Смисъл на броя: Имунни събития в горните дихателни пътища

Брой № 1 (74) / февруари 2024, Имунология за пулмолози

Използвани съкращения:

 

АПК – антиген представяща клетка

ГДП – горни дихателни пътища

ДДП – долни дихателни пътища

ДП – дихателни пътища

КФ – кистична фиброза

BALT – свързана с бронхите лимфоидна тъкан

DC – дендритни клетки

LALT – ларингс асоциирана лимфоидна тъкан

MALT – мукозоасоциирана лимфоидна тъкан

NALT – назофаринкс асоциирана лимфоидна тъкан

NO – азотен оксид

Ros – реактивни кислородни радикали

SCCs – единични хемосензорни клетки

Sc – секреторен компонент

SCFA – късоверижни мастни киселини

sIgA – секреторен имуноглобулин А

pIgR – полимерен имуноглобулинов рецептор

TLR – toll like receptor

 

 

Респираторните инфекции са сред първите пет причини за висока заболеваемост и смъртност в световен мащаб. Редица фактори играят роля в защитните механизми на най-уязвимата „входна врата“ в човешкия организъм. Вроденият имунитет се състои от неспецифични физични бариери, които могат да предотвратят достъпа на патогени и вредни вещества до деликатната част на дихателната система като алвеолите, по този начин предотвратявайки увреждането им. Респираторният имунен отговор се състои и от множество нива на клетъчни отговори, които се включват по последователен начин, за да контролират инфекциите.

 

Освен това съществуват и специфични механизми, които осигуряват толерантност и предпазват неконтролируема имунна активация в отговор на инфекцията. Физични бариери, клетки и химични субстанции участват в имунния отговор и координират изчистването на патогените и възстановяването на тъканите в ДП1. Сложното взаимодействие между резидентните и инфилтриращите имунни клетки и секретираните вродени имунни фактори оформя резултата от взаимодействието гостоприемник – патоген, гостоприемник – алерген и гостоприемник – чужда частица на ниво лигавица2. Тези взаимодействия се влияят от състава и количеството на микробиома, включително колонизацията с условно патогенни и патогенни микроорганизми, както и фактори на околната среда. В тази публикация са разгледани сложните механизми на взаимодействие на имунната система с оглед осигуряване на хомеостазата на ДП.

 

 

Същност на лигавичния имунитет – сложно, но съвършено

 

Имунната система в горните дихателни пътища (ГДП) се състои от:

  1. Епителен интегритет, включващ епителните клетки и подлежаща съединителна тъкан, съдържаща имунокомпетентни клетки;
  2. Свързана с лигавицата лимфоидна тъкан (MALT) и съответните: свързана с назофаринкса лимфоидна тъкан (NALT), свързана с ларинкса лимфоидна тъкан (LALT) и свързана с бронхите лимфоидна тъкан (BALT);
  3. Лимфни съдове и лимфни възли, дрениращи дихателните пътища.

 

Важна анатомична характеристика на дихателната система като цяло е, че тя има голяма повърхност от епител, който е постоянно изложен на външната среда и в същото време е силно васкуларизиран. Това  прави респираторния тракт и белите дробове основния портал за инвазия на патогени, включително широк спектър от респираторни вируси3. Може да се каже, че основният компонент на вродения имунитет на ДП е мукоцилиарната система. Мукоцилиарното действие осигурява и елиминирането на мъртви ендогенни клетки4. Физическата и химическата бариера пред ДП се осигурява от четири основни типа клетки: ресничести, гоблетови, отделящи слуз и кубични клетки, които произвеждат антимикробни съединения. Жлезните гоблетови клетки, разположени в епитела, отделят хидратиран слузен слой, който съдържа липиди, гликопротеини и гликоконюгати. Този слой не само помага за овлажняване на вдишания въздух, но също така улавя микроби и микрочастици от околната среда при навлизането им в ГДП.

