Смисъл на броя: Инхибицията на фосфодиестера за 4B – потенциална роля при лечението на белодробна фиброза

Използвани съкращения:

АМФ – аденозинмонофосфат

АЦ - аденилатциклаза

ГМФ - гуанинмонофосфат

ГЦ - гуанилатциклаза

ПG - протеинкиназаG

цАМФ - цикличен аденозинмонофосфат

цГМФ - цикличен гуанинмонофосфат

ФДЕ - фосфодиестерази

Резюме

Интерстициалната белодробна болест (ИББ), свързана с развитието на прогресивна белодробна фиброза, води до значителна заболеваемост и смъртност и има значителна непосрещната нужда от ефективни терапии, които са насочени както към профиброзните, така и към възпалителни пътища при ИББ. Фосфодиестераза 4 (PDE4; ФДЕ4) хидролизира цикличния аденозинмонофосфат (АМФ), който регулира множество пътища, ангажирани във възпалителните процеси. PDE4 е свръхекспресирана в моноцитите на периферната кръв от пациенти с възпалителни заболявания. Подтипът ФДЕ4B е значително експресиран в мозъка, белите дробове, сърцето, скелетните мускули и имунните клетки. Като такъв, инхибирането на ФДЕ4B може да бъде нов подход за ИББ, асоциирана с фиброза. Предклиничните данни за инхибиране на ФДЕ4B предоставят първоначални доказателства както за противовъзпалителна, така и за антифиброзна активност, с намален потенциал за стомашно-чревна токсичност в сравнение с пан-ФДЕ4 инхибиторите. В настоящия обзор накратко са прегледани теоретичните основи от преференциално инхибиране на ФДЕ4B и особеностите на единственото лекарство в клинични проучвания nerandomilast.

Цикличните нуклеотиди цАМФ и цГМФ са едни от първите охарактеризирани вторични медиатори, които инициират сигнални каскади, участващи в регулацията на разнообразни клетъчни функции^1-3. Разкриването на интимните механизми на клетъчните ефекти, регулирани от цикличните нуклеотиди, са обусловили идентифицирането на разнообразни фармакологични мишени, както и дизайн на лекарствени молекули, с потенциална употреба при разнообразни патологични състояния⁴. Сигналните пътища, активирани от цАМФ и цГМФ, регулират множество физиологични и патологични процеси като клетъчна пролиферация, диференциация, програмирана клетъчна смърт, гладко-мускулен тонус, контрактилитет на сърцето, генна експресия, възпаление и имунологични процеси, както и разнообразни метаболитни пътища, като биосинтез на стероидни хормони, мастна обмяна, инсулинова секреция, синтез на глюкагон и много други^3,5.

Цикличните нуклеотиди цАМФ и цГМФ се синтезират съответно от аденилатциклазата (АЦ) и гуанилатциклазата (ГЦ), след което тези вътреклетъчни медиатори рекрутират специфични адаптерни молекули и клетъчни ефектори³. Така например цАМФ активира протеинкиназа А (ПКА), докато основният ефектор на цГМФ е протеинкиназа G (ПК-G)⁵. Наред с това се модулират и други клетъчни функции, посредством цАМФ- или цГМФ-куплирани йонни канали, както и калциевата секвестрация в саркоплазмения ретикулум. Цикличният АМФ наред с това активира два специфични обменни фактора за гуанинови нуклеотиди (EPAC1 и EPAC2), регулиращи клетъчната пролиферация и диференциация, ангиогенезата и тъканното ремоделиране^1,5.

Тъй като функциите на редица от посочените ефектори се повлияват едновременно както от цАМФ, така и от цГМФ, на практика ендогенните хормони, невромедиатори и автакоиди, които повишават продукцията на циклични нуклеотиди, могат да отключват разнообразни интегрирани сигнални каскади и да интервенират комплексно в разнообразни физиологични процеси^1,2,6. Аналогично фармакологичните средства, които специфично повишават нивата на цАМФ или цГМФ, са с добре охарактеризирани ефекти на клетъчно ниво³.

