Смисъл на броя: Кога да започнем биологично лечение при тежка астма?

Използвани съкращения:

БФ – белодробна функция

ДДБА - дългодействащи бета2-агонисти

ДП - дихателни пътища

ЕКЦ - екзацербации

ИКС - инхалаторни кортикостероиди

КР - клинична ремисия

ОКС - орални кортикостероиди

СКС - системни кортикостероиди

ТА - тежка астма

Астмата е често срещана хронична възпалителна болест на дихателните пътища (ДП), засягаща всички възрастови групи, която се характеризира с вариабилни симптоми и вариабилна обструкция на ДП¹. Тя засяга над 350 милиона души в световен мащаб, като се очаква броят им да надхвърли 400 милиона до края на 2025 година¹. Приблизително 5 – 10% от пациентите с астма страдат от тежка астма (ТА), която е отговорна за над 50% от всички разходи, свързани с болестта^1,2. Тежката астма представлява най-значителна здравна тежест поради трудния контрол на симптомите и честите екзацербации (ЕКЦ).

Много пациенти с ТА провеждат чести кратки курсове със системни кортикостероиди (СКС), а в някои случаи се нуждаят от поддържаща терапия с орални кортикостероиди (ОКС), често водеща до последваща значителна заболеваемост³. В голямо популационно проучване на възрастни (<64 години) в САЩ, употребата на ОКС за по-малко от 30 дни (20 mg/ден) корелира с по-висока честота на сепсис, тромбоемболизъм и фрактури в рамките на 30 дни от започване на приема на ОКС⁴. Рискът от остеопороза, фрактури, пневмония, сърдечна недостатъчност, сърдечно-/цереброваскуларни заболявания, захарен диабет тип 2, депресия/тревожност, катаракта, бъбречно увреждане и наддаване на тегло се увеличава значително при провеждане на повече от четири курса ОКС през целия живот, което подчертава критичната необходимост от алтернативни възможности за лечение, за да се прекъсне този порочен кръг⁵.

В допълнение, някои проучвания подчертават значителния риск от системни нежелани реакции (остеопороза, потискане на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос, диабет и респираторни инфекции), свързани с високи дози ИКС⁶. Това съображение е от решаващо значение, тъй като високите дози ИКС остават предпочитаното лечение за пациенти с ТА.

Табл. 1. Дефиниране на понятията според GINA

Може да се предположи, че при пациенти с по-дългосрочен прием на системни, както и високи дози ИКС, се очаква по-тежък клиничен ход и влошена белодробна функция (БФ), както и по-минимални шансове за постигане на оптимален терапевтичен отговор. Следователно, ранната диагностика и интервенция при бронхиална астма са ключови за ограничаване на потенциално негативното въздействие на високи дози СКС. Навременно прилагане на подходящи терапевтични стратегии води до по-благоприятен ход на болестта.

През последните няколко десетилетия се натрупа по-задълбочено познание за клиничните характеристики, нарушената физиология на ДП и подлежащата имунопатология на ТА. Тези прозрения разкриха колко тясно взаимосвързани са тези фактори, като проправиха пътя към новата ера на таргетната терапия с биологични лекарства. Като прецизни молекулярни скалпели, тези медикаменти революционизираха разбирането ни за механизмите на заболяването и преобразиха начина, по който оценяваме и лекуваме пациенти с тежка астма.

Моноклоналните антитела (mAb) се утвърждават като обещаваща стратегия за лечение на пациенти с ТА и показват ефективност по отношение на намаляване на честотата на ЕКЦ, подобряване на БФ, постигане на по-добър контрол върху астмата и качеството на живот⁷, а в някои случаи дори и достигане на клинична ремисия (КР)⁸.

Въпреки че все още няма ефективно лечение, което доказано да противодейства на ремоделирането в ДП, различни биологични средства са показали изненадваща способност да потискат тези процеси, изразяваща се в намалено отлагане на молекули, тясно свързани с него, като трансформиращ растежен фактор (TGF) и проколаген⁹.