 

След това тази „замърсена“ слуз се насочва от ресничестия епител в ретроградна посока – процес, добре известен като мукоцилиарен клирънс5. Допълнителна защита се осигурява от антимикробни съединения, които присъстват в слузта и незабавно инициират имунния отговор6. Те включват пептиди като лизозим, лактоферин или дефензини и реактивни кислородни видове (ROS) като водороден пероксид и азотен оксид (NO)7. От функционална гледна точка мукозната имунна система се съсреодоточава в т.нар. .индуктивни места, част от състава на MALT, където се представят „уловените“ от мукозните повърхности антигени към наивни В- и Т-лимфоцити, като по този начин се инициира имунния отговор; и ефекторни места, където праймирани (памет-ефекторни) лимфоцити, след екстравазация и диференциация упражняват ефекторни функции с цел дефинитивно елиминиране на инфекциозната заплаха.

 

Небните, ретрофарингеални, назофарингеална (т.н. трета или аденоидна сливица), езични тонзили и тонзилите в основата на евстахиевата тръба са част от лимфоидната тъкан в назофаринкса и служат като основни места за микробно разпознаване и защита. NALT съдържа голямо разнообразие и количество имунни клетки, включително дендритни клетки, макрофаги и лимфоцити8. Петдесет процента от тези лимфоцити са В-лимфоцити, произвеждащи имуноглобулин. Подобно на тънките черва отключването на антигенспецифичните имунни отговори се случва на специални „шлюзи“, които представляват т.нар. микронагънати клетки (М-клетки), разположени в епитела, покриващ лимфоидните фоликули на MALT. Тези фоликули съдържат множество имунокомпетентни клетки, като В-, Т-клетки и антиген представящи клетки (АПК),  необходими за генерирането на имунен отговор. М-клетките са специализирани в поемането и транспорта на антигени в лумена на ДП.

 

Този процес е необходим за активирането на специфичната имунна реакция. АПК в белите дробове са представени от субмукозни и интерстициални дендритни клетки и алвеоларни макрофаги. Дендритните клетки, локализирани на епителната граница, са най-мощните АПК, насърчаващи развитието на наивни Т-клетки. Те улавят антигена, мигрират към локалния дрениращ лимфоиден орган и след процес на съзряване представят обработения антиген на Т-клетките. Последните се трансформират в памет ефекторни клетки и мигрират от MALT и регионалните лимфни възли към периферната кръв за последваща екстравазация в мукозните ефекторни места. Този процес се ръководи от локалния профил на съдови адхезионни молекули и хемокини, особено мукозната адресинова клетъчна адхезионна молекула-1 (MAdCAM-1). Сред Т-клетките, участващи в имунния отговор, са CD4+, CD8+ и γδ+ клетки. Антиген специфичните Т-клетки са ключови ефектори на имунните функции чрез лизиране на  инфектираните клетки или чрез секрецията на Th1 или Th2 тип цитокини. Различни съотношения или поляризация на тези цитокини имат способността да модулират имунния отговор към различни инфекциозни тригери, както и към алергени и други субстанции. В хода на респираторна инфекция се генерират специален подвид Т-клетки на паметта, които продължават да съществуват през живота на индивида.

 

Тези CD4 Т-клетки се различават значително от техните наивни прекурсори по това, че персистират в относително голямо количество, генерират бързи ефекторни функции в отговор на излагане на антиген, имат различни профили на производство на цитокини, имат ниски изисквания за ко-стимулация и имат намалена чувствителност към апоптоза. Клетките на паметта се намират главно във вторични лимфоидни органи, като дрениращите лимфни възли и далак9. Активираните антиген специфични CD4+ Т-клетките подпомагат В-клетките да се развият в имуноглобулин (Ig) А синтезиращи плазматични клетки. IgA е първичният изотип на Ig, индуциран в лигавиците и посредничи в защитните функции на тези повърхности. Секретите на носната лигавица и устната кухина (слюнка) съдържат предимно IgA (90 – 95% или повече) в неговата секреторна форма, съставена от 2 или 4 мономерни  IgA молекули, J верига и секреторен компонент (SC). Нивата на общия IgA, измерен в слюнката и назалните секрети, са променливи в рамките на денонощието, както и между отделните индивиди и са много по-ниски от тези, открити в плазмата.

