Смисъл на броя: Интерстициална белодробна болест, асоциирана с ревматоиден артрит, през погледа на ревматолога

Брой № 2 (75) / април 2024, Интерстициална белодробна болест при ревматоиден артрит и системна склероза

Използвани съкращения

 

БАЛ – бронхоалвеоларен лаваж

ИББ – интерстициална белодробна болест

НСИП – неспецифична интерстициална пневмония

ОИП – обикновена интерстициална пневмония

РА – ревматоиден артрит

HRCT – компютърна томография с висока резолюция

MDD – мултидисциплинарните дискусии

МТХ – метотрексат

 

 

Ревматоидният артрит (РА) е най-честото възпалително ставно заболяване, чиято основна характеристика е прогресиращият симетричен ерозивен полиартрит. РА е автоимунна болест, засягаща приблизително 1 – 2% от общата популация, като близо 50% от пациентите с ревматоиден артрит в различен етап от болестта демонстрират някакъв вид извънставни прояви, ангажиращи кожата, очите, сърцето, серозите и белите дробове1-3. Различни белодробни прояви се асоциират с РА и са втората по честота причина за смърт (18%) след инфекциите (27%) при тази кохорта пациенти4,5. Разпространението на интерстициална белодробна болест (ИББ) при пациенти с РА варира в зависимост от използваните методи на диагностициране, но клинично значима ИББ се среща при приблизително 5% от пациентите с РА. Според други наблюдения, базирани на рентгенографски изследвания, се докладва честота между 20% до 40%, като са включени и асимптомните пациенти6.

 

Асоциираната с РА интерстициална белодробна болест (РA-ИББ) клинично и рентгенологично се представя като интерстициален пневмонит, подобен на идиопатичната белодробна фиброза (ИБФ). Неспецифичната интерстициална пневмония (НСИП) е доминиращ модел при имуномедиираните възпалителни болести и е с по-добра прогноза от този при ИБФ.

 

 

Етиология

 

Етиологията на РA-ИББ е неизвестна. Предполагат се асоциации с HLA-системата. Генетичните изследвания показват споделен генетичен фон при ИБФ и РA-ИББ, което предполага и сходни патогенетични пътища. Оценявана е клиничната релевантност на плазмените цитокини IL 36 и 39 при тези пациенти. Като рискови фактори за развитие на РA-ИББ се считат: тютюнопушене, мъжки пол, напреднала възраст, анти ССР антитела позитивност, генетична предиспозиция, работа в замърсена среда, лошо контролиран ревматоиден артрит, наличието на MUC5-промотиран вариантен ген, както и споделен епитоп при HLA-DRB1 алели6. РA-ИББ е пример за взаимодействие между генетични и епигенетични фактори и включва множество механизми като възпаление, автоимунитет и фиброгенеза. Независимо от провокиращото събитие, първата стъпка в процеса на развитие на ИББ е пневмоцитното увреждане. Още в ранните стадии степента на възпаление на интерстициалните и алвеоларните пространства е свързана с последваща фиброза. Чрез активирането на различни клетъчни и тъканни медиатори този възпалителен отговор стимулира белодробните фибробласти, което води до неадаптивен отговор, който може да доведе до развитие на РA-ИББ.

 

 

Клинична картина

 

Наблюдава се значителна хетерогенност в клиничния ход и в хистопатологията на РA-ИББ. Описано е голямо разнообразие от хистопатологични характеристики на различни видове интерстициален пневмонит, но също и увреждания на дихателните пътища (напр. констриктивен бронхиолит, фоликуларен бронхиолит или дифузен панбронхиолит). Често е припокриването между различни модели на белодробно засягане при едни и същи пациенти, което прави диагностичното уточняване по-сложно. Тази множественост на лезиите може да бъде полезна при диференцирането на РA-ИББ от ИБФ, при която моделът на засягане има по-ясна характеристика. Първи прояви на белодробно засягане са задух, суха кашлица, умора, редукция на тегло. Съществуват различни клинични фенотипове на РA-ИББ и съответно различен ход и прогноза. Обикновената интерстициална пневмония (ОИП), при която фиброзата е основна характеристика, е най-честата форма на РA-ИББ. НСИП, при която възпалението е по-характерният белег, е по-рядък модел на паренхимно увреждане.