С оглед на забавяне прогресията на ТА, предотвратяване на необратими структурни увреждания и избягване на нежеланите ефекти от традиционно лечение, хипотезата за ранно започване на терапия с биологични медикаменти може да се разглежда като потенциална терапевтична опция за пациенти с тежка астма.

Настоящи и бъдещи биологични средства

Пациентите с ТА, които имат чести ЕКЦ, слаб контрол върху симптомите или са зависими от ОКС, трябва да бъдат разглеждани като потенциални кандидати за биологична терапия¹. Шестте налични към момента биологични лекарства успешно таргетират еозинофилната Th2^high форма на тежка астма. За разлика от до момента неуспешните терапии, насочени към Th17, IL-23 и неутрофилни пътища, таргетирането на епителните цитокини има доказани ползи както при еозинофилната, така и при не-еозинофилната Th2^low астма¹⁰, както е описано във Фиг.1.

Фиг. 1. Механизми и основни фенотипи на възпалението при астма. Еозинофилна (алергична и неалергична),не-еозинофилна (неутрофилна тип 1 и тип 17, пауцитогранулоцитна) и смесена гранулоцитна. Терапиите, оцветени в синьо, представляват одобрени медикаменти с доказана ефективност при лечение на астма; отбелязаните с жълто не са показали достатъчна клинична полза в късните фази на развитие. В зелено са обозначени терапии в различни етапи — от ранни до късни фази на клинични изпитвания. 

Съкращения: IL – интерлевкин; ILC2 – вродени лимфоидни клетки тип 2; PDG2 – простагландин D2; TH – Т-хелпери; TSLP – тимусен стромален лимфопоетин

Показанията, начинът на приложение и очакваните резултати от тези одобрени биологични лекарства са обобщени в Табл.2. За съжаление, липсват директни сравнителни рандомизирани контролирани проучвания (RCT), които да съпоставят ефективността на различните биологични терапии при тежка астма, което води до недостиг на доказателства с високо ниво на достоверност за подкрепа и насочване избора на конкретна биологична терапия¹¹.

Правото на достъп до биологична терапия зависи от лицензионните показания, изискванията на местните здравни институции и нейната финансова тежест — фактори, които се различават значително между отделните региони и държави. Критериите включват: възраст, брой обостряния през последната година, редовна употреба на ПКС, контрол на астмата, качество на живот, БФ, биомаркери (брой еозинофили в кръвта, фракция на издишан азотен оксид – FeNO, серумни общи и алерген-специфични IgE) и съпътстващи болести (напр. назална полипоза, атопичен дерматит и др.), заедно с разходите. Според правилата на персонализираната медицина, предпочитанията на пациента винаги трябва да се вземат предвид и могат допълнително да бъдат повлияни от честотата на дозиране и начина на приложение^1,11.

Отвъд астма

Моноклоналните антитела са показали значителен успех в лечението и на други хронични възпалителни заболявания, включително ревматоиден артрит (РА). РА е тежко системно автоимунно заболяване, което засяга предимно ставите, но може да ангажира и органи като сърце, бели дробове, бъбреци, кожа, очи и нервна система¹². Без адекватно лечение, РА често води до разрушаване на ставите, функционални увреждания и повишена смъртност¹².

Ранното започване на лечение с болест-модифициращи антиревматични лекарства (DMARDs) е от съществено значение след поставяне на диагнозата. Появата на mAb, насочени към молекули като тумор некротизиращ фактор (TNF) алфа и интерлевкин-6 (IL-6), революционизира лечението на РА чрез директно инхибиране на възпалителните пътища, отговорни за увреждането на ставите. Тези терапии доказано намаляват активността на болестта и забавят или спират структурните увреждания¹³.

Комбинацията на mAb с метотрексат и прилагането на стратегия „treat-to-target“, която включва често наблюдение и корекция на терапевтичните цели, значително подобри резултатите и качеството на живот на пациентите. Според препоръките на Европейската лига срещу ревматизма (EULAR)¹⁴, ако първоначалното лечение с DMARDs е неуспешно и съществуват лоши прогностични фактори, се препоръчва добавяне на биологичен DMARD за по-добър контрол на болестта.