 

Плазменият IgA присъства почти изключително в мономерна форма, с изразена доминация на подклас IgA1 и се произвежда главно в костния мозък, докато лигавичният IgA се произвежда в полимерна форма от плазматичните клетки, разположени в основата на лигавичния епител. Противно на общоприетото, но погрешно схващане е, че циркулиращите плазмени имуноглобулини от всеки изотип допринасят значително за специфичния антителен отговор в секретите. Така например системната имунизация с полиовирус или вирус на рубеола индуцира съответните антитела в кръвообращението, но не и в секретите, докато оралната или интраназалната имунизация постига обратното: антитела, предимно от изотипа IgA, индуцирани в чревни, слюнчени и назофарингеални секрети. Съобщава се, че системната иРНК ваксина на Pfizer индуцира слаби IgA отговори в слюнката и назалните секрети, особено при инфектирани преди това лица10. Ефектите на секреторнияIgA са представени на фиг. 1.

 

 

 

 

 

 

 

Фиг. 1. Механизми на действие на sIgA

 

Имунно изключване чрез взаимодействие с антигени на околната среда (бактерии, вируси, токсини и др.). (2) sIgA по пътя си към pIgR медиирани секрети могат да прихващат входящите вируси вътреклетъчно и да ги отделят под формата на невирулентни имунникомплекси. (3) sIgA може да неутрализира в lamina propria нахлуващи инфекциозни агенти, които са проникнали през пробиви, възникващи във възпаления епител; последващият транспорт чрез pIgR ще благоприятства изчистването на имунните комплекси. (4) Чрез гликани, намиращи се в изобилие на повърхността му, свободният SC, освободен в секрети, неутрализира продуктите, получени от патогени, и също така допринася за защитата на епителните повърхности. (5) Прихващането на sIgA от М-клетки води до специфично насочване на антитялото към дендритните клетки (DC) в субепитела. Под формата на имунникомплекси с вредни антигени, представянето на наивни Т-клетки води до началото на атенюирани, Th2- имунни отговори на лигавицата със съпътстващо потушаване на възпалителните вериги. (6) sIgA медииран ретротранспорт при взаимодействие с коменсални бактерии води до моделиране на имунната система на лигавицата към невъзпалителна, толерогенна чрез индукция на регулаторни Т-клетки. (7) Неутрализирането на грам-отрицателни бактериални липополизахариди (LPS) в апикални ендозоми чрез трансцитиране на полимерен IgA потиска NF-κB-медиираното активиране на провъзпалителни генни продукти, като по този начин запазва целостта на епителната бариера. (8) Кръстосаните взаимодействия между пробиотичните бактерии и чревната лигавица се засилват от sIgA, с различни последствия, простиращи се от повишена експресия на епителен pIgR и протеини до производство на тимусен стромален лимфопоетин (TSLP), участващ в праймирането на дендритните клетки на лигавицата. 

 

Кафявите елипси изобразяват патогенни бактерии; сивите елипси изобразяват коменсални бактерии; пурпурни шипове изобразяват вирус; полимерните IgA е в зелено; Свободният секреторен компонент и полимерният Ig рецептор (pIgR) са в червено; 

 

Адаптирано от Corthésy B (2013) Multi-faceted functions of secretory IgA at mucosal surfaces. Front. Immunol. 4:185

 

 

 