Нивата на цикличния АМФ се регулират от редица G-протеин-куплирани рецептори (GPCR)⁵. При това GPCR, които функционират в тандем с Gs протеини (напр. рецепторите за вазопресин (V2); GHRH; соматостатин; CRH; ACTH; TSH; LH; FSH; PTH; калцитонин, глюкагон, hCG; катехоламини – бета_1-3; VIP) активират аденилатциклазата, като така повишават продукцията на цАМФ³. GPCR, свързани с Gi протеини (напр. алфа₂, М₂ рецептори), инхибират АЦ и респективно имат противоположни ефекти (Фиг. 1) ^3,5.

За разлика от цАМФ, чиито нива се регулират основно от GPCR, прoдукцията на цГМФ се регулира посредством рецепторни и нерецепторни механизми². Рецепторите за натриуретичните пептиди (BNP, ANP, C-NP) имат лиганд-свързващ домен и вътреклетъчен каталитичен домен, който има гуанилатциклазна активност и респективно трансформира ГТФ в цГМФ⁵. Нерецепторният път за клетъчна продукция на цГМФ е свързан с ефектите на denovo продуцирания азотен оксид (NO)^5,7,8. Той се получава при трансформацията на аргинин в цитрулин, под действие на няколко изоформи азотен оксид-синтетази (eNOS, iNOS и др.) в съдовия ендотел, след което дифундира в гладкомускулните клетки. Там директно или след формиране на нитрозотиоли (NO-конюгати на глутатиона) азотният оксид активира т.нар. разтворима гуанилат циклаза с последваща продукция на цГМФ, който на практика медиира релаксацията на гладката мускулатура (Фиг. 1) ^3,9.

Основният физиологичен механизъм за регулиране нивата на цикличните нуклеотиди е хидролизата им до съответните 5‘-монофосфати, които нямат биологична активност². Инактивирането на цАМФ и цГМФ се катализира от фосфодиестеразите (PDE; ФДЕ) – суперфамилия от близо 100 изоформи, характеризиращи се с различна тъканна експресия и субстратна специфичност към единия или двата циклични нуклеотида (Фиг. 1, Табл. 1)^1,2,6. Предвид важната им регулаторна роля ФДЕ са добре охарактеризирани като фармакологични мишени^1,2,6,10. На практика малко след разкриването на ролята на цАМФ като медиатор на физиологичните ефекти на адреналина е дефинирана и функцията на фосфодиестеразата по отношение хидролизата на цАМФ до неактивен 5‘-AMФ, както и възможността за потенциране на ефектите на катехоламините с кофеин и теофилин, които са първите познати фосфодиестеразни инхибитори¹.

Фиг. 1. Схематично представяне на сигналните каскади, инициирани от цАМФ и цГМФ и регулаторната роля на фосфодиестеразите^3,5.NO-синтазата продуцира denovo азотен оксид (1), който активира разтворимата гуанилатциклаза в гладкомускулните клетки и води до синтез на цГМФ. Алтернативен механизъм за генериране на цГМФ е свързан с рецепторите за натриуретични пептиди (напр. ANP, BNP), които имат ГЦ-каталитичен домен (2). Продукцията на цАМФ се регулира изцяло от GPCR (3), които или активират аденилатциклазата (с посредничеството на Gs протеини), или я инхибират (посредством Gi, не е показано на схемата). Цикличните нуклеотиди активират протеинкинази (ПК-А или ПК-G), йонни канали и др. ефектори и така реализират ефектите си. Фосфодиестеразните ензими (ФДЕ) инактивират цАМФ и/или цГМФ и така регулират съответните сигнални пътища и клетъчни функции.

Таблица 1. Характеристика на ФДЕ-генните фамилии и потенциалните сфери на приложение на селективните инхибитори.^1,20-33

*Броят на изоформите във всички фамилии е означен в скоби.

Тези ранни наблюдения разкриват фундаменталната регулаторна роля на ФДЕ по отношение на нивата на цАМФ и цГМФ, и съответно на разнообразните клетъчни функции и сигнални каскади, зависими от тези медиатори. Идентифицирането на различните изоформи и тъканната им експресия позволява охарактеризирането на ФДЕ като терапевтични мишени².