Опитът от ревматологията и други области, използващи биологични средства, предоставя ценни прозрения за оптимизиране на лечебните стратегии. Подходът „treat-to-target“ акцентира върху ясни терапевтични цели, насочени към ремисия или ниска активност на болестта, с редовна преоценка при всяко посещение, за да се коригира терапията навреме и да се осигурят най-добрите възможни резултати за пациентите.

Показания за биологична терапия – какво да изберем първо в клиничната практика?

Всички лицензирани биологични средства за астма — омализумаб, меполизумаб, реслизумаб, бенрализумаб, дупилумаб и тезепелумаб — се предписват като адювантна терапия за пациенти с ТА, които имат чести ЕКЦ и показват признаци на Т2 възпаление¹. Тезепелумаб се препоръчва и за лечение при пациенти без Т2 възпаление на ДП¹. Също така, биологичните лекарства се предписват, за да способстват намаляване на дозата на ОКС и по този начин да се намали рискът от свързаната с тях заболеваемост.

Специфичните критерии за включване на всяко биологично лекарство според GINA¹ са описани в Табл. 2. На Фиг. 2 е представен потенциален алгоритъм за избор на първично биологично лечение, базирано на текуща терапия, възпалителни биомаркери (кръвни еозинофили и FeNO) и съпътстващи алергични заболявания¹⁰. Този алгоритъм се основава на наличните данни и предполага равен достъп до всички лицензирани биологични средства; не се вземат предвид предпочитанията на пациента, начинът на приложение, честотата на дозиране или цената.

Необходими са предиктивни фенотипни характеристики и биомаркери, които да предскажат вероятния успех от биологично лечение, както за определяне на потенциалната полза, така и за избор на най-подходящото биологично средство за отделния пациент. Известните предиктори на отговор са описани в Табл. 2. Сред всички настоящи лицензирани биологични лекарства най-голяма полза се наблюдава при пациенти с по-високи нива на кръвни еозинофили. За анти-IL-4Rα и анти-TSLP, FeNO като маркер за Th2^high астма също е предиктор за по-добър отговор, както самостоятелно, така и в комбинация с повишени нива на кръвни еозинофили. За предписване на анти-IgE (омализумаб) присъствието на алергично заболяване е задължително, но нивото на IgE не е предиктор за отговор. Атопията и наличието на алергично заболяване не дават допълнителна прогностична стойност извън кръвните еозинофили и FeNO за другите биологични средства.

Табл. 2.

Фиг. 2.

Ползата от омализумаб и дупилумаб изглежда значително по-голяма в сравнение с биологичните лекарства, насочени срещу IL-5, при деца и юноши, въпреки липсата на директни сравнителни проучвания в тази възрастова група, като меполизумаб също е показал известна ефективност. По подобен начин, анти-IL-5 биологичните средства имат по-голяма полза при пациенти с астма с начало в зряла възраст, отколкото при деца. Пост-хок анализи на ефекта от биологичната терапия са идентифицирали и други възможни предиктивни фактори, като поддържащо лечение с ОКС и нарушена БФ

Някои биологични средства имат допълнителни индикации. Ако целта на лечението е да се постигне по-добър контрол при повече от едно заболяване, тогава би било по-добре да се избере биологично средство, подходящо за съответните показания, например тежка астма и еозинофилна грануломатоза с полиангиит (EGPA) при анти-IL-5/5Rα, или ТА и атопичен дерматит при анти-IL-4Rα. и анти-TSLP, FeNO като маркер за Th2^high астма също е предиктор за по-добър отговор, както самостоятелно, така и в комбинация с повишени нива на кръвни еозинофили. За предписване на анти-IgE (омализумаб) присъствието на алергично заболяване е задължително, но нивото на IgE не е предиктор за отговор. Атопията и наличието на алергично заболяване не дават допълнителна прогностична стойност извън кръвните еозинофили и FeNO за другите биологични средства.