Въпреки че ролята на епителните клетки и други фактори на мукозния имунитет при бактериална и вирусна инфекции е ясна, оскъдна се явява информацията за взаимодействието между MALT на ДП и гъбичките. В този контекст важна роля имат т. нар. С-тип лектинови рецептори. Те принадлежат към семейството на дектин и разпознават компонентите на гъбичната клетъчна стена. Например Dectin-1 се експресира в епителните клетки на ДП и е отговорен за тяхното активиране от микобактерии, Aspergillus и алергени като домашен прах. Дектиновите рецептори могат да бъдат активирани от β-глюкани чрез TLR4 сигнализиране, TLR2-зависимо сигнализиране или индуциране на оксидативен стрес от присъщата NADPH оксидазна активност. Тъй като спорите на гъбичките са мощни алергени и са свързани с алергични и хронични заболявания на ДП като астма например.

 

Изключително интересна е темата за имунен отговор, предизвикан от обонянието и вкуса. Чуждите субстанции в ГДП могат да бъдат „засечени“  и от две други системи, обонятелната и тригеминалната хеместетична система. Първата включва обонятелния епител и вомероназалния орган. Стимулирането му от различни сигнали (миризми на храна, сексуални и социални сигнали, както и продукти от бактериална инфекция като формил пептиди) предизвиква поведенчески реакции при експерименти с мишки11. Тригеминалната хеместетична система (включително единични хемосензорни клетки (SCCs) индуцира защитни рефлекси на ДП, медиирани от тригеминалния нерв (кашлица, кихане или намаляване на честотата на дишане) и локални възпалителни реакции. SCC клетките съставляват до 1% от всички клетки в ресничестия епител на синоназалната кухина  и експресират два вида вкусови рецептори – за горчиво и сладко (G-протеин свързаните рецептори).

 

С „горчиви рецептори“ (напр. семейство T2R), сензорната система на SCC е в състояние да открие присъствието на бактерии върху назалните епителни повърхности директно чрез горчиви молекули, които се освобождават от патогените, като по този начин инициира имунни отговори (например възпаление) дори преди бактериите да постигнат патогенен товар и да могат да образуват биофилм. Пример за горчива молекула с микробен произход е ацил-хомосеринлактон. Трябва да се отбележи, че горчивите и сладките сигнали влияят противоположно на вродения имунитет. Захарите (захароза и глюкоза) инхибират предизвиканото от горчивото освобождаване на калций. Като следствие, надолу по веригата, задвижваното от калций иницииране на вродената имунна система на тъканно ниво (като освобождаване на антимикробни средства от ресничести клетки) е нарушено.

 

При пациенти, страдащи от преддиабет и диабет, са открити повишени нива на глюкоза в назалния секрет12. В допълнение, пациентите с хроничен риносинузит съобщават за по-висок интензитет на сладкия вкус (захароза), докато способността им да усещат горчиви съединения е намалена в сравнение със здрави контроли – последиците са понижена способност „да надушват“ патогени и съответно редукция в имунния отговор, основно поради нарушена функция на цилиарния епител.

 

 

Лигавичен микробиом и имунни механизми или неподозираните „диктатори“ при здраве и болест

 

Както видяхме, „пейзажът“ на ГДП, с неговите епителни и клетъчни функционалности, осигурява не само имунна защита към патогени, но и съдържа множество различни (микро)ниши за постоянни и преходни микробни общности. Докато предната част на ноздрите приютява коменсали и опортюнисти като Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Propionibacterium (сега: Cutibacterium) acnes, Dolosigranulum pigrum, Finegoldia magna, Corynebacterium spp., Moraxella spp., Peptoniphilus spp. и Anaerococcus spp., структурите на микробиома на други места в носната кухина и надолу по назофаринкса са различни, особено при възрастни. Въпреки че микробиомът на ГДП е до голяма степен индивидуален, се наблюдават промени през различни сезони и при различни възрасти. Moraxella, Staphylococcus, Streptococcus, Haemophilus, Dolosigranulum и Corynebacterium са шестте най-често срещани рода, от които един или два обикновено доминират в носа и назофарингеалния микробиом на кърмачета.