Понастоящем е налице възроден интерес към фосфодиестеразните инхибитори, който е стимулиран както от разкриването на ролята на ФДЕ при редица патологични състояния, така и от напредъка по отношение на структурната им биология, протеомика, механизмите на свързване и взаимодействие с компетитивни и алостерични модулатори, които позволяват разионален дизайн и разработване на нови средства за лечение на астма, възпалителни заболявания, депресия, шизофрения, застойна сърдечна недостатъчност, атеросклероза и други^1,2,6-23.

ФДЕ като лекарствени мишени

Суперфамилията на фосфодиестеразите обединява 11 обособени генни фамилии (ФДЕ1 – ФДЕ11), които независимо от сходствата се характеризират с различни клетъчни функции, тъканна експресия, аминокиселинна секвенция, афинитет към цАМФ или цГМФ, каталитични свойства и механизми на регулация. Повечето фамилии съдържат няколко ФДЕ гена, като в крайна сметка кумулативният брой на изоензимите е около 100^1,2,6,24. Фамилиите ФДЕ със съответните селективни инхибитори, брой изоензими, тъканна експресия и потенциални сфери на приложение са обобщени на таблица 1.

ФДЕ4 инхибитори – потенциал за клинично приложение в пулмологията

Изоформите на ФДЕ4 фамилията са експресирани в значителна степен в клетките, регулиращи възпалителните процеси и тъканното ремоделиране^2,10,14,15. Тъй като ранните проучвания с прототипния ФДЕ4 инхибитор rolipram демонстрират изразена цАМФ-медиирана противовъзпалителна активност при различни експериментални модели и клeтъчни системи, фармацевтичните компании инвестират значително в разработването на нови поколения селективни инхибитори с потенциално приложение при астма, ХОББ, алергичен ринит и идиопатична белодробна фиброза.¹ Резултатите от прочуванията с rolipram и ранните му аналози са разочароващи и са прекратени поради тежки гастроинтестинални ефекти, в.т.ч. гадене, повръщане и диария.¹ В последствие са разработени аналози с подобрен профил на безопасност и два от тях – cilomilast и roflumilast, достигат до проучвания от III фаза^2,14. Roflumilast е одобрен в ЕС през 2010 г. за тежка ХОББ, асоциирана с хроничен бронхит.

Roflumilast има повече странични реакции в сравнение с инхалационните средства за лечение на ХОББ и се отличава с ограничени ползи по отношение на белодробната функция и честотата на екзацербациите. Честите нежелани лекарствени реакции включват диария, загуба на телесна маса, гадене, главоболие, инсомния, понижен апетит и абдоминална болка, както и нервно-психични смущения като страх, депресия и др. Понастоящем roflumilast е терапевтична опция при определени пациенти, които не се контролират адекватно с бронходилататори^12,15.

ФДЕ-4 като фармакологична мишена при белодробна фиброза

Доказано е, че провъзпалителните цитокини като трансформиращ растежен фактор бета (TGFβ), тумор-некротизиращ фактор алфа (TNFα), IL-1, IL-6 и други участват в много възпалителни заболявания, включително белодробната фиброза³⁴. Доказано е, че като регулатор на възпалителната продукция на цитокини, ФДЕ4 е свръхекспресирана в моноцитите на периферната кръв от пациенти с възпалителни заболявания, включително псориазис, псориатичен артрит, болест на Крон и системен lupuserythematosus³⁵. Така не е изненадващо, че ФДЕ4 е валидирана като фармакологична мишена за разработване на лекарства при няколко възпалителни заболявания, включително астма и хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), както и псориазис, псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит, болест на Бехчет, атопичен дерматит, възпалителни заболявания на червата, ревматозен артрит, лупусеритематозус и невровъзпаление^36,37. Както бе споменато по-горе, няколко пан-ФДЕ4 инхибитора (т.е. лекарства, които не инхибират преференциално нито един подтип на ФДЕ4) са разрешени за лечение, включително roflumilast за тежка ХОББ, apremilast за псориазис, псориатичен артрит и орални язви, свързани с болестта на Бехчет, и локален crisaborole за лек до умерен атопичен дерматит^38-40.