Закъсняваме ли?

Въпросът е уместен, но неудобен. Ако отговорът е „да“, това разкрива значителен потенциал за подобряване на лечението на болестта и евентуално предотвратяване на ТА, но също така означава непосилни разходи за обществените здравни системи, ако предписването на биологична терапия бъде разширено за млади пациенти с лека или средно тежка астма. Адекватният отговор на този въпрос изисква рационален анализ на наличната информация и последствията от него.

Скорошен анализ на клиничния профил преди започване на биологична терапия и след настъпване на ремисия при пациенти, включени в Международния регистър за тежка астма (ISAR), показва, че вероятността за постигане на ремисия в четири основни направления (без екзацербации, без необходимост от курсове с ОКС, добър контрол на астмата и нормална или стабилизирана БФ, измерена чрез ФЕО1, намалява с 15% за всяко допълнително десетилетие, през което пациентът живее с астма (0.85; 95% ДИ: 0.73–1.00)¹⁶. По тази причина някои автори наскоро предложиха да се измести началото на биологичното лечение по-рано, като се аргументират, че приложението му в по-ранни стадии може да забави спадa в БФ и така да промени естествения ход на болестта¹⁷. В момента биологичните лекарства се запазват предимно за пациенти с тежка, неконтролирана астма, които приемат високи дози ИКС в комбинация с ДДБА и дългодействащи мускаринови антагонисти (ДДМА), а в много случаи и с ежедневна употреба на ОКС¹. Това представлява най-тежкият клиничен сценарий при пациенти с напреднал стадий на астмата, при който вероятността за благоприятен отговор на лечението е по-ниска.

Ранното приложение на биологични лекарства при астма може да намали обострянията и необходимостта от курсове с кортикостероиди, да подобри БФ и ежедневните симптоми, да редуцира употребата на инхалаторни медикаменти и техните дългосрочни странични ефекти, както и вероятно да повиши придържането към терапията, удовлетвореността на пациента и качеството на живот. Въпреки това, има някои важни съображения.

Фиг. 3.

На първо място, ползите от ранното прилагане на биологични терапии са документирани в ограничен брой проучвания, които не са били специално проектирани за изследване на тази цел, или заключенията са направени въз основа на пост-хок анализи на тези проучвания. Затова са необходими по-солидни доказателства под формата на дългосрочни проспективни изследвания с достатъчно големи популационни извадки, които да сравняват използването на биологични средства с обичайната инхалаторна терапия в клиничната практика – особено между пациенти с тежка и с умерена астма.

На второ място, трябва да се анализира специфичната ефективност на всяко биологично средство, тъй като вероятно съществуват разлики между тях, а при някои от тях, по неясни причини, ефективността може да намалява с течение на времето. И накрая, липсват достатъчно данни за безопасността на биологичните терапии в дългосрочен план, като при пациенти с не-тежка астма потенциалните нежелани ефекти може да не оправдаят риска.

Фокусирайки се върху тежката астма, ранната интервенция може да се реализира по два начина:

• Лечение в етап от болестта, когато астмата все още не е тежка, с цел да се предотврати прогресията ѝ до ТА.
• Лечение веднага след като пациентът отговаря на критериите за биологична терапия.

В първия случай липсата на изчерпателни познания относно естествения ход на астмата прави невъзможно предсказването кои пациенти ще прогресират към тежки форми на болестта. Макар че има известни доказателства в подкрепа на този подход¹⁸, започването на биологична терапия „превантивно“ на този етап все още изглежда нереалистично. Също така, лечението на пациенти с не-тежка астма с биологични медикаменти би увеличило разходите, свързани с терапията, затова би било важно да се анализира разходната ефективност на този подход с оглед икономическата тежест на заболяването¹⁹.