 

Все още не са разработени универсални скринингови протоколи за РA-ИББ. HRCT (компютърна томография с висока резолюция) е силно чувствителен метод за откриване на наличието на интерстициален пневмонит и е абнормен при до 80% от пациентите с клинично подозирано белодробно засягане при РА7. Тези образни промени се откриват от 5% до 80% от пациентите8,9. Разпространението на образ тип „матово стъкло“ при пациенти без респираторни симптоми е само 3% и никой от тях не е имал „пчелна пита“, за разлика от около 23 до 26% при пациенти с респираторни симптоми10. Дори при пациенти с ранно начало на РА, докладваното разпространение на интерстициален пневмонит, установен чрез HRCT, е приблизително 33%11. Трябва да се има предвид, че в повечето от проучванията HRCT находката не корелира с клиничните симптоми и рентгеновата снимка на гръдния кош. HRCT е по-чувствителен и специфичен от обичайните диагностични методики при идентифицирането на интерстициалния пневмонит и е добър предиктор за налична хистопатология.

 

При бронхиолит рутинната рентгенография на гръдния кош обикновено е нормална, но центрилобуларните възли и мозаечният модел при HRCT са силно предиктивни, а тяхното съвместно съществуване при интерстициален пневмонит предполага по-скоро диагноза РA-ИББ, а не ИБФ12. Находките от бронхоалвеоларен лаваж (БАЛ) не са специфични за диагностицирането наРA-ИББ, но играят важна роля при изключването на инфекция (напр. Pneumocystis carinii пневмония), лекарствени реакции или злокачествена болест. Дори при пациенти с наскоро появил се РА, БАЛ показва наличие на алвеолит в 52% от пробите11. Приблизително при една трета от пациентите с нормална рентгенография на гръдния кош БАЛ разкрива лимфоцитен алвеолит, но прогностичната значимост на това остава неизвестна и БАЛ не е включен в рутинното клинично изследване на пациенти с РА12. Най-важните диференциални диагнози обаче са инфекцията и лекарствената токсичност. Рискът от сериозна инфекция при пациенти с РА е два пъти по-висок отколкото при здрави12.

 

Медикаментозно индуцираният интерстициален пневмонит също трябва да се има предвид при пациенти с РА. Нежелани лекарствени реакции след лечение с парентерално злато или Д-пенициламин могат да бъдат дерматит, остеопороза и облитериращ бронхиолит, а метотрексатът (МТХ) и лефлуномидът могат да предизвикат различни модели на белодробно ангажиране13,14.Съобщени са две форми на интерстициален пневмонит, свързани с терапията с МТХ. Животозастрашаващият метотрексатен пневмонит е най-опасното усложнение и се среща при 0,3 – 11,6% от пациентите с РА, лекувани с МТХ. Проявява се обикновено през първите 6 месеца от приложението на медикамента. Протича остро и не е свързан с кумулативната доза МТХ. Започва със суха кашлица или диспнея, както и лимфаденопатия. При БАЛ наличието на лимфоцитоза с повишени CD4(+)Т клетки предполага метотрексатен пневмонит. Хистологичните находки са: интерстициален пневмонит или фиброза, малки и неясно отграничени грануломи и повишени тъканни еозинофили15. Предложени са няколко диагностични критерия, но диагнозата метотрексатен пневмонит се поставя главно чрез изключване на други причини, основно опортюнистична инфекция или екзацербации на съществуващ интерстициален пневмонит16,17. Преустановяване приема на МТХ и терапия с високи дози кортикостероиди обикновено води до благоприятен изход. Смъртността е до 15% от случаите, поради което се препоръчва внимателно наблюдение по време на лечението с МТХ. Тъй като приблизително половината от пациентите с метотрексатен пневмонит имат предшестваща интерстициална фиброза, установяването на такава се счита за противопоказание за лечение на РА с този медикамент. В диференциално диагностичен план на РA-ИББ влизат в съображение и:

