Смисъл на броя: Избор на биологична терапия при тежка астма (литературен обзор)

Използвани съкращения:

БФ – белодробна функция

ДП – дихателни пътища

ЕКЦ – екзацербация/и

ЕО – еозинофили

ИКС – инхалаторни кортикостероиди

НСПВС – нестероидни противовъзпалителни средства

ОКС – орални кортикостероиди

СКС – системни кортикостероиди

ТА – тежка астма

„May your choices reflect your hopes, not your fears.“

Nelson Mandela

Подобно на други сфери на медицината, областта на алергологията и имунологията претърпява значителна промяна във времето – от подхода на еднакво лечение за всички (1-size-fits-all) към персонализирана медицина, което отразява и съвременното поведение при тежка астма, базирано на определянето на ендотипове и фенотипове¹. Създаването на персонализиран план за лечение на астма се превръща в истинско изкуство, особено в днешно време, когато разполагаме с повече терапевтични възможности. След като през 2003 г. Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) одобри omalizumab за лечение на тежка алергична астма, през следващото десетилетие са одобрени още 5 моноклонални антитела, 4 от които специално за лечение на еозинофилна астма. Най-новото попълнение в тази група е tezepelumab, който е първото средство с одобрение от FDA за лечение на всички видове тежка астма, включително нееозинофилна, и без необходимост от измерване на биомаркери. Възможностите за терапия продължават да се разширяват – за някои от леченията одобрената възраст спада до 6 години, създават се устройства за самостоятелно или домашно приложение.

Въпреки че повечето налични средства за лечение на астма са от голяма полза за пациентите, понякога това може да е източник на объркване относно това кое биологично средство да се избере. Не съществува прост алгоритъм или „рецепта“, която да се следва при всеки пациент, когато става въпрос за избор на биологично лекарство. Така например, Brusselle и Koppleman препоръчват изборът на биологично средство да се базира на клиничните характеристики на пациента (възраст, начало на болестта, алергичен статус), специфичните за пациента биомаркери (общ имуноглобулин Е, брой на еозинофилите (ЕО) в кръвта, фракция на издишан азотен оксид, FeNO) и наличието на съпътстващи състояния (алергичен ринит, назална полипоза, атопичен дерматит, хронична уртикария)². Въпреки това, много често има повече от едно подходящо биологично лечение, особено при наличното голямо припокриване между различните средства по отношение на таргетната популация и данните за крайните резултати и липсата на директни (head-to-head) сравнителни проучвания.

Въпреки че делът на пациентите с тежка астма (ТА) в общата популация на астматиците е относително малък (приблизително 5 %), тези пациенти представляват най-голямата социално-икономическа и клинична тежест дори в ерата на биологичните лекарства³. Допълнително, моноклоналните антитела (mAb), прилагани олиготропно (за разлика от плейотропния начин на действие на кортикостероидите), насочени срещу специфични таргети на основната възпалителна каскада, не са ефективни при всички пациенти с ТА. По времето на първата и единствена биологична терапия за астма – моноклоналното антитяло срещу IgE (omalizumab), решението за нейното приложение е сравнително просто – при всички пациенти с класически форми на „външна“ (extrinsic) алерген-обусловена неконтролирана ТА. За разлика от тях, последвалото въвеждане на диференциално насочени биологични средства (анти-IL5(R), анти-IL4/13Rα и най-скоро анти-TSLP) в клиничната практика се превърна в предизвикателство: първо, да се разбере и разпознае етиопатогенетичната хетерогенност на астматичното възпаление, второ, да се идентифицират предикторите за отговор и накрая, да се избере най-правилното биологично средство за правилния пациент. Разширяването на портфолиото от биологични лекарства с различни таргети и придвижването на възпалителните пътища нагоре по веригата се базира на напредъка в разбирането на основните механизми на (тежката) астма. След 2010 г. имунологичната догма за Th2 спрямо Th1 имунитет е заменена с термините тип 2 висока (алергична и/или еозинофилна, T2-висока или T2) и тип 2 ниска (нееозинофилна, T2-ниска или не-T2) астма.

Еозинофилният (T2 висок) ендотип се среща по-често при астма и в днешно време свързаните с него два филогенетично и етиопатогенетично разделени пътя са добре характеризирани и изяснени:

• Алергичен път – филогенетично по-млад, антиген-специфичен, иницииран най-вече от дендритни клетки. Дендритните клетки след експозиция, поглъщане и последваща обработка на (липо)протеиновите аероалергени представят техните фрагменти на повърхността си във връзка с MHC молекули и по този начин активират специфичните Т-хелперни лимфоцити тип 2 (Th2).
• Неалергичен път – филогенетично по-стар, предимно антиген-неспецифичен, иницииран основно от епителните клетки. След дразнене от замърсители или микроби тези клетки произвеждат епителни цитокини (алармини, като тимусен стромален лимфопоетин TSLP) и по-специално активират антиген-неспецифичните вродени лимфоидни клетки тип 2 (ILC2) и естествените Т-клетки-убийци (NKT).
• След активирането си и двата типа клетки (антиген-специфични Th2 и антиген-неспецифични ILC2) произвеждат IL-5, който е ключов цитокин от съществено значение за пролиферацията, диференциацията, секрецията и оцеляването на ЕО.