Редица предклинични проучвания показват, че инхибиторите на ФДЕ4 имат потенциал да намаляват или предотвратяват фиброзата, предизвикана от възпаление. ФДЕ4 инхибиторите rolipram и roflumilast инхибират bleomycin-индуцираната белодробна фиброза при гризачи^41,24. Roflumilast освен това така инхибира фиброзата и отлагането на колаген при миши модел на реакция на присадката срещу реципиента⁴³. Освен това са налични данни за възможни директни антифиброзни ефекти на инхибирането на ФДЕ4. Доказано е, че инхибиторите на ФДЕ4 инхибират фиброзата и/или фиброзните маркери в предклинични проучвания в тъкани, различни от белия дроб, в т.ч. кожата, бъбреците и черния дроб^44-46.

Дискретните механизми, чрез които ФДЕ4 модулацията инхибира фиброзата, не са напълно изяснени, но вероятно са включени инхибиране на трансформацията и пролиферацията на миофибробластите и експресията на протеините от извънклетъчния матрикс, в допълнение към директните ефекти върху проинфламаторните клетки, включително макрофагите и моноцитите³⁶. ФДЕ4 действа чрез 5‘-AMP в моноцитите, макрофаги и фибробласти, за увеличаване на освобождаването на провъзпалителни цитокини и клетъчни медиатори. Наред с това, в моноцитите и макрофагите ФДЕ4 разгражда cAMP, като по този начин стимулира провъзпалителните цитокини и намалява освобождаването на противовъзпалителни цитокини, докато при фибробластите разграждането на cAMP от ФДЕ4 увеличава синтеза на протеините на извънклетъчния матрикс, пролиферацията на фибробластите и диференциацията на миофибробластите. Респективно, инхибирането на ФДЕ4 посредством фармакологични инхибитори предотвратява разграждането на cAMP в моноцитите, макрофагите и фибробластите³⁶.На свой ред повишеният cAMP в моноцитите и макрофагите засилва синтеза на противовъзпалителни цитокини и намалява продукцията на проинфламаторни медиатори, като при фибробластите се предполага, че намалява синтеза на екстрацелуларен матрикс, пролиферацията и респективно диференциацията на миофибробластите^36,47.

Преференциално инхибиране на ФДЕ4B – nerandomilast като нова потенциална терапевтична модалност

Диференциалната експресия на различните фамилии и представители на фосфодиестеразните ензими в различни тъкани и клетъчни типове позволява разработване на специфични фармакологични инхибитори като терапевтични модалности при различни болести³⁶. ФДЕ4 участва във възпалителното сигнализиране и е широко разпространен, но подтипът ФДЕ4B има висока експресия в мозъчните, белодробните и имунните клетки, както и в сърцето и скелетните мускули^30,36. Предвид значителната експресия на ФДЕ4B в белите дробове, преференциалното инхибиране на този подтип представя възможности за селективно инхибиране на белодробната фиброза с намаляване на риска от нежелани ефекти в други тъкани и органи. В този ред на мисли се счита, че ФДЕ4D, но не и ФДЕ4B, е подтипът, отговорен за възникването на гаденето и повръщането, при клиничното приложение на непреференциалните пан-ФДЕ4 инхибитори⁴⁸.

Nerandomilast (BI 1015550) е единственият преференциален, перорален ФДЕ4B инхибитор в клинични проучвания. Nerandomilast е около девет пъти по-мощен in vitro инхибитор на рекомбинантен ФДЕ4B в сравнение с ФДЕ4D, което дава основание да се счита, че може да се използва в по-високи ефективни дози от пан-ФДЕ4 инхибиторите⁴⁷. Nerandomilast има както противовъзпалителни, така и антифиброзни ефекти. Установено е, че инхибира освобождаването на провъзпалителни цитокини (TNFα и IL-2), потиска синтеза на TNFα при миши модели на белодробна фиброза, както и че потиска хемотаксиса на неутрофили в бронхоалвеоларната течност на домашната земеровка Suncusmurinus, която е филогенетично по-близка до приматите, отколкото до гризачите и е особено чувствителна към еметогенни стимули^47-49.