Вторият сценарий изглежда по-реалистичен, но трябва да се има предвид, че съществуват и други терапевтични алтернативи, като например тройна инхалаторна терапия, която може да контролира болестта при някои пациенти²⁰. От друга страна, съществуват доказателства, че ескалирането на лечението (например прилагане на високи дози ИКС спрямо средни дози) може да няма ясно клинично предимство, поне не при всички пациенти, така че терапевтичният подход трябва да бъде персонализиран според характеристиките на пациента^21,22.

В този контекст особено ценен се явява нов инструмент за персонализирана оценка на риска – скалата Oracle.

Прототипната скала за оценка на риска Oracle (OxfoRd Asthma attaCk risk scaLE) (Фиг. 3)²³, разработена от Couillard и колеги (2021г.), предлага практичен инструмент за оценка на риска от астматични пристъпи въз основа на модифицируеми биомаркери — еозинофили в кръвта и фракция на издишан азотен оксид (FeNO) — в комбинация със стъпката на лечение според GINA, анамнеза за предишни пристъпи и други рискови фактори. Скалата позволява на клиницистите да преценят годишния риск от астматичен пристъп при настоящото лечение, като подпомага вземането на решение кога да се започне биологично терапия.

Пациенти с повишени еозинофили (≥0.3 × 10⁹/L) и високо FeNO (≥50 ppb) могат да имат прогнозиран риск от повече от 2.5 пристъпа годишно, дори при терапия с високи дози ИКС. Тези биомаркерни профили показват неконтролирано тип 2 възпаление и идентифицират пациенти, които най-вероятно ще имат добър клиничен отговор от биологична терапия, насочена към IL-5, IL-4/13 или IgE пътища.

С фокус върху „treatable traits“ (лечими характеристики), скалата Oracle подпомага по-ранна и персонализирана терапевтична интервенция, като цели да предотврати тежки пристъпи и да намали нуждата от СКС. Това представлява преход от реактивна към превантивна грижа при астма.

Извън дефинициите възниква ключов въпрос: как можем да гарантираме по-силен отговор към лечението и може ли ранната интервенция да изиграе решаваща роля? Теорията предполага, че ранната интервенция с биологични средства при пациенти с ТА може да потисне възпалителните процеси, да намали експозицията към възпалителни медиатори и потенциално да спре прогресията на болестта и ремоделирането на ДП²⁴. Ефектите могат да са дори по-изразени при педиатрични пациенти, тъй като неконтролираната астма в детството може да доведе до нарушено развитие на ДП²⁵.

Изходното клинично състояние в началото на лечението е свързано с крайния резултат: по-добър отговор при по-ниска тежест на заболяването

Данни от реалния свят показват, че по-малко обостряния, по-ниска кумулативна доза на СКС и по-добър контрол на симптомите преди започване на биологична терапия са положително свързани с постигането на ремисия^26,27. Дори ниски дози СКС могат да доведат до нежелани ефекти, което подчертава нуждата от оценка на кумулативната експозиция и необходимостта за пълно преустановяване на лечението със СКС^26,27.

Запазената белодробна функция е свързана с по-добри резултати

Друга важна цел на биологичното лечение, включена в повечето дефиниции за отговор/ремисия, е да се увеличи или постигне нормална или стабилизирана БФ²⁸. Доказателствата сочат, че по-добрите изходни параметри на БФ корелират с по-големи подобрения в нея и по-добри клинични резултати след стартиране на лечение с биологични препарати, а също така увеличават вероятността за постигане на „супер-отговор“ и ремисия при пациенти с ТА²⁹. Като пример, проучването на Oishi et al. разкрива, че групата с дълбока ремисия (ДР) показва по-високи изходни стойности на FEV1 в сравнение с групата без ДР (91,5% срещу 71,5%, p < 0,001)²⁹. В съответствие с това, проучването ORBE II, анализиращо резултатите с бенрализумаб при пациенти с тежка еозинофилна астма, разкрива трудности при достигане на FEV1 ≥ 80%, когато се започва при по-компрометирана БФ³⁰. Тази трудност може да произтича от намаляването на БФ преди започване на лечението, което потенциално сигнализира за необходимостта от по-ранно започване на биологично лечение в хода на заболяването. Подобни резултати са наблюдавани и в други скорошни проучвания, където по-добрата БФ преди започване на биологична терапия е била свързана с ремисия, не само в рамките на първата година след стартиране, но и за по-дълъг период от време^31,32. Също така, някои автори подчертават потенциала на биологичните терапии не само за подобряване на БФ, но и за преодоляване на фиксираната обструкция и ремоделирането на бронхиалната стена²⁸.