В контекста на двата еозинофилни Т2-високи пътя съществуват някои частични, в някои аспекти важни, клетъчни и цитокинови различия. В алергичния Th2 път решаваща роля играе IL-4, тъй като той предизвиква изотипно превключване на В клетките към производство на IgE. Базофилите и особено мастоцитите (активирани от IL-9) са доминиращият клетъчен тип. В неалергичния път на ILC2 важна роля (освен централния IL-5) играе IL-13, който има обща рецепторна субединица с IL-4. Основните производители на IL-13 са епителните клетки. Сигнализирането чрез IL-13 предизвиква хиперреактивност на дихателните пътища (AHR), хиперсекреция на слуз и характеристики на ремоделиране на дихателните пътища (ДП) и е тясно свързано с производството на FeNO и периостин.

В отделни случаи на „неалергична“ астма локалното insitu производство на IgE може да бъде предизвикано като реакция на бактериални, особено стафилококови суперантигени, с последващо антиген-неспецифично активиране на мастоцитите. Неалергичният път на ILC2 често е съпроводен с отклонения в метаболизма на арахидоновата киселина, което води до непоносимост към аспирин и други нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). Това явление се нарича изострено от НСПВС респираторно заболяване (AERD). Обикновено то се наблюдава заедно с хроничен риносинуит с назални полипи в рамките на триадната астма (триада на Samter). Освен тези разлики между алергичните и неалергичните Т2 високи пътища (и двата водят до еозинофилия) е важно да се добави, че AHR (като решаваща патофизиологична характеристика на астмата) вероятно се ускорява повече от мастоцитите (свързани по-тясно с Th2) и IL-13 (свързан повече с ILC2), отколкото от ЕО, които в този аспект вероятно са само съпътстващ епифеномен. Етиопатогенетичните механизми на нееозинофилния (Т2-нисък) ендотип на астматичното възпаление все още очакват допълнително изясняване и характеризиране. По същия начин при еозинофилния тип се предполага, че механизмите на вродения и адаптивния имунитет, задействани от живи (вируси, бактерии) или неживи (замърсители) стимули, също ще се проявят. В случая с неутрофилния подтип най-важните аспекти са производството на IL-17, предизвикано от бактерии и системното възпаление, свързано с CRP, IL-6 и TNF-α (особено при затлъстели астматици). Увеличеният брой неутрофили в ДП може да бъде предизвикан и от кортикостероиди (чрез инхибиране на тяхната апоптоза), професионална експозиция (нискомолекулни агенти) и тютюнопушене. В случая на пауцигранулоцитния подтип точните етиопатогенетични механизми са още по-малко ясни. По-скоро се очакват нарушения във функцията на мускулите, нервите и съдовете, отколкото възпалителен произход. От практическа гледна точка е важно, че Т2-ниската астма е етиопатогенетично изключително хетерогенна и остава слабо дефинирана, а до момента не разполагаме със специфични лабораторни биомаркери или молекулярни таргети, които биха могли да бъдат полезни в клиничната практика за нейното откриване и/или лечение.

Обобщено, могат да бъдат дефинирани следните механизми:

• Алергичен път, медииран от антиген-специфични Т-хелпер 2 лимфоцити (Th2) и свързан със секреция на IL-4 със специфични IgE като типичен продукт („биомаркер“).
• Неалергичен път, медииран от антиген-неспецифични вродени лимфоидни клетки тип 2 (ILC2) и свързан с IL-5 и IL-13, с „неспецифично“ привлечени еозинофилни гранулоцити като класически биомаркер.

Разделянето на двата пътя, водещи до увеличаване на ЕО в кръвта, на антиген-специфични (алергични) и антиген-неспецифични (неалергични), е предимно „дидактично“. До известна степен съществува взаимно припокриване, включително съвместно съществуване с по-малко изяснените нееозинофилни (Т2-ниски) пътища на астмата. Въпреки напредъка в разбирането на патомеханизмите при астма, рационалният избор на биологично средство въз основа на действителния доминантен възпалителен път – възпалителен фенотип на пациента, определен въз основа на оценка на лабораторните биомаркери в контекста на клиничните характеристики и обстоятелства често не е лесен нито от теоретична, нито от практическа гледна точка. Скоро след началото на астмата при даден пациент се наблюдават взаимодействия между траекториите на вродения и адаптивния имунитет. Тези взаимодействия оформят доминиращите траектории, т.е. Т2-висока (еозинофилна) или Т2-ниска (нееозинофилна) астма. В случай на доминантен Т2-висок път, той може да бъде в най-чистите си форми „дидактично“ разделен на алергични или неалергични ендотипове, свързани с лесно откриваеми клинични характеристики и лабораторни биомаркери. За разлика от обикновено добре дефинираните начални етапи (особено при непушачи, които не приемат кортикостероиди), клиничната реалност при по-голямата част от тежките астматици често е замъглена от допълнителни фактори, които усложняват определянето на действителния доминиращ тип на основното възпаление. При отделните пациенти първоначалните възпалителни пътища (ендотипове) могат динамично да се сливат или променят с течение на времето, като по този начин покриват типичните клинични характеристики (фенотипове). Този преход може да се осъществи не само от приложеното лечение, напр. системни кортикостероиди (СКС), но и от широк спектър от възникващи вътрешни и външни модифицируеми признаци, включително съпътстващи заболявания, психосоциални фактори/фактори на околната среда и имунни процеси.