Терапевтичните ефекти на nerandomilast са установени in vivo чрез подобрени параметри на белодробната функция и намалена фиброза в патологичните модели на фиброза, индуцирана с bleomycin и силициев диоксид. Тези in vivo данни са подкрепени от in vitro проучвания, документиращи изразената му антифиброзна активност. Nerandomilast медиира инхибирането на профиброзната активност на първичните белодробни фибробласти, изолирани от пациенти с IPF⁴⁷. Лекарството инхибира TGFβ-стимулираната трансформация на миофибробластите, като потиска и основния растежен фактор на фибробластите плюс IL-1β-индуцираната клетъчна пролиферация, като същевременно намалява експресията на протеини от извънклетъчния матрикс⁴⁷. Установен е и синергизъм при добавяне на nintedanib към nerandomilast⁴⁷.

Обещаващте предклинични данни за nerandomilast (BI 1015550) като преференциален инхибитор на фосфодиестераза 4В (ФДЕ4B), дават основание за подлагането му на клинична оценка, включително в рамките на интервенционални студии като потенциално средство за лечение на идиопатична белодробна фиброза (ИБФ) и прогресивна белодробна фиброза (ПБФ) като част от глобалната програма FIBRONEER™, която включва две клинични изпитвания от Фаза III – FIBRONEER™-IPF и FIBRONEER™-ILD^50-53. Първоначалните данни от FIBRONEER™-IPF показват, че изследваното съединение nerandomilast е постигнало първичната си крайна цел, която е абсолютната промяна спрямо изходното ниво на форсирания витален капацитет [ml] на 52-рата седмица спрямо плацебо. FIBRONEER™-ILD е второто клинично проучване Фаза III, при което nerandomilast е постигнал своята първична крайна цел. Първичните данни относно безопасността и поносимостта на медикамента от клиничните проучвания FIBRONEER™ са в съответствие с резултатите от Фаза II при идиопатична белодробна фиброза (ИБФ), като тепърва предстои представяне на пълните данни за ефикасност и безопасност, както и подаването им към компетентните регулаторни органи в САЩ и ЕС за регистрация и разрешение за употреба на нов потенциален лекарствен продукт при ИБФ и ПБФ^50-53.

* Тази статия е подкрепена от Boehringer Ingelheim.

* Boehringer Ingelheim няма никаква роля в дизайна, анализа или тълкуването на резултатите в тази статия.

*Boehringer Ingelheim имаше предоставена възможност да прегледа ръкописа за медицинска и научна точност, тъй като се отнася до молекули на Boehringer Ingelheim, както и от съображения за интелектуална собственост.

