчив от крайните ограничения. Видът на диетата – средиземноморска, DASH, нисковъглехидратна, периодично гладуване – е от второстепенно значение спрямо придържането и дългосрочното спазване²⁹.

Физическата активност самостоятелно има ограничен ефект върху телесното тегло, но е незаменима за поддържане на загубеното тегло и за подобряване на метаболитния профил – инсулинова чувствителност, кардиореспираторен фитнес, мускулна маса – независимо от промяна в теглото. Комбинацията от аеробни и резистентни упражнения е оптимална³⁷.

Фармакотерапия

Ерата на новите методи за лечение на наднорменото тегло и затлъстяването започва през последното десетилетие с разработването и използването на медикаменти, имитиращи действието на естествените чревни хормони (инкретини). Глюкагон-подобният пептид-1 (GLP-1) рецепторни агонисти са пионерите с висока ефективност върху редукцията на тегло. От скоро на пазара вече са и ново поколение терапии – двойни агонисти (насочени едновременно към GLP-1 и Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide – GIP рецепторите) и дори тройни агонисти (GLP-1/GIP/глюкагон), които целят още по-силен ефект. Semaglutide (подкожен и перорален) и Tirzepatide действат чрез централни механизми – редукция на апетита и забавяне на стомашно изпразване – и демонстрират клинично значима загуба на тегло: 15–17% за Semaglutide при 68 седмици (STEP 1 Trial) и над 20% при Tirzepatide (двоен GLP-1/GIP агонист). Тези резултати са съпоставими с бариатричната хирургия при правилно подбрани пациенти. Освен ефектите върху теглото, тези медикаменти подобряват множество метаболитни показатели – понижават кръвната захар и артериалното налягане, благоприятно повлияват липидния профил и намаляват сърдечносъдовия риск при пациенти с диабет. Поради това GLP-1RA заемат централно място не само в лечението на диабет, но и като самостоятелна терапия при затлъстяване³⁸.

Допълнителни опции включват: Orlistat (инхибитор на стомашно-чревните липази, редуцира абсорбцията на мазнини с 30%), Naltrexone/Bupropione (действа върху опиоидната и допаминергичната система), Phentermine/Topiramate (ограничено приложение поради кардиоваскуларни ефекти). Metformine, макар одобрен само за диабет, се използва off-label при инсулинова резистентност и СПКЯ, с умерен ефект върху теглото (5-10% редукция)³⁹.

Бариатрична хирургия

Бариатричната хирургия остава „златен стандарт“ за трайна загуба на тегло при морбидно затлъстяване (ИТМ ≥ 40 или ≥ 35 със значима коморбидност). Стомашният байпас по Roux-en-Y и слийв гастректомията постигат средна загуба на 25–35% от изходното тегло, с ремисия на диабет тип 2 в 60–80% от случаите. Механизмите надхвърлят рестрикцията на обем – промяна в инкретинния отговор, чревния микробиом, жлъчните киселини и невроендокринната сигнализация са ключови³⁹.

Мултидисциплинарен подход

Ендокринологът играе централна роля в оценката и лечението на лица с наднормено тегло: изключването на вторично затлъстяване (хипотиреоидизъм, хиперкортицизъм, хипогонадизъм, пролактинома, инсулинома), оптимизирането на хормоналния профил и интеграцията на фармакотерапията. За постигане на оптимални и дългосрочни резултати се изисква екипен стъпаловиден подход: ендокринолог, диетолог, психолог, специалист по физическа активност и при нужда бариатричен хирург (фиг. 3)³⁰.

Фиг. 3. Стъпаловиден подход в лечението на затлъстяването^34,41

Стигма и психология на затлъстяването

Не може да се пише за затлъстяването, без да се засегне стигмата. „La Grande Bouffe“ загатва за преяждането като слабост на волята, като морален провал. Тази нагласа е дълбоко вкоренена в социалното отношение към хората с наднормено тегло и нанася реална вреда: тя забавя търсенето на медицинска помощ, усилва психологическия стрес, активира ХХН оста и парадоксално задълбочава затлъстяването.

Нарушенията в хормоналната регулация на апетита, установени с невроизобразяване и биохимични маркери, демонстрират, че волевата регулация на приема на храна е многократно по-трудна при лица с повишено тегло, отколкото при нормален ИТМ.