  • ХОББ
  • Пневмокониоза
  • Криптогенна организираща пневмония
  • Парализа на диафрагмата
  • Индуцирана от лекарства белодробна токсичност
  • Еозинофилна пневмония
  • Хиперсензитивен пневмонит
  • Идиопатична неспецифична интерстициална белодробна болест
  • Идиопатична белодробна фиброза
  • Лимфоцитна интерстициална пневмония
  • Идиопатична белодробна артериална хипертония
  • Рестриктивно белодробно заболяване
  • Саркоидоза
  • Силикоза

 

 

Терапия

 

Няма добре контролирани и рандомизирани проучвания върху терапията на РA-ИББ. Кислородно подаване в домашни условия и респираторна рехабилитация може да бъдат полезни с оглед облекчаване на субективните оплаквания и подобряване на физическия капацитет. Оптималната терапия за фиброзиращ алвеолит, част от спектъра на ИББ, все още не е ясно установена и въпреки че към днешна дата повечето стратегии за лечение се основават върху лечението на основната ревматологична болест с  потискане на възпалителния компонент, в терапевтичния модел навлизат и новите антифибротични медикаменти, като с най-убедителни данни до този момент е препаратът Nintedanib, докато за Pirfenidone се очакват допълнителни такива. Приема се, че РA-ИББ е с по-бавна прогресия от ИБФ. Контролът на подлежащия РА е ключов за лечението на пациенти с РA-ИББ. Пациенти с РА, които имат кардиореспираторни симптоми, както и пациенти с рискови фактори за РA-ИББ, трябва да бъдат оценени чрез HRCT и изследване на белодробната функция и да бъдат проследявани на редовни интервали от 3 – 6 до 12 месеца, в зависимост от лечението и хода на заболяването.

 

Традиционно стандартното лечение на RA-ILD са имуносупресори и глюкокортикоиди18. Терапията с кортикостероиди води до променливо субективно и обективно подобрение при лечението на РA-ИББ. Препоръчително е започване на терапия с перорален преднизолон в доза от 0,5 mg/kg на ден като единична сутрешна доза. Препоръчителната максимална доза е до 100 mg/ден. Ако има клиничен отговор, същият обикновено се наблюдава в рамките на 1 – 3 месеца. След появата на такъв отговор (установен клинично, чрез тестове за белодробна функция и лабораторни изследвания на активността на болестта), дозата на преднизолон трябва бавно да се намали до поддържаща доза от 10 mg/ден. Ако състоянието на пациента не се подобрява или се влоши по време на първоначалното лечение само с кортикостероиди, трябва да се обмисли добавяне на имуносупресивно средство. Такъв лечебен режим включва преднизолон (20 mg/ден) плюс азатиоприн (3 mg/kg перорално до 200 mg/ден) или циклофосфамид (100 – 120 mg перорално като единична дневна доза). Циклофосфамид може да се прилага и чрез месечна интравенозна пулсова терапия. Други лекарства, за които има данни за ефективност, са микофенолова киселина, азатиоприн, хидроксихлорохин, D-пенициламин и циклоспорин.

 

През последните 14 години в България все по-широко се използват в ежедневната практика биологичните болестопроменящи антиревматични средства за лечение на РА (анти-TNFi и антиинтерлевкинови (IL6) антитела). Приложени рано след поставяне на диагнозата, тези медикаменти в значителна степен намаляват ставното и системното възпаление и забавят структурната увреда. Като краен резултат, този вид терапия при 40 до 60 % от пациентите води до ремисия или ниска болестна активност на RA. Това пряко намалява риска от развитие на извънставни клинични изяви при РА, в т.ч. и белодробни такива. Непосредствен ефект на биологичните агенти върху хода на белодробното засягане все още не е доказан. Вероятно, ранното поставяне на диагнозата РА и навременното включване на биологичните болестопроменящи противоревматични средства са основните причини за ниската честота на клинично проявена РA-ИББ в ежедневната клинична практика през последните най-малко 10 години. Други биологични средства, които се предпочитат при РА с активен неспецифичен интерстициален пневмонит, са абатацепт (anti CTLA4 fusion protein) и ритуксимаб (anti CD20+Ly Ab). Поради COVID-19 обаче е нужно внимание при обмислянето на прилагане на ритуксимаб, за който при подлежаща COVID-19 инфекция имаме доказана по-висока смъртност.