Заедно с тези процеси могат да се променят параметрите и интерпретираните стойности на (био)маркерите, използвани за фенотипизиране/ендотипизиране на астма. Могат да се разграничат две категории: класически „измерими“ (лабораторни) биомаркери и „косвени“ маркери (отличителни клинични характеристики) за доказване на наличието на еозинофилно възпаление/възпаление тип 2 при ТА (при пациенти на високи дози инхалаторни кортикостероиди (ИКС) или ежедневни СКС):

• FeNO ≥20 ppb
• Еозинофили:

- в периферна кръв (абсолютни стойности) ≥150/µL

- в спутум (диференциално броене) ≥2 %

Наличието на еозинофилия на ДП/тип 2 астма се подкрепя косвено от:

• Данни за клинично значими алергии
• Доказателство за значителна бронхиална хиперреактивност (обратимост на бронхиалната обструкция (ФЕО1 + 12 %)
• Добър отговор на лечението с (И)КС (но обикновено едновременно непълен/частичен)
• Наличие или анамнеза за назални полипи или полипектомии
• Непоносимост към аспирин/НСПВС (NERD)
• Чести екзацербации (ЕКЦ) на астмата

На базата на тези показатели и характеристики (клинична оценка/оценка на еозинофилията и алергията) могат да се разграничат три основни възпалителни фенотипа на пациентите с астма, които да насочат избора на лечение:

Еозинофилен, алергичен фенотип: доминираща характеристика е наличието на клинично значима алергия:

• Обикновено започва в детска възраст.
• Обикновено се предшества от други форми на алергични болести (атопичен марш) и тези заболявания могат да съпътстват астмата.
• Увеличените еозинофили в ДП бързо намаляват след провеждане на противовъзпалителна терапия.
• Най-тежката форма е сенсибилизация към плесени/гъбички (ТА с гъбична сенсибилизация, SAFS, алергична бронхопулмонална аспергилоза, ABPA).

Еозинофилен, неалергичен фенотип: доминиращата характеристика е наличието на изразена еозинофилия:

• Обикновено започва в средна възраст.
• Алергологичното изследване обикновено е отрицателно.
• В случай на потвърдена сенсибилизация/алергия, тя обикновено е клинично незначима.
• Най-тежките форми са свързани с непоносимост към НСПВС и с автоимунитет (еозинофилна грануломатоза с полиангиит, EGPA).

Нееозинофилен, неалергичен фенотип: липсват както еозинофилия, така и клинично значима алергия, но са налице признаци на хиперреактивност на ДП и типични астматични симптоми:

• Започва обикновено в зряла възраст.
• Алергията, ако е налице, няма клинично значение.
• Тежестта често е свързана със затлъстяване, други съпътстващи болести и женски пол.

Към момента има налични шест биологични медикамента, одобрени за употреба при астма и включващи четири различни стратегии (анти-Ig E: омализумаб; анти-IL-5 и анти-IL-5-рецептор: меполизумаб, реслизумаб и бенрализумаб; анти-IL-4-рецептор: дупилумаб; анти-TSLP: тезепелумаб), което прави изборът на лечение все по-сложен (Таблица 1) (4). При липсата на директни сравнителни изпитвания с биологични лекарства, обикновено изборът се базира на очакваните ефекти от инхибирането на различни аспекти на тип 2 възпалението на ДП, подкрепени, когато е възможно, от данни от клинични изпитвания и от реалния живот, като се вземат предвид съображения, свързани с биомаркери, съпътстващи заболявания, бременност и зависимостта от кортикостероиди. Важен е и въпросът за вземане на решение кога, защо и как да се премине от един биологичен лекарствен продукт към друг. Като цяло, изборът на биологични лекарства трябва да се основава на наличните данни от клинични изпитвания за желаните резултати за ефикасност, биомаркерния профил на пациента, профилите на безопасност (например при бременност) и възможностите за повлияване на две съпътстващи болести с едно биологично лекарство.

Нека да разгледаме няколко профила на пациенти с ТА: данни за три тежки астматични пристъпа през предходната година, въпреки приема на комбинация от високи дози ИКС, дългодействащ β2-агонист и дългодействащ антимускаринов препарат. Резултатът от въпросника за контрол на астмата е 14, FEV1 след приложение на бронходилататор е 60% от предвидения с обратимост 15%/352 ml и съотношение FEV1 към FVC 0,57. Другите данни, включително стойностите на възпалителните биомаркери от тип 2, са изброени по-долу.