Литература

1. Maurice DH, Ke H, Ahmad F, et al. Advances in targeting cyclic nucleotide phosphodiesterases. Nat Rev Drug Discov. 2014;13:290 – 314.
2. Ahmad F, Murata T, Shimizu K, et al. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: important signaling modulators and therapeutic targets. Oral Dis. 2015;21:e25 – 50.
3. Brunton LL, Lazo JS, Parker KL (Ed.). Goodman & Gilman‘s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11^th Ed. New York: McGraw Hill;2006.
4. Lemke TL, Williams DA, Roche VF, et al. (Ed.). Foye‘s Principles of Medicinal Chemistry. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins;2008.
5. Katzung BG, Trevor AJ (Ed.). Basic & Clinical Pharmacology, 13^th Ed. New York: McGraw Hill Education;2015.
6. Maurice DH, Wilson LS, Rampersad SN, et al. Cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs): coincidence detectors acting to spatially and temporally integrate cyclic nucleotide and non-cyclic nucleotide signals. Biochem Soc Trans. 2014;42:250 – 6.
7.  Axelsson KL, Ahlner J. Nitrate tolerance from a biochemical point of view. Drugs. 1987;33 Suppl 4:63 – 8.
8.  Ahlner J, Axelsson KL. Nitrates. Mode of action at a cellular level. Drugs. 1987;33 Suppl 4:32 – 8.
9. Harraz OF, Brett SE, Welsh DG. Nitric oxide suppresses vascular voltage-gated T-type Ca2+ channels through cGMP/PKG signaling. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014;306:H279 – 85.
10.  Netherton SJ, Maurice DH. Vascular endothelial cell cyclic nucleotide phosphodiesterases and regulated cell migration: implications in angiogenesis. Mol Pharmacol. 2005;67:263 – 72.
11. Константинов С, Момеков Г (ред.). Фармакотерапия. София: „СОФТТРЕЙД“;2015.
12.  Cazzola M, Page CP, Calzetta L, et al. Pharmacology and therapeutics of bronchodilators. Pharmacol Rev. 2012;64:450 – 504.
13.  Parissis JT, Farmakis D, Nieminen M. Classical inotropes and new cardiac enhancers. Heart Fail Rev. 2007;12:149 – 56.
14.  Giembycz MA. Phosphodiesterase 4 inhibitors and the treatment of asthma: where are we now and where do we go from here? Drugs. 2000;59:193 – 212.
15.  Garnock-Jones KP. Roflumilast: A Review in COPD. Drugs. 2015;75:1645 – 56.
16.  Pissarnitski D. Phosphodiesterase 5 (PDE 5) inhibitors for the treatment of male erectile disorder: attaining selectivity versus PDE6. Med Res Rev. 2006;26:369 – 95.
17.  Croom KF, Curran MP. Sildenafil: a review of its use in pulmonary arterial hypertension. Drugs. 2008;68:383 – 97.
18.  Leibovitch L, Matok I, Paret G. Therapeutic applications of sildenafil citrate in the management of paediatric pulmonary hypertension. Drugs. 2007;67:57 – 73.
19.  de Tejada IS. Therapeutic strategies for optimizing PDE-5 inhibitor therapy in patients with erectile dysfunction considered difficult or challenging to treat. Int J Impot Res. 2004;16 Suppl 1:S40 – 2.
20.  Porst H. [Erectile dysfunction. New drugs with special consideration of the PDE 5 inhibitors]. Urologe A. 2004;43:820 – 8.
21.  Langtry HD, Markham A. Sildenafil: a review of its use in erectile dysfunction. Drugs. 1999;57:967 – 89.
22. Curran M, Keating G. Tadalafil. Drugs. 2003;63:2203-12; discussion 2213 – 4.
23.  Croxtall JD, Lyseng-Williamson KA. Tadalafil: in pulmonary arterial hypertension. Drugs. 2010;70:479 – 88.
24.  Zhao CY, Greenstein JL, Winslow RL. Roles of phosphodiesterases in the regulation of the cardiac cyclic nucleotide cross-talk signaling network. J Mol Cell Cardiol. 2016;91:215 – 227.
25.  Corbin JD, Francis SH. Molecular biology and pharmacology of PDE-5-inhibitor therapy for erectile dysfunction. J Androl. 2003;24:S38 – 41.
26.  Sato N. [Phosphodiesterase III inhibitor--characteristics, mechanisms of action, pharmacokinetics, indications, contraindications, clinical trials, and side effects]. Nihon Rinsho. 2007;65 Suppl 5:43 – 8.
27.  Donlan SM, Quattromani E, Pang PS, et al. Therapy for acute heart failure syndromes. Curr Cardiol Rep. 2009;11:192 – 201.
28.  Sweetman SC (Ed.). Martindale: The Complete Drug Reference, 36^th Ed. London: Pharmaceutical Press;2009.
29.  McEvoy HE (Ed.). AHFS Drug Information Bethesda, Maryland: American Society of Health-System Pharmacists, Inc.;2013.
30.  Chapman TM, Goa KL. Cilostazol: a review of its use in intermittent claudication. Am J Cardiovasc Drugs. 2003;3:117 – 38.
31.  Rogers KC, Oliphant CS, Finks SW. Clinical efficacy and safety of cilostazol: a critical review of the literature. Drugs. 2015;75:377 – 95.