 

От около 4 години при лечение на РА в ревматологията се ползват и така наречените таргет-синтетични болестопроменящи средства – Янус-киназни инхибитори (JAKi). Предвид краткосрочния опит от практическото приложение на тези лекарства, все още малкия брой пациенти на такова лечение, както и липсата на публикации за взаимовръзката между лечението с JAKi и РA-ИББ, все още нямаме научно обоснован отговор за ефекта на тази терапия върху ИББ. Вече се използват и нови антифиброзни средства: тирозинкиназният инхибитор Nintedanib, антифибротичният препарат Pirfenidone и Т-клетъчни терапии с химерен антигенен рецептор (CAR),  които показват ефективност и се толерират добре от пациентите, но в България все още нямат индикация РA-ИББ, каквато в близко време се очаква за Nintedanib.

 

Когато вентилационният резерв на белия дроб на пациента е значително намален и симптомите на дихателна недостатъчност стават физически ограничаващи и животозастрашващи, единственото практическо решение за лечение е белодробна трансплантация. Няма обаче проучвания, отчитащи резултата от белодробна трансплантация при краен стадий на РA-ИББ. Страничните ефекти от терапията за РА, както и персистиращият системен възпалителен товар могат да бъдат противопоказание или може да усложнят самата трансплантация.

 

 

Прогноза

 

РA-ИББ е една от основните причини за смърт при пациентите с РА. Тези от тях с РA-ИББ имат 3 пъти повишен риск от смърт, в сравнение с пациентите с РА без ИББ19. Средната преживяемост при установена диагноза РA-ИББ е около 2½ до 3 години, а смъртността при РA-ИББ представлява около 10% от цялата смъртност, свързана с РА. РA-ИББ прогресира по различен начин при отделните пациенти. Различията в прогресията се дължат на подлежащия генетичен фонд на пациента, неадекватност или неефективност на прилаганата антиревматична терапия, на възрастта, условия, начин на живот и други1. Същевременно, някои автори съобщават за по-висока 5-годишна преживяемост при РA-ИББ (44%) в сравнение с ИБФ (11%)20. Необходими са допълнителни клинични проучвания, с достатъчно голям брой добре характеризирани субекти, за да се изяснят факторите, свързани с появата и прогнозата на РA-ИББ. Белодробното засягане варира от асимптомно субклинично засягане (интерстициални промени без клинични симптоми) до клинично изявена ИББ, което дава значителна разлика в отчитане на заболеваемостта и смъртността. Все още не са доказани маркери (генетични, имунологични, лабораторни и др.), които да служат като предиктори за развитите на РA-ИББ.

 

Мултидисциплинарният подход при диагностиката и лечението на ИББ, свързана с имуномедиирани възпалителни болести, е от решаващо значение. Подробната анамнеза и физикалният преглед трябва да бъдат допълнени от различни образни изследвания на белия дроб, серумни биомаркери и, нерядко, хистологична диагностика.

 

Мултидисциплинарните дискусии (MDD) трябва да включват пулмолози, ревматолози, хистопатолози и специалисти по образна диагностика. Те се препоръчват при всички пациенти с новооткрита ИББ с неясна етиология, чиито клинични прояви предполагат белодробна фиброза на фона на хронично-протичаща с имуномедиирани възпалителни болести. От диагностична гледна точка MDD са от най-голяма полза в ситуации, в които моделите на HRCT показват вероятна ОИП, неопределени находки, алтернативни диагнози, или когато клиничните, хистологичните или радиологичните данни са некорелиращи19. От терапевтична гледна точка съвместното решение на ревматолози и пулмолози дава възможност за определяне на адекватно за състоянието на пациента лечебно решение, което да определи по-ефективния терапевтичен резултат и по-добра прогноза.