Съществува клинична необходимост от ясно разграничаване на ранните и късните терапевтични ефекти и ползи от биологичните препарати чрез установяване на нова парадигма за оценка на тяхното въздействие върху ремоделирането на ДП при ТА. Това ще позволи по-добро насочване на бъдещите терапевтични подходи с цел предотвратяване на ремоделирането³³.

Тъй като, предвид високата цена, е невъзможно да се предписват биологични средства на цялата популация с астма, ще бъде необходимо да се подбират подходящите кандидати. Но на база на какви критерии, променливи или биомаркери? Засега нямаме отговор на този въпрос.

Друг фактор, който е също от съществено значение, е разходната ефективност на биологичните терапии в сравнение с други лечения при не-тежка астма, особено от гледна точка на финансиращия орган. Обществените здравни системи, които в крайна сметка решават дали да поемат разходите, обикновено вземат предвид само преките разходи (включително в този случай цената на биологичното лечение), докато едно цялостно икономическо оценяване би следвало да включва и непреките, и нематериални разходи.

Освен това, съществува важен, все още нерешен, проблем в здравната система – географските неравенства в достъпа до лечение, които биха могли да се задълбочат в този нов контекст. Скорошно проучване на Almonacid и съавт. установява значителни географски различия в рамките на испанската здравна система – пациенти с астма в някои региони получават неприемливо висок брой курсове с преднизон годишно³⁴. Освен това, много пациенти, които според всички критерии би трябвало вече да получават биологична терапия, все още не я получават.

Накратко, макар концепцията за ранно прилагане на биологична терапия при астма безспорно да е привлекателна, остават много нерешени въпроси. Предвид факта, че настоящите доказателства за ефективността на биологичните средства при не-тежка астма са все още непълни, са необходими допълнителни, по-стабилни и убедителни данни. Въпреки че в бъдеще разработването на биоподобни медикаменти би могло да намали разходите, към момента наличните опции са неприемливо скъпи за здравните институции.

Затова, към настоящия момент изглежда по-разумно да се стремим биологичната терапия при астма да бъде „навременна“, а не просто „по-ранна“.

Послания за клиничната практика

Биологичната терапия при ТА представлява важен напредък в индивидуализираното лечение, като предлага възможност за значително подобрение в контрола на заболяването, намаляване на обострянията и подобряване на БФ. Все повече доказателства сочат, че навременното, а в някои случаи и по-ранното започване на тази терапия може да повлияе благоприятно на дългосрочния ход на болестта, включително чрез ограничаване на структурните промени в ДП и повишаване на вероятността за ремисия.

Въпреки това, остава необходимостта от по-солидни научни данни, които да подкрепят употребата на биологични медикаменти в по-ранни стадии и при пациенти с умерена, но високорискова астма. От ключово значение ще бъде идентифицирането на подходящите кандидати чрез валидирани биомаркери и ясни клинични критерии, както и оценка на разходната ефективност на лечението. До тогава, стратегиите за приложение на биологична терапия трябва да се ръководят от принципа на навременност, основана на задълбочена оценка на клиничната картина, възпалителния профил и индивидуалните нужди на пациента.

Така, интегрирайки знанията от клиничната практика, биомаркерните алгоритми като скалата Oracle и реалните данни за ефективност, можем да изградим по-прецизен и устойчив модел за лечение на тежка астма – модел, който не само облекчава симптомите, но и адресира самите механизми на болестта.