 

Веднага след раждането протича първоначалното назофарингеално бактериално „струпване“ и назофарингеалният микробиом на бебето е „огледало“ на майчиния вагинален или кожен такъв12. На година и половина от живота стабилните профили от Dolosigranulum/Corynebacterium се поддържат чрез кърменето, докато бебета, хранени с адаптирано мляко, показват повишени сигнатури на S. aureus. Микробният профил на кърмачетата има защитен ефект срещу респираторни инфекции. Интересно е, че децата с профили, доминирани от Moraxella spp., са по-малко склонни да страдат от инфекции на ГДП, с изключение на Moraxella catarrhalis, за която е установено, че е свързана – заедно с H. influenza и S. pneumoniae – с проявата на „хрипове“ при едномесечни бебета. Установено е, че назофарингеалният стрептокок служи като силен предиктор за астма при приблизително 2-месечни деца13,14.

 

След 1,5 месеца се появяват доминирани от Haemophilus клъстери, докато профилите, съдържащи  Staphylococcus, отстъпват място, а Corynebacterium/ Dolosigranulum се заменят от Moraxella/Dolosigranulum колонизация. Като цяло, наблюденията на деца през първите две години от живота им показват, че Dolosigranulum и Moraxella, комбинирани с Corynebacterium, образуват по-стабилен микробиом в сравнение с доминиращите профили на Streptococcus и Haemophilus.

 

Микробиомът на възрастните се различава от този на бебетата, въпреки че характеристиките на нишата изглеждат доста сходни. За сравнение, назалната микробиота на децата е по-плътна (по-високо бактериално натоварване), но по-малко разнообразна. Предните отдели на носната кухина на възрастните са населени главно от Actinobacteria, Firmicutes и в по-малко количество анаеробни Bacteroidetes. В допълнение, микробният профил на носната кухина на възрастни (18 – 40 години) се различава значително от този на назофаринкс, език, букална лигавица, орофаринкс, като тези вариации постепенно намаляват при стареенето (Фиг. 2). Нови промени в състава на митробиотата започват към 40–65 години, с доминиращи сигнатури на Cutibacterium, Corynebacterium и Staphylococcus15. Те се дължат на стареенето на имунната система, което води до увеличаване на провъзпалителните маркери и намалена способност за справяне с имунния стрес.

 

 

Фиг. 2. Състав на микробиота в различните анатомични части на ГДП при възрастни. Адаптирано от Santacroce L, et al. The Human Respiratory System and its Microbiome at a Glimpse. Biology). 2020; 9:318.

 

 

Един от основните външни фактори, променящи състава на микробиома на ГДП, е тютюнопушенето. Излагането на цигарен дим, независимо дали е активно или пасивно, е свързано с повишен риск не само от рак, пародонтит и сърдечносъдови заболявания, но и от хронични респираторни заболявания (напр. ХОББ, астма) и остри респираторни инфекции. Цигареният дим има незабавен контакт с назалните повърхности и по този начин директно въздейства върху микробиома чрез лишаване от кислород, антимикробна активност или други механизми. Токсичните вещества нарушават ефективния мукоцилиарен клирънс в долните и горните дихателни пътища, нарушавайки имунния отговор срещу патогени. Цигареният дим също така подобрява бактериалното прикрепване към епителните клетки на ДП, например, чрез индуциране на производството на бактериален фимбриален протеин FimA, който подпомага образуването на обратими биофилми. Последните могат да подсигурят персистиране на бактериите в носната кухина. Няколко проучвания показват, че пушенето на цигари изчерпва нормалната коменсална микробиота на дихателните пътища и ги „обогатява“ с  потенциални патогени (H. influenzae, M. catarrhalis, Campylobacterspp., Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes)16. Интересно е, че след 1 година (12 до 15 месеца) без пушене, съставът на микробиома изглежда се възстановява и прилича на микробните модели на „никога непушили“, с намаляване на дела на опортюнистични патогени.