Финални послания към клиничната практика

„La Grande Bouffe“ на Марко Ферери е провокация – за обществото, за медицината, за всеки от нас. Съвременната хранителна среда е проектирана да отвлече внимание от биологичните сигнали за ситост: хиперпалатируема храна, порции с екстремни калории, постоянна реклама и хранителна несигурност съществуват паралелно в едно и също общество. Резултатът е предвидим.

От ендокринологична гледна точка затлъстяването е система от взаимодействащи дисрегулации – на инсулина, лептина, кортизола, тиреоидните хормони, инкретините и адипокините – всяка от които е едновременно причина и следствие. Лечението не може да бъде монотерапевтично и не може да игнорира биологичната основа на апетита и енергийния метаболизъм.

В лечението на затлъстяването са нужни GLP-1 рецепторни агонисти, нови хирургични техники, по-задълбочено разбиране на микробиома и епигенетиката на проблема. Лошата новина е, че без системни промени в хранителната среда и социалните нагласи, медицинските интервенции ще продължат да се борят с последиците, вместо с причините. Идеалният финал на „La Grande Bouffe“ – ако изобщо има такъв, е не да спрем да ядем, а да се научим отново на баланс.

Литература:

1. Muscogiuri G, Barrea L, Bettini S, et al. European Association for the Study of Obesity (EASO) Position Statement on Medical Nutrition Therapy for the Management of Individuals with Overweight or Obesity and Cancer. Obes Facts., 2025;18(1):86–105.
2. Dicker D, Karpati T, Promislow S, Reges O. Implications of the European Association for the Study of Obesity’s New Framework Definition of Obesity: Prevalence and Association With All-Cause Mortality. Ann Intern Med., 2025;178(8):1065–72.
3. Grunvald E, Shah R, Hernaez R, et al. AGA Clinical Practice Guideline on Pharmacological Interventions for Adults With Obesity. Gastroenterology. 2022; 163(5):1198–225.
4. Ferreira-Hermosillo A, de Miguel Ibanez R, Perez-Dionisio EK, Villalobos-Mata KA. Obesity as a Neuroendocrine Disorder. Arch Med Res. 2023;54(8):102896.
5. Lustig RH, Collier D, Kassotis C, et al. Obesity I: Overview and molecular and biochemical mechanisms. Biochem Pharmacol. 2022;199:115012.
6. Lean ME. Pathophysiology of obesity. Proc Nutr Soc. 2000;59(3):331–6.
7. Goldstone AP. The hypothalamus, hormones, and hunger: alterations in human obesity and illness. Prog Brain Res. 2006;153:57–73.
8. Tzounakou AM, Stathori G, Paltoglou G, et al. Childhood Obesity, Hypothalamic Inflammation, and the Onset of Puberty: A Narrative Review. Nutrients. 2024;16(11).
9. Ahmed B, Sultana R, Greene MW. Adipose tissue and insulin resistance in obese. Biomed Pharmacother. 2021;137:111315.
10. Xu H, Barnes GT, Yang Q, et al. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J Clin Invest. 2003;112(12):1821–30.
11. Chen W, Ding S, Tu J, et al. Association between the insulin resistance marker TyG index and subsequent adverse long-term cardiovascular events in young and middle-aged US adults based on obesity status. Lipids Health Dis. 2023;22(1):65.
12. Munzberg H, Heymsfield SB, Berthoud HR, Morrison CD. History and future of leptin: Discovery, regulation and signaling. Metabolism. 2024;161:156026.
13. Taylor EB. The complex role of adipokines in obesity, inflammation, and autoimmunity. Clin Sci (Lond). 2021;135(6):731–52.
14. Kawai T, Autieri MV, Scalia R. Adipose tissue inflammation and metabolic dysfunction in obesity. Am J Physiol Cell Physiol. 2021;320(3):C375–C91.
15. Ferrucci L, Fabbri E. Inflammageing: chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty. Nat Rev Cardiol. 2018;15(9):505–22.
16. Malik S, Rehman S, Naz F, et al. Exploring The Link Between Obesity And Hypothyroidism. J Ayub Med Coll Abbottabad. 2023;35(4):608–11.