Литература

1. GINA. Global Initiative for Asthma. GINA report, global strategy for asthma management and prevention 2025. Available from: https://ginasthma.org/gina-reports/.
2. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, Bush A, Castro M, Sterk PJ, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43:343 – 73.
3. Sweeney J, Patterson CC, Menzies-Gow A, et al. Comorbidity in severe asthma requiring systemic corticosteroid therapy: cross-sectional data from the Optimum Patient Care Research Database and the British Thoracic Difficult Asthma Registry. Thorax. 2016;71(4):339 – 46.
4. Waljee AK, Rogers MA, Lin P,et al. Short term use of oral corticosteroids and related harms among adults in the United States: population based cohort study. BMJ. 2017;357: j1415.
5. Price DB, Trudo F, Voorham J, et al. Adverse outcomes from initiation of systemic corticosteroids for asthma: long-term observational study. J Asthma Allergy. 2018;11:193 – 204.
6. Heffler E, Madeira LNG, Ferrando M, et al. Inhaled corticosteroids safety and adverse effects in patients with asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6:776–81, http://dx.doi.org/10.1016/j.jaip.2018.01.025.
7. Kardas G, Panek M, Kuna P, et al. Monoclonal antibodies in the management of asthma: dead ends, current status and future perspectives. Front Immunol. 2022;13:983852, http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2022.
8. Lugogo NL, Mohan A, Akuthota P, et al. Are we ready for asthma remission as a clinical outcome? Chest. 2023;164:831–4, http://dx.doi.org/10.1016/j.chest.2023.04.028.
9. Flood-Page P, Menzies-Gow A, Phipps S, Ying S, Wangoo A, Ludwig MS, Barnes N, Robinson D, Kay AB. Anti-IL-5 treatment reduces deposition of ECM proteins in the bronchial subepithelial basement membrane of mild atopic asthmatics. J Clin Invest. 2003 Oct;112(7):1029-36. doi: 10.1172/JCI17974. PMID: 14523040; PMCID: PMC198522.
10. Shah PA, Brightling C. Biologics for severe asthma-Which, when and why? Respirology. 2023 Aug;28(8):709-721. doi: 10.1111/resp.14520. Epub 2023 May 24. PMID: 37222237.
11. Brusselle GG, Koppelman GH. Biologic Therapies for Severe Asthma. N Engl J Med. 2022 Jan 13;386(2):157-171. doi: 10.1056/NEJMra2032506. PMID: 35020986.
12. Firestein GS, Budd R, Gabriel SE, et al. Kelley and Firestein’s textbook of rheumatology E-book. Elsevier Health Sciences; 2016.
13. St Clair EW. Therapy of rheumatoid arthritis: new developments and trends. Curr Rheumatol Rep. 1999;1:149–56, http://dx.doi.org/10.1007/s11926-999-0012-6.
14. Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA,et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023;82:3–18, http://dx.doi.org/10.1136/ard-2022-223356.
15. FitzGerald JM, Bleecker ER, Menzies-Gow A, et al. Predictors of enhanced response with benralizumab for patients with severe asthma: pooled analysis of the SIROCCO and CALIMA studies. Lancet Respir Med. 2018;6(1):51–64.
16. Pérez-de-Llano L, Scelo G, Tran TN, et al.Exploring definitions and predictors of severe asthma clinical remission post-biologic in adults. Am J Respir Crit Care Med. 2024 May 3,http://dx.doi.org/10.1164/rccm.202311-2192OC.
17. Nolasco S, Campisi R, Crimi N, Crimi C. Are we overlooking the lung function inthe definition of severe asthma remission? Pulmonology. 2024;30(4):324 – 6.
18. Ferguson GT, FitzGerald JM, Bleecker ER,et al. Benralizumab for patients with mild to moderate, persistent asthma (BISE):