 

Повечето микроби върху мукозните повърхности взаимодействат положително с гостоприемника и помежду си. Това сътрудничество се основава най-вече на синтрофични (т.е. съвместно хранене) мрежи. Въпреки това, ако определени ресурси са ограничени или нишите се припокриват, могат да възникнат конкурентни взаимодействия между коменсалите и опортюнистични патогени и гостоприемника. Микробиотата разполага с арсенал от механизми, осигуряващи устойчивост към колонизация с патогени – освен конкуренция за хранителни вещества и места за адхезия, се синтезират т.нар.  бактериоцини. Индиректо микробиотата индуцира производството на антимикробни пептиди, поддържане на епителната бариера и метаболизма на жлъчните киселини.

 

Ролята на микробиотата върху лигавичната имунна система е забележителна. „Нормалната“ микробиота регулира съзряването на лигавичната имунна система и модулира имунологичните механизми, като осигурява оптимална анти-инфекциозна защита и същевременно имунен толеранс. „Патогенната“ предизвиква имунна дисфункция, която води до развитие на заболяване. 

 

Дисбиозата на микробиома на ДП се счита за важен биомаркер за развитието на хроничен риносинузит17. Разнообразието и доминирането на „добри“ бактерии в ГДП са намалени при хроничен риносинузит. Съставът на назалния микробиом може да бъде също асоцииран с неврологични заболявания. Някои доклади показват потенциално участие на микробиома в патогенезата на болестта на Паркинсон, болестта на Алцхаймер и множествената склероза посредством повлияване на имунологични механизми18. Микробиомът на ДП на пациенти с кистозна фиброза (КФ) следва ясни модели и може да бъде установен още в ранна възраст. Белите дробове на пациентите с КФ са колонизирани с така наречените „типични патогени на КФ“, състоящи се от бактериални родове Rothia, Prevotella, Streptococcus, Actinomyces и Veillonella. В допълнение към тях други, свързани с КФ патогени, като Pseudomonasa eruginosa, Haemophilus influenza, Burkholderia cepacia complex и Staphylococcus aureus са в основата на хронична белодробна инфекция при тези пациенти.

 

Микробиомът на ГДП по време на остра дихателна инфекция с респираторно-синцитиалния вирус (RSV) в ранна детска възраст е свързана с острофазовия локален имунен отговор, тежестта на заболяването и броя на епизодите на хрипове през 4-та година от живота – доказателство за сложните бактериално-имунни взаимодействия в ГДП, които могат да повлияят на тежестта на протичане на RSV инфекцията19.

 

Назалният микробиом определя в известна степен и обонятелната функция и дисфункция. Повечето случаи на загуба на обоняние възникват вторично на възпалението (причинено например от вирусни инфекции или хроничен риносинузит), травматични мозъчни увреждания, стареене или невродегенеративни заболявания. Тъй като физиологията на обонятелния епител може да бъде модулирана от микробиома, се предполага влияние на микробния състав върху обонятелната функция и дисфункция. Анализирането на микробния състав и изобилие с цел осигуряване на възможности за терапия (например чрез пробиотици) може да бъде един възможен начин за подобряване на качеството на живот и профилактика на развитие на различни заболявания. Следващата логична стъпка би била назалното приложение на пробиотици, въпреки потенциален риск от възпаление в долните дихателни пътища поради аспирация20.