32.  Dindyal S, Kyriakides C. A review of cilostazol, a phosphodiesterase inhibitor, and its role in preventing both coronary and peripheral arterial restenosis following endovascular therapy. Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2009;4:6 – 14.
33.  Biondi-Zoccai GG, Lotrionte M, Anselmino M, et al. Systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials appraising the impact of cilostazol after percutaneous coronary intervention. Am Heart J. 2008;155:1081 – 9.
34. Nihtyanova SI, Denton CP. Pathogenesis of systemic sclerosis associated interstitial lung disease. J Scleroderma Relat Disord. 2020;5:6 –16.
35. Schafer PH, Truzzi F, Parton A, et al. Phosphodiesterase 4 in inflammatory diseases: Effects of apremilast in psoriatic blood and in dermal myofibroblasts through the PDE4/CD271 complex. Cell Signal. 2016; 28:753 – 63.
36. Kolb M, Crestani B, Maher TM. Phosphodiesterase 4B inhibition: a potential novel strategy for treating pulmonary fibrosis. Eur Respir Rev. 2023; 32:220206.
37. Li H, Zuo J, Tang W. Phosphodiesterase-4 Inhibitors for the Treatment of Inflammatory Diseases. Front Pharmacol. 2018;9:1048.
38. U.S. Food & Drug Administration Daliresp® (roflumilast): prescribing information. 2018.[14-Nov-2023]. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/022522s009lbl.pdf
39. U.S. Food & Drug Administration OTEZLA® (apremilast): prescribing information. 2021.[13-Nov-2023]. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/205437s012lbl.pdf
40. U.S. Food & Drug Administration (Crisaborole): prescribing information. 2020. [28-Jan-2022]. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/207695s007s009s010lbl.pdf
41. Pan JB, Hou YH, Zhang GJ. Rolipram attenuates bleomycin A5-induced pulmonary fibrosis in rats. Respirology. 2009;14:975–82.
42. Milara J, Morcillo E, Monleon D, et al. Roflumilast Prevents the Metabolic Effects of Bleomycin-Induced Fibrosis in a Murine Model. PLoS One. 2015; 10:e0133453.
43. Kim SW, Lim JY, Rhee CK, et al. Effect of roflumilast, novel phosphodiesterase-4 inhibitor, on lung chronic graft-versus-host disease in mice. Exp Hematol. 2016;44:332 – 41.
44. Maier C, Ramming A, Bergmann C, et al. Inhibition of phosphodiesterase 4 (PDE4) reduces dermal fibrosis by interfering with the release of interleukin-6 from M2 macrophages. Ann Rheum Dis. 2017;76:1133–41. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210189.
45. Ding H, Bai F, Cao H, et al. PDE/cAMP/Epac/C/EBP-β Signaling Cascade Regulates Mitochondria Biogenesis of Tubular Epithelial Cells in Renal Fibrosis. Antioxid Redox Signal. 2018;29:637–52.
46. Essam RM, Ahmed LA, Abdelsalam RM, et al. Phosphodiestrase-1 and 4 inhibitors ameliorate liver fibrosis in rats: Modulation of cAMP/CREB/TLR4 inflammatory and fibrogenic pathways. Life Sci. 2019;222:245–54.
47. Herrmann FE, Hesslinger C, Wollin L, et al. BI 1015550 is a PDE4B Inhibitor and a Clinical Drug Candidate for the Oral Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Front Pharmacol. 2022;13:838449. doi: 10.3389/fphar.2022.838449. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
48. Robichaud A, Stamatiou PB, Jin S-L, et al. Deletion of phosphodiesterase 4D in mice shortens alpha(2)-adrenoceptor-mediated anesthesia, a behavioral correlate of emesis. J Clin Invest. 2002;110:1045 – 52.
49. Ueno S, Matsuki N, Saito H. Suncus murinus: a new experimental model in emesis research. Life Sci. 1987;41:513 – 8.
50. BoehringerIngelheim (2024) Boehringer’snerandomilast meets primary endpoint in pivotal phase-III FIBRONEER™-IPF study. Accessed January 2025. Available at: https://www.boehringer-ingelheim.com/us/topline-results-boehringers-phase-iii-ipf-study
51. Richeldi L, et al. (2022) Trial of a Preferential Phosphodiesterase 4B Inhibitor for Idiopathic Pulmonary Fibrosis. In: N Engl J Med 2022;386:2178 – 2187.
52. Boehringer Ingelheim (2024) A Study to Find Out Whether BI 1015550 Improves Lung Function in People With Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF). Accessed August 2024. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05321069.
53. Boehringer Ingelheim (2024). A Study to Find Out Whether BI1015550 Improves Lung Function in People With Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases (PF-ILDs). Accessed August 2024. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05321082?tab=results.