Табл. 1. Терапевтични стратегии на биологичните лекарства, одобрени за лечение на астма, биомаркери за критериите за избор и резултати за клинична ефикасност

ACQ = Въпросник за контрол на астмата; AD = атопичен дерматит; AHR = хиперреактивност на дихателните пътища; CRSwNP = хроничен риносинуит с назална полипоза; CSU = хронична спонтанна уртикария; EGPA = еозинофилна грануломатоза с полиангиит; EoE = еозинофилен езофагит; FeNO = фракция на издишания азотен оксид; HES = хипереозинофилен синдром; ICS = инхалаторен кортикостероид; OCS = орален кортикостероид; PN = prurigonodularis; TSLP = тимусен стромален лимфопоетин; + = клинично подобрение; 0 = измерен и наблюдаван минимален ефект; ? = не е измерен.

¹Mepolizumab е разрешен за употреба при EGPA и HES; benralizumab е показал положителни резултати във фаза 3 на проучване при EGPA и е разрешен за употреба при HES.

Клиничен случай 1

Пациентка на 35-годишна възраст с астма от детска възраст и следния профил на биомаркери: брой на ЕО в кръвта – 0,35 × 10⁹/L; FeNO – 45 ppb; серумен IgE – 350 kU/L; положителен кожен тест за микрокърлежи в домашен прах.

Разсъждения 

Пациентката отговаря на условията за всички налични биологични лекарства: анти-IgE (omalizumab), анти-IL-5 (mepolizumab и reslizumab), анти-IL-5-рецептор (IL-5R) (benralizumab), анти-IL-4-рецептор (dupilumab) и анти-TSLP (tezepelumab).

При липсата на директни head-to-head анализи е трудно да се предостави категоричен избор, основан на доказателства, като се вземат предвид единствено характеристиките на астмата. Допълнително, непреките сравнения на различни биологични лечения чрез съпоставяне на ключови изходни характеристики или чрез извършване на мрежови метаанализи все още не са довели до категорични заключения. Може би единственото изключение от това правило е, когато целта на лечението е пациентите да намалят или спрат приема на поддържащи СКС, за което има данни от контролирани проучвания с меполизумаб, бенрализумаб и дупилумаб. Това обаче не е приложимо в случая на тази пациентка. Как да изберем тогава?

Първо, ако се разгледат биомаркерите: повишени са както броят на циркулиращите еозинофили, така и на FeNO, което идентифицира два имунологични пътя, които участват в патофизиологичните характеристики и са свързани с висок риск и опасност за пациента (highrisk + highstake). Високият риск (ЕО) е свързан с предсказуемия потенциал за бъдещи астматични пристъпи, докато опасността (FeNO) се смята за висока, тъй като определя тип 2 възпалителен процес. Dupilumab, tezepelumab и в по-малка степен omalizumab могат да повлияят както на ЕО, така и на FeNO, докато анти-IL-5 и анти-IL-5R няма да потиснат FeNO. Трябва да се вземе предвид и ранното начало на астмата при тази пациентка. Предвид резултатите от проучванията Evaluation of Dupilumabin Children With Uncontroll edAsthma (VOYAGE) и Trial of Mepolizumab Adjunctive Therapyfor the Prevention of Asthma Exacerbations in Urban Children (MUPPITS 2) при деца, в допълнение към posthoc анализите на проучванията фаза 3 с бенрализумаб, ранното начало на заболяването и повишеното ниво на FeNO може да означава, че пациентът има епително или атопично тип 2 възпаление. Този фонотип предполага, че тя би имала по-голяма полза от терапиите, понижаващи нивото на FeNO и IgE (инхибиране на IL-4 или IL-13 чрез dupilumab или свързване на TSLP с tezepelumab), отколкото от терапиите, понижаващи нивото на еозинофилите в кръвта (инхибиране на IL-5 или IL-5R чрез mepolizumab или benralizumab). Действително, FeNO се увеличава с активността на IL-13 в епитела на ДП – най-класически при алергии, отличителен белег на детската астма, докато броят на ЕО в кръвта отразява системната активност на IL-5 и пула от ефекторни клетки – ключов биомаркер за ТА при възрастни. Би било интересно какъв е отговора на СКС, прилагани за лечение на пристъпите. Бързият и пълен отговор би потвърдил, че възпалението тип 2 играе важна роля и е добър предиктивен фактор за отговор на таргетиращите тип 2 възпаление биологични средства.