 

 

„Remote control“ или „оста черва – бял дроб“

 

Все по-голям брой проучвания предоставят доказателства за кръстосаното взаимодействие, което възниква между чревната микробиота и дихателната система, в частност белите дробове, наречено „ос черва – бял дроб“. Подобно на червата, микробиотата на ДП при здрави е доминирана от бактериите, произвеждащи късоверижни мастни киселини (SCFA): Bacteroidetes, Firmicutes и Proteobacteria. Понастоящем  е добре документирано, че чревната микробиота влияе върху микробния състав в белия дроб или чрез директно „посяване“ на бактерии в ДП, или чрез разпространение на SCFA. Тези SCFA не само действат като гориво за чревните епителни клетки, но също така упражняват различни физиологични ефекти, действайки като връзка между микробиотата и имунната система и играят ключова роля в поддържането на мукозния имунитет.

 

SCFA взаимодействат с имунните клетки и модулират тяхното придвижване, диференциация, активиране и оцеляване в различни тъкани. Предполагаемият „път“ на взаимодействието черва – бели дробове включва навлизането на микробиотата и нейните продукти от ДП в чревната лигавица. Последните се фагоцитират и „отнасят“ към мезентериалните лимфни възли от антиген представящи клетки, които стимулират праймирането на В- и Т-клетките. Веднъж активирани, тези клетки могат след това да мигрират обратно към първоначалното място или към дистални места като белодробния епител, където могат да упражняват директен ефект. Друг предполагаем механизъм включва директната миграция на бактериални продукти от чревната лигавица към белите дробове чрез кръвния поток, където те действат за стимулиране на имунната система. По подобен начин се предполага, че същият път може да започне в белия дроб и да завърши в чревната лигавица, въпреки че влиянието на белодробната микробиота и нейните метаболити върху червата все още не е изяснено.

 

 

Kолонизации на пагогени в ГДП или т.нар. „носителство“

 

Staphylococcus aureus най-често се изолира в назален и фарингиален секрет при асимптоматични деца и възрастни. В носа на възрастните се намира в 60% като временно носителство и 20-30% като постоянно носителство. По-често се среща носителството при мъже, отколкото при жени. Обикновено се изолира в напреднала възраст поради намалената имунна защита. Носителството на Staphylococcus aureus обикновено не е свързано със здравословен проблем, но може да бъде причина за такъв при намален имунитет и претърпяна оперативна интервенция.

 

Streptococcus pyogenesсе открива в орофаринкса на около 20% от децата в училищна възраст (5 – 15 години). Носителството му не е фактор за чести инфекции с него, обикновено е безсимптомно и не е нужно да се третира с антибиотици, ако остане такова. Не се насърчава елиминирането на бактерията, освен ако преносителят няма усложнения, причинени от стрептокока, или често заразява други лица.

 

Проведено е популационно проспективно кохортно проучване в Нидерландия между 945 деца за изследване на връзката между бактериалното носителство в ДП на H.influenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae, или S. aureus във възрастта от 6 седмици до 6 години и изявата на респираторни инфекции. Проследено е дали носителството с тези патогени има връзка с т. нар „свиркане“ при децата между 1 и 6 години и с белодробната функция и изявата на астма до 10-годишна възраст. Резултатите показват, че назофарингелното носителство с която и да е от тези бактерии е свързано със „свиркане“, особено до 2 г. възраст,  и не е свързано с инфекции на ГДП и ДДП, изявата на астма в училищна възраст или с белодробната функция22.

 

През зимата и пролетта в райони с умерен климат до 20% от асимптомните деца в училищна възраст може да са носители на Streptococcus. Обикновено носителите имат β-хемолитични стрептококи от група А, но нямат доказателства за имунологичен отговор към микроорганизма. Стрептококовото носителство обикновено не изисква антимикробна терапия. Възможно е лицата да бъдат колонизирани от β-хемолитични стрептококи от група А за няколко месеца, като през този период да получат епизоди на интеркурентен вирусен фарингит. Носителите на Streptococcus е малко вероятно да разпространят микроорганизма и са изложени на много нисък риск, ако има такъв, за развитие на гнойни или негнойни усложнения.