17. Biondi B. Subclinical Hypothyroidism in Patients with Obesity and Metabolic Syndrome: A Narrative Review. Nutrients. 2023;16(1).
18. Untalan M, N A, Yates K, et al. Prevalence of subclinical hypothyroidism and longitudinal thyroid-stimulating hormone changes in youth with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: An observational study. Hepatology. 2025;82(1):155–64.
19. Hewagalamulage S, Lee T, Clarke I, Henry B. Stress, cortisol, and obesity: a role for cortisol responsiveness in identifying individuals prone to obesity. Domest Anim Endocrinol. 2016;56 Suppl:S112–20.
20. Salehi M, Ferenczi A, Zumoff B. Obesity and cortisol status. Horm Metab Res. 2005;37(4):193–7.
21. Cena H, Chiovato L, Nappi R. Obesity, Polycystic Ovary Syndrome, and Infertility: A New Avenue for GLP-1 Receptor Agonists. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(8):e2695–709.
22. Gu Y, Zhou G, Zhou F, et al. Life Modifications and PCOS: Old Story But New Tales. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:808898.
23. Angelini G, Russo S, Mingrone G. Incretin hormones, obesity and gut microbiota. Peptides. 2024;178:171216.
24. Schneider E, O’Riordan K, Clarke G, Cryan J. Feeding gut microbes to nourish the brain: unravelling the diet-microbiota-gut-brain axis. Nat Metab. 2024;6(8):1454–78.
25. Gershon M, Margolis K. The gut, its microbiome, and the brain: connections and communications. J Clin Invest. 2021;131(18).
26. Loos R, Yeo G. The genetics of obesity: from discovery to biology. Nat Rev Genet. 2022;23(2):120–33.
27. Haire-Joshu D, Tabak R. Preventing Obesity Across Generations: Evidence for Early Life Intervention. Annu Rev Public Health. 2016;37:253–71.
28. Brunton S. Diabesity. Clin Diabetes. 2022;40(4):392–3.
29. Yousri N, Suhre K, Yassin E, et al. Metabolic and Metabo-Clinical Signatures of Type 2 Diabetes, Obesity, Retinopathy, and Dyslipidemia. Diabetes. 2022;71(2):184–205.
30. Gofton C, Upendran Y, Zheng M, George J. MAFLD: How is it different from NAFLD? Clin Mol Hepatol. 2023;29(Suppl):S17–S31.
31. Tilg H, Adolph T, Trauner M. Gut-liver axis: Pathophysiological concepts and clinical implications. Cell Metab. 2022;34(11):1700–18.
32. Zhu X, Ding L, Zhang X, Xiong Z. Association of cognitive frailty and abdominal obesity with cardiometabolic multimorbidity among middle-aged and older adults: A longitudinal study. J Affect Disord. 2023;340:523–8.
33. Lin M, Chen X, Wu M, et al. Interactive effects of abdominal obesity and insulin resistance on cardiometabolic risk. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2025;78(11):967–76.
34. Busetto L, Dicker D, Fruhbeck G, et al. A new framework for the diagnosis, staging and management of obesity in adults. Nat Med. 2024;30(9):2395–9.
35. Yumuk V, Tsigos C, Fried M, et al. European Guidelines for Obesity Management in Adults. Obes Facts. 2015;8(6):402–24.
36. Sorensen T, Martinez A, Jorgensen T. Epidemiology of Obesity. Handb Exp Pharmacol. 2022;274:3–27.
37. Yanovski S, Yanovski J. Approach to Obesity Treatment in Primary Care: A Review. JAMA Intern Med. 2024;184(7):818–29.
38. Drucker D. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell metabolism. 2018;27(4):740–56.
39. Gaskin C, Cooper K, Stephens L et al. Clinical practice guidelines for the management of overweight and obesity published internationally: A scoping review. Obes Rev. 2024;25(5):e13700.
40. Sonmez A, Sonmez A, Bayram F, et al. Turkiye Consensus Report on the Multidisciplinary Obesity Treatment in Adults. Obes Facts. 2025;18(5):514–34.
41. Wharton S, Lau D, Vallis M, et al. Obesity in adults: a clinical practice guideline. CMAJ. 2020;192(31):E875–E91.