Съображения при избор на терапия

Вероятно ключът към този случай се крие в първите четири думи от описанието на случая: (1) жена в детеродна възраст, което налага съображения за безопасност и тератогенност, и (2) ранна астма, което предполага епителна или атопична болест. Ако пациентката активно обмисля да забременее, изглежда разумно да се избере биологично средство според профила на безопасност по отношение на тератогенността. До момента не са доказани опасения за тератогенност с биологичните лекарства, въпреки че те са подложени на изпитвания и се използват при различни заболявания в продължение на повече от 2 десетилетия. Въпреки това всички тези лечения са на основата на IgG и следователно преминават през плацентата в различна степен в зависимост от гестационната възраст и подтипа. Затова би трябвало да се избере биологичното лекарство с най-стабилен профил на безопасност. Omalizumab се прилага при хора от 1995 г. и се предлага на пазара от 2003 г. и има дълга история на безопасност при бременност. Анализът на проспективен регистър на кохорта от 250 бременни жени с астма, лекувани с този биологичен препарат, не показва увеличение на неблагоприятните резултати за плода в сравнение с външна кохорта, съответстваща на заболяването. Въпреки че степента на намаляване на ЕКЦ и кортикостероидите може да е по-ниска, омализумаб е по-безопасен избор за жени, на които предстои да забременеят. В условията на ранен атопичен фенотип без стероидна зависимост, като при тази пациентка, той е разумен избор.

Mepolizumab е изпитван при хора от 2000 г. насам, като нарастващият клиничен опит, присъствието му в регистрите и публикациите, са много успокояващи. Не са публикувани сигнали за вреда при бременност и кърмене. При бременни нечовекоподобни примати прилагането на меполизумаб и бенрализумаб в 9 и 310 пъти по-високи дози от максималната препоръчителна доза за хора не е предизвикало никакъв неблагоприятен ефект върху майката или плода до 9 месеца след раждането. Такива данни няма за reslizumab, чието приложение е интравенозно и поради това е по-малко практично. Въпреки че mepolizumab или benralizumab са подходящ избор за тази пациентка, те биха били първи избор само ако тя е кортикозависима.

Dupilumab и tezepelumab имат широк спектър от патофизиологични и клинични ефекти в множество имунни компоненти, два фактора, които обуславят разглеждането им при планиране на потенциална бременност. При бременни нечовекоподобни примати са прилагани 10 и 168 пъти по-високи от максималната препоръчителна доза за хора, без да се наблюдават неблагоприятни резултати. При жени в детеродна възраст, които планират да имат деца, се предпочита да се започне лечение с биологично средство, което е по-утвърдено по отношение на бременността. Ако настъпи непланирана бременност, докато пациентката приема тези терапии, от решаващо значение са информираното решение, взето заедно с пациентката и мултидисциплинарния екип, фармакологичната бдителност, спонтанното съобщаване на предполагаеми нежелани лекарствени реакции и обсъждането на вписването в регистър.

Обобщение 

Тъй като при тази пациентка са показани няколко биологични лекарства, от съществено значение е вземането на споделено решение. Например графикът на инжектиране (на всеки 2, 4, 8 или 26 седмици) и други логистични аспекти (възстановяване на разходите, бързина на започване на лечението) могат да имат значителна тежест в процеса на вземане на решение. При тази жена в детеродна възраст с неконтролирана алергична астма тип 2 с висока степен на възпаление изборът до голяма степен ще зависи от плановете ѝ за бременност. Ако тя няма такива планове в краткосрочен план, се препоръчва анти-IL-4 или анти-TSLP (анти-IL-4-рецептор би бил за предпочитане, ако тя е кортикозависима). Ако в краткосрочен план е възможна бременност, омализумаб е най-сигурната възможност, въпреки че ще има по-слабо клинично въздействие върху ЕКЦ и ФЕО1. Безопасността на биологичното лекарство при бременност е важна и много клиницисти може да не се чувстват комфортно да започнат приема на тези лекарства при жени, които планират да забременеят. Въпреки това е също толкова важно да се балансира контролът на астмата и да се сведат до минимум ЕКЦ и нуждата от ОКС, което може да окаже неблагоприятно въздействие върху жизнеспособността и резултатите от бременността, поради което най-разумно би било да се започне прием на биологично лекарство. При изключително рефрактерни случаи при млади жени, които се надяват да забременеят, все пак може да се обмисли дупилумаб или тезепелумаб, за да се избегнат негативните ефекти на астматичните пристъпи и OCS, въпреки липсата на солидни данни за безопасност при бременност.

Клиничен случай 2

Пациентка на 56 години с астма в зряла възраст и със следните биомаркери: брой еозинофили в кръвта – 0,1 × 10⁹/L; FeNO 15 ppb; серумен IgE – 18 kU/L; отрицателни резултати от кожни тестове за чести аероалергени.

Разсъждения 

Тази пациентка е с потвърдена неалергична, нееозинофилна астма с не-тип 2 възпаление на високи дози ИКС. Тази форма на астма се среща при 5 – 40 % от пациентите с ТА, въпреки че данните от реалния свят и проучване, показващо, че прекратяването на противовъзпалителната терапия демаскира фенотип тип 2 при 95 % от пациентите с наистина тежка астма, предполагат, че истинската не-тип 2 ТА е доста рядко срещана.