 

 

Литература:

 

  1. Carmona L, Gonzalez-Alvaro I, Balsa A, et al. Rheumatoid arthritis in Spain: occurrence of extra-articular manifestations and estimates of disease severity. Ann Rheum Dis 2003; 62:897-900.
  2. Horton MR. Rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease. Crit Rev Comput Tomogr 2004; 45:429-440.
  3. Bharadwaj A, Haroon N. Interstitial lung disease and neuropathy as predominant extra-articular manifestations in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Med Sci Monit 2005; 11:CR498-CR502.
  4. Toyosima HKT, Yamaguchi H. Cause of death in autopsied RA patients. Ryumachi 1993; 33:209-214.
  5. Suzuki A, Ohosone Y, Obana M, et al. Cause of death in 81 autopsied patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1994; 21:33-36.
  6. Eric L. Matteson. Rheumatoid Arthritis-Associated Interstitial Lung Disease - Medscape - Jun 14, 2022
  7. McDonagh J, Greaves M, Wright AR, et al. High resolution computed tomography of the lungs in patients with rheumatoid arthritis and interstitial lung disease. Br J Rheumatol 1994; 33:118-122.
  8. Hassan WU, Keaney NP, Holland CD, Kelly CA. High resolution computed tomography of the lung in lifelong nonsmoking patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1995; 54:308-310.
  9. Fewins HE, McGowan I, Whitehouse GH, et al. High definition computed tomography in rheumatoid arthritis associated pulmonary disease. Br J Rheumatol 1991; 30:214-216.
  10. Cortet B, Flipo RM, Remy-Jardin M, et al. Use of high resolution computed tomography of the lungs in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1995; 54:815-819.
  11. Gabbay E, Tarala R, Will R, et al. Interstitial lung disease in recent onset rheumatoid arthritis. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:528-535.
  12. Perez T, Remy-Jardin M, Cortet B. Airways involvement in rheumatoid arthritis: clinical, functional, and HRCT findings. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:1658-1665.
  13. Tomioka R, King TE Jr. Gold-induced pulmonary disease: clinical features, outcome, and differentiation from rheumatoid lung disease. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:1011-1020.
  14. Camus P, Bonniaud P, Fanton A, et al. Drug-induced and iatrogenic infiltrative lung disease. Clin Chest Med 2004; 25:479-519.
  15. Imokawa S, Colby TV, Leslie KO, Helmers RA. Methotrexate pneumonitis: review of the literature and histopathological findings in nine patients. Eur Respir J 2000; 15:373-381.
  16. Carson CW, Cannon GW, Egger MJ, et al. Pulmonary disease during the treatment of rheumatoid arthritis with low dose pulse methotrexate. Semin Arthritis Rheum 1987; 16:186-195.
  17. Searles G, McKendry RJ. Methotrexate pneumonitis in rheumatoid arthritis: potential risk factors: four case reports and a review of the literature. J Rheumatol 1987; 14:1164-1171.
  18. Robert I. Fox, MD, PhD, Treatment Options for Rheumatoid Fibrosing Alveolitis, May 02, 2008
  19. Aniruddh Kapoor, MBBS; Chief Editor: Zab Mosenifar, MD et Al., Connective Tissue Disease-Associated Interstitial Lung Disease (CTD-ILD), Aug 06, 2020
  20. Saravanan V, Kelly CA. Survival in fibrosing alveolitis associated with rheumatoid arthritis is better than cryptogenic fibrosing alveolitis. Rheumatology (Oxford) 2003; 42:603-604, author reply 604-605.

 

Вашият коментар