19. López-Tiro J, Contreras-Contreras A, Rodríguez-Arellano ME, Costa-Urrutia P. Economic burden of severe asthma treatment: a real-life study. World Allergy Organ J. 2022;15:100662, http://dx.doi.org/10.1016/j.waojou.2022
20. Wechsler ME, Oppenheimer JJ. Open-inhaler versus single-inhaler triple therapy (long-acting muscarinic antagonist, inhaled corticosteroid, and long-acting 2- agonist) in asthma patients: a narrative review. J Asthma. 2023;60:1633 – 45, http://dx.doi.org/10.1080/02770903.2023.2188556.
21. Pavord ID, Tran TN, Jones RC, et al. Effect of stepping up to high-dose inhaled corticosteroids in patients with asthma: UK database study. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023;11:532 – 43, http://dx.doi.org/10.1016/j.jaip.2022.10.040.
22. Peters MC, Kerr S, Dunican EM,et al. Refractory airway type 2 inflammation in a large subgroup of asthmatic patients treated with inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol.
23. Couillard S, Laugerud A, Jabeen M, et al. Derivation of a prototype asthma attack risk scale centred on blood eosinophils and exhaled nitric oxide. Thorax. 2022 Feb;77(2):199-202. doi: 10.1136/thoraxjnl-2021-217325. Epub 2021 Aug 6. PMID: 34362839; PMCID: PMC8762000.
24. Varricchi G, Ferri S, Pepys J, et al. Biologics and airway remodeling in severe asthma. Allergy. 2022;77:3538 – 52, http://dx.doi.org/10.1111/all.15473.
25. Lanz MJ, Gilbert I, Szefler SJ, Murphy KR. Can early intervention in pediatric asthma improve long-term outcomes? A question that needs an answer. Pediatr Pulmonol. 2019;54:348–57, http://dx.doi.org/10.1002/ppul.24224.
26. Price DB, Trudo F, Voorham J, et al. Adverse outcomes from initiation of systemic corticosteroids for asthma: long-term observational study. J Asthma Allergy. 2018;11:193–204, http://dx.doi.org/10.2147/jaa.s176026.
27. Price DB, Trudo F, Voorham J, et al. Adverse outcomes from initiation of systemic corticosteroids for asthma: long-term observational study. J Asthma Allergy. 2018;11:193–204, http://dx.doi.org/10.2147/jaa.s176026.
28. Thomas D, McDonald VM, Pavord ID, Gibson PG. Asthma remission: what is it and how can it be achieved? Eur Respir J. 2022;60:2102583, http://dx.doi.org/10.1183/13993003.02583-2021
29. Oishi K, Hamada K, Murata Y, et al. A real-world study of achievement rate and predictive factors of clinical and deep remission.
30. Padilla-Galo A, Moya Carmona I, Ausín P, et al. Achieving clinical outcomes with benralizumab in severe eosinophilic asthma patients in a real-world setting: ORBE II study. Respir Res. 2023;24:235, http://dx.doi.org/10.1186/s12931-023-02539-7.
31. Perez-de-Llano L, Scelo G, Tran TN, et al. Exploring definitions and predictors of severe asthma clinical remission after biologic treatment in adults. Am J Respir Crit Care Med. 2024;210:869–80, http://dx.doi.org/10.1164/rccm.202311-2192oc.
32. Yeşilkaya S, Aksu K, Tuğçe Vural Solak G, Akkale O, Telli O, Tuğlu HC, Köycü Buhari G, Bahçecioğlu SN, Demir S. Variables predicting clinical remission among adults with severe asthma treated with biologic agents. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2024 Sep;56(5):219-226. doi: 10.23822/EurAnnACI.1764-1489.318. Epub 2023 Dec 6. PMID: 38054608.33. Varricchi G, Ferri S, Pepys J, et al. Biologics and airway remodeling in severe asthma. Allergy. 2022;77:3538 – 52, http://dx.doi.org/10.1111/all.15473. 34. Almonacid C, Fitas E, Sánchez-Covisa J, Gutiérrez H, Rebollo P. Geographical Differences in the use of oral corticosteroids in patients with severe asthma in Spain: heat map based on existing databases analyses. BMC Pulm Med.2023;23(1):3.