Въпреки че този профил на биомаркерите обикновено се свързва с нисък риск от тежки ЕКЦ или влошаване на белодробната функция (БФ) в плацебо раменете на клиничните изпитвания при ТА, при тази пациентка са описани три пристъпа годишно въпреки фенотипа на ниско тип 2 възпаление. Ето защо е много важно тя да бъде прегледана по време на астматичен пристъп, за да се оцени обективно причината за клиничния проблем, да се отхвърлят хронична инфекция на ДП, тежка гастроезофагеална киселинна рефлуксна болест, аспирация, тревожност, дисфункционално дишане или индуцируема ларингеална обструкция. При потвърдена ТА с ниско тип 2 възпаление, остава въпросът кой биологичен препарат да се избере.

Съображения при избор на терапия

Тезепелумаб (анти-TSLP) е първият биологичен препарат, който показва клинична ефикасност при всички фенотипове и по този начин представлява единственият основан на доказателства избор за тази пациентка. Действително, във фаза 3 на рандомизираното контролирано проучване NAVIGATOR за оценка на тезепелумаб при възрастни и юноши с тежка неконтролирана астма с повтарящи се ЕКЦ, 1 061 пациенти са рандомизирани на тезепелумаб или плацебо. След 52 седмици тезепелумаб намалява годишната честота на тежките астматични пристъпи с 56 % в сравнение с плацебо. Намалението е наблюдавано предимно при хора с възпалителна астма тип 2, но остава статистически значимо и в подгрупата с ниски тип 2 биомаркери.

Обобщение 

При тази жена на средна възраст с потвърдена неалергична, не-тип 2 тежка астма с късно начало, първо трябва да се обмисли внимателно възможността за инфекция на ДП или други съпътстващи болести, обясняващи повтарящите се астматични пристъпи. След като се изключат, препоръката е за включване на лечение с тезепелумаб – единственият биологичен препарат с известни доказателства за ефикасност при пациенти с ТА с ниски нива на биомаркерите.

Клиничен случай 3

Пациент на 46 години с астма с късно начало, който през последните 2 години се нуждае от поддържаща доза преднизолон 10 mg веднъж дневно. Биомаркерният профил разкрива брой еозинофили в кръвта 0,16 × 10⁹/L, FeNO 125 ppb, серумен IgE 180 kU/L и отрицателни резултати от кожни тестове за чести аероалергени. Исторически броят на еозинофилите в кръвта е повишен в диапазона от 0,4 до 0,6 × 10⁹/L преди започване на редовен прием на преднизолон; FeNO постоянно е повишено в диапазона от 120 до 150 ppb, без данни за отговор на лечението с високи дози ИКС и само с ограничен отговор на преднизолон. Този пациент също така има данни за хроничен риносинуит с назална полипоза. Данните за антинеутрофилни цитоплазмени антитела са отрицателни.

Разсъждения

Това е типичен случай на тежка астма при възрастни с тип 2 възпаление и зависимост от ОКС. Засягането на горните ДП е често срещано и неизменно се наблюдават висок брой еозинофили в кръвта и нива на FeNO. Заболяването на долните и горните ДП обикновено е много чувствително към ОКС и по-слабо чувствително дори към оптимално доставяни локални стероиди. В този случай, показващ липса на потискане на FeNO въпреки високите дози ИКС, процесите в мукозата на ДП, които водят до възпаление тип 2, са резистентни към лечението с ИКС. Следователно за ефективно лечение трябва да се използват други механизми за намаляване на възпалението на дихателните пътища: изчерпване на резервоара от циркулиращи еозинофили (ОКС и биологични средства, насочени към пътя на IL-5: меполизумаб, бенрализумаб и реслизумаб), предотвратяване на напускането на ЕО от съдовия компартмент (таргетиране на IL-4-рецептор-алфа и инхибиране на отговорите на IL-4 и IL-13: дупилумаб) или инхибиране на кортикостероид-резистентните тригери на възпалението на лигавицата на ДП чрез други механизми (таргетиране на TSLP с тезепелумаб). Броят на ЕО в кръвта от 0,16 × 10⁹/L, който вероятно е нисък поради продължаващата експозиция на OCS. Съответно историческият брой ЕО в кръвта ≥ 1,5 × 10⁹/L насочва към терапия с анти-IL-5 или IL-5R поради възможността за хипереозинофилен синдром или еозинофилна грануломатоза с полиангиит и е противопоказание за употребата на дупилумаб. Като допълнителен момент за обсъждане, при хора, които не получават поддържаща ОКС, маргиналната еозинофилия (0,15-≤ 0,30 × 10⁹/L) се свързва с по-лош отговор на анти-IL-5 или IL-5R в сравнение с възходящо действащите агенти дупилумаб или тезепелумаб.

Съображения при избор на терапия

Основната цел на лечението е да се спре приема на преднизолон, без да се загуби контрола на астмата. Допълнително съображение е, че изборът на лечение може да доведе и до овладяване на назалното заболяване. Въпреки че омализумаб е одобрен самостоятелно за хроничен риносинуит с носна полипоза, липсата на целогодишна алергична сенсибилизация и липсата на ефект върху приема на ОКС при омализумаб правят този избор по-малко подходящ. Mepolizumab, benralizumab и dupilumab са с доказан ОКС-спестяващ ефект, като плацебо-контролираните проучвания показват по-скоро сходна ефикасност. Всички те подобряват основния контрол на астмата и БФ, като въпреки намаляването на дозата на пероралния преднизолон при benralizumab и dupilumab се наблюдава числено по-голямо намаление на изострянията, а при dupilumab – числено по-голямо подобрение на БФ.