 

Много по-трудно е да се ликвидират стрептококи от група А от ГДП на носителите, отколкото от пациенти с остри инфекции. В много случаи клиницистът може да не е в състояние да различи персистиращо носителство от остра инфекция и ще избере да приложи антимикробни средства. За единични епизоди на фарингит, които са свързани с лабораторно потвърждение на стрептококи от група А и които се появяват малко след завършване на вече проведен курс е подходящо антибиотично лечение с медикамент на избор21.

 

 

Kогато колонизацията стане инфекция или тънката граница между изчакване и терапия

 

Микробните общности в респираторния тракт са силно динамични и се управляват от множество фактори, включително начин на родоразрешение, тип хранене, условия на живот и антибиотично лечение. Заедно тези фактори, както и определени имунологични характеристики на гостоприемника, могат да променят състава на микробиотата към стабилна и устойчива на свръхрастеж на патогени, или обратно, да се развият нестабилни колонии с предразположение към инфекция и възпаление. На фиг. 3 са представени потенциалните фактори, които могат да нарушат фините взаимодействия микробиота – имунна система и да повишат честотата на инфекциите на ГДП.

 

 

 

Фиг. 3. Фактори на гостоприемника и околната среда, които влияят върху респираторната микробиота. Адаптирано от Man WHet al. The microbiota of the respiratory tract: gatekeeper to respiratory health. Nat Rev Microbiol. 2017; 15:259 – 270

 

 

Едни от основните тригери на неблагоприятен сценарии за развитие на бактериални инфекциозни усложнения са вирусите. Установено е, че колонизацията с бактериалните патогени S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis се увеличава по време на периоди на симптоматична и асимптоматична вирусна инфекция. В проведено проучване е доказано, че делът на децата, колонизирани с всичките три бактерии, е по-висок по време на посещения при лекар със симптоми на остра инфекция на ГДП, отколкото по време на асимптоматични посещения за наблюдение.

 

В много случаи си задаваме въпроса „Кога е необходимо антибиотично лечение при бактериално персистиране?“ Вероятно времевата и симптоматичната характеристика на протичане на заболяването са до голяма степен определящи от практическа гледна точка. Ясно дефинирани са обаче сценариите, при които е необходима антибиотична терапия, а именно:

  • Опасност от епидемично развитие на стрептококов фарингит в затворени общности (детски градини, училища).
  • Анамнестични данни за прекаран ревматичен пристъп и/или фамилна обремененост.
  • Наличие на изявена клинична симптоматика.
  • Развитие на усложнения, свързани с дисбактериоза в хода на остра вирусна инфекция23.

 

 

Kак да повлияем на имунните механизми в ГДП или ролята на имуномодулаторите

 

Острите респираторни инфекции са най-честата причина за излишно изписване на антибиотици. Глобалното намаляване на антибиотична употреба е спешен приоритет поради много причини. Намаляване на болестните епизоди на респираторни инфекции определя необходимостта от прилагане на профилактични стратегии, сред които неспецифична и специфична имуномодулация22.

 

Усилването на локалния имунен отговор в назофаринкса е един от важните подходи за превенция на инфекции на ГДП.

 

Хранителните добавки с различен произход, витамини и микроелементи действат по различни, неспецифични сценарии, за да повлияят на имунната реакция срещу остри инфекции на ГДП, а именно:

  • Някои от макронутриентите действат като гориво за генериране на енергия от имунните клетки;
  • Макронутриентите осигуряват субстрат („градивни елементи“) за биосинтезата, която участва в имунния отговор (напр. аминокиселини за имуноглобулини, цитокини, нови рецептори, протеини от остра фаза);
  • Голяма част от микронутриенти са регулатори на молекулярни и клетъчни аспекти на имунния отговор (напр. желязо, цинк, витамин А, витамин D);
  • Някои хранителни елементи са субстрати за синтеза на молекули, участващи в имунния отговор (напр. аргинин и азотен оксид; арахидонова киселина и ейкозаноиди);