Обобщение

Този случай демонстрира как съпътстващите болести често определят избора на биологично лекарство. Меполизумаб или бенрализумаб биха били разумен избор, ако се вземе предвид, че е много вероятно броят на ЕО в кръвта на пациента отново да бъде висок, когато се намали дозата на пероралния преднизолон. Липсата на анамнестична хипереозинофилия обаче, находката на повишени нива на FeNO и особено наличието на назална полипоза го правят отличен кандидат за лечение с кортикостероид-спестяващото средство дупилумаб. Дупилумаб има допълнителното предимство на значителна ефикасност при хроничен риносинуит и назална полипоза, с по-голямо въздействие върху отчетените от пациента показатели за резултатите от лечението, отколкото меполизумаб или омализумаб (другите два биологични медикамента с показание хроничен риносинуит с назална полипоза). Следователно изборът на биологичен медикамент би трябвало да е дупилумаб, като се отчита риска от транзиторна хипереозинофилия.

Клиничен случай 4

Пациент на 55-годишна възраст, лекуван с меполизумаб от 2020 г. насам поради анамнеза за тежка еозинофилна астма. Пребиологичният брой на ЕО в кръвта е 0,63 × 10⁹/L. Първоначалният отговор е бил много добър, с прогресивна загуба на ефикасност през последната година. Последният астматичен пристъп, настъпил по време на приема на меполизумаб, показва: данни за ограничаване на въздушния поток със 750 ml (25%) намаление на ФЕО1 в сравнение с обичайните стойности (3 L → 2,25 L; 65% от предвидения). Броят на еозинофилите в кръвта е 0,10 × 10⁹/L, а FeNO е 112 ppb (в миналото винаги е повишаван до 60 – 160 ppb). Резултатите от култивирането на храчка са отрицателни, а оценката на придържане към лечението показва, че продължава да се спазва оптималната инхалаторна терапия. Диференциалното броене на спутума показва персистиращо еозинофилно възпаление на ДП с относителен брой ЕО 16 % (норма < 2 – 3 %).

Разсъждения 

Този случай поставя въпроса кога да се премине от един биологичен лекарствен продукт на друг, към кой биологичен продукт и защо. До момента липсва проучване, което да оценява протокола за преминаване към друг медикамент сред шестте одобрени биологични лекарства. Въпреки това се натрупва все повече опит в реалната практика. След поне 6 месеца от започване на лечение с биологично лекарство и отстраняване на проблеми със самото инжектиране, следните три линии на доказателства могат да подпомогнат разбирането ни за биологично-рефрактерните астматични пристъпи.

Първо, важно е да се осъзнае, че при част от хората, получаващи биологична терапия, придържането към лечението с ИКС намалява. Като се има предвид, че неспазването на ИКС, предизвикано от меполизумаб, предсказва лош клиничен отговор, от съществено значение е да се провери спазването на режима преди смяната, както е направено в този случай. Въпреки че бенрализумаб може да потисне много високите нива на FeNO, в проучването SHAMAL е отбелязан спад на ФЕО1 при хората, които са намалили дозата на ИКС до приложение на будезонид-формотерол при нужда, и това е свързано във времето с повишаване на FeNO. Не е отбелязан значителен спад на ФЕО1 при хората, получаващи терапия с ниски до умерени дози ИКС. Поради тези причини трябва да се потвърди, че пациентите, получаващи биологични лекарства, приемат поне умерена доза ИКС.

Второ, астматичните пристъпи на фона на меполизумаб, са хетерогенни и може да се дължат на персистиращо еозинофилно възпаление на ДП. В проспективното обсервационно проучване на ЕКЦ с меполизумаб, 45 души с първоначална ЕКЦ с меполизумаб, са оценени мултимодално, включително с диференциално клетъчно броене на спутум: половината от тях са показали еозинофилия при използване на гранична стойност на броя на ЕО в храчка ≥ 2 % (висок брой на ЕО в храчка). Групата с висок брой спутумни ЕО е показала по-голямо ограничение на въздушния поток, малко по-висок брой ЕО в кръвта от очаквания на фона на меполизумаб и повишено ниво на FeNO. Стойност на FeNO от < 20 ppb показва 100% положителна предиктивна стойност за прогнозиране на нееозинофилни, инфекциозни събития, докато по-високите нива на FeNO предсказват спутумна еозинофилия при изостряне (≥ 50 ppb, като при този пациент: 77% положителна прогностична стойност за идентифициране на събития с висок брой ЕО в спутума). Интересно е, че пероралният преднизолон оказва обширни допълнителни биологични и противовъзпалителни ефекти в стабилно състояние при пациенти, приемащи меполизумаб, което може би подкрепя употребата му при астматични пристъпи, предизвикани от меполизумаб с високо FeNO. Проучва се дали пристъпите с ниско FeNO в условията на анти-IL-5 терапия се повлияват от преднизолон.

Привличането на еозинофили в ДП може да продължи въпреки почти пълното системно изчерпване при лечение с меполизумаб. Възможно е дори няколко меполизумаб-рефрактерни еозинофили да проявяват повишена чувствителност към стимулиране с алармин чрез повишена регулация на супресора на цитокиновата сигнализация, изчерпването на костния мозък с меполизумабда е непълно или други цитокини, като IL-13, да играят роля в рекрутирането на ЕО. Не е известно дали това е свързано с развитието на анти-меполизамаб антитела. Данните обаче показват, че при пациентите може да настъпи значително подобрение след преминаване от меполизумаб към бенрализумаб, което предполага, че при някои пациенти е необходимо пълно изчерпване на ЕО.

Трето, прекратяването на лечението с меполизумаб връща клиничната картина към състоянието ѝ преди приема на биологичните лекарства. Действително, при пациенти от изпитване с тежка еозинофилна астма, които са преустановили приема на лекарството, се наблюдава значително увеличение на ЕО в кръвта, симптомите и броя на изострянията в рамките на 3 до 6 месеца след последната доза меполизумаб. Вероятно е биологичните лекарства с възходящо действие като тезепелумаб също да имат временни ефекти, въз основа на данните след 9-месечно прекратяване на лечението в проучването DESTINATION (Extension Study to Evaluate the Safety and Tolerability of Tezepelumabin Adults and Adolescents With Severe, Uncontrolled Asthma). Следователно винаги си струва да се провери дали пациентът с ЕКЦ продължава да прилага биологичните инжекции.

Обобщение 

Този пациент с тежка еозинофилна астма демонстрира първоначален добър отговор към меполизумаб, последван от загуба на биологична ефикасност въпреки продължителното спазване на терапията с ИКС. Астматичните пристъпи, предизвикани от меполизумаб, показват персистиращо тип 2 възпаление на ДП (с еозинофилия и висок FeNO) и се препоръчва смяна на биологичното лекарство. При липсата на сравнителни данни не съществува ясен избор между преминаване към средство с понижаваща FeNO характеристика (dupilumab или tezepelumab), насочен към преобладаващия епителен профил на този пациент, или към по-голямо тъканно и системно изчерпване на еозинофилите (benralizumab), въпреки че е по-малко вероятно този избор да бъде ефективен, като се има предвид увеличаването на FeNO, подчертаващо повече IL-13-медиирания път. Следователно при този пациент трябва да се обмисли опит с дупилумаб или тезепелумаб и ако не се получи отговор, тогава преминаването към алтернативния вариант би било разумно.

Послания за клиничната практика

До 2010 г. ролята на клиничния астматолог по отношение на тежката астма е предимно на „кортикостероидолог“ с наблюдение на неизбежното ремоделиране на дихателните пътища и самите хора с осъзнаване, че част от това е резултат от кортикостероидите, известни както със своята ефикасност, така и с токсичността си. Появата на множество различни моноклонални антитела за лечение на астма води до изключителни ползи за пациентите, а основната задача на съвременния астматолог е клиничното фенотипизиране на пациентите (чрез търсене на характеристики на пациента и съпътстващи заболявания) и обективно ендотипизиране (чрез измерване на възпалителни тип 2 биомаркери), за да се разшифроват основните механизми на заболяването на ДП, да се оцени рискът от астматични пристъпи и влошаване на БФ и най-важното – да се предложи прецизен подход чрез избор на правилното лечение за правилния пациент. Тъй като разнообразието от биологични терапии се увеличава и вече включва шест биологични препарата, обхващащи четири различни механизма на действие, последната задача става все по-сложна, особено при наличието на припокриващи се критерии за предписване и при липсата на директни сравнения, при което често е разумно да се обмислят множество варианти, като някои биологични лекарства са по-подходящи за справяне с определени съпътстващи заболявания и биомаркерни профили, отколкото други. Тези съображения, както и по-новият проблем кога, защо и как да се сменят биологичните лекарства, са важни изследователски въпроси, които трябва да бъдат разгледани. Допълнително, в процес на разработване са и други терапии, насочени към алтернативни пътища при тежка астма, които могат да дадат допълнителна надежда на тези пациенти.

Литература

1. Strothman K.Choosing biologics for uncontrolled asthma. A conundrum for clinicians. Annals of Allergy, Asthma & Immunology,May 2023
2. Terl M, Diamant Z, Kosturiak R et al. Choosing the right biologic treatment for individual patients with severe asthma – Lessons learnt from Picasso. Respiratory Medicine, Volume 234, November–December 2024
3. Couillard, Simon et al. Choosing the Right Biologic for the Right Patient With Severe Asthma. CHEST, Volume 167, Issue 2, 330 – 342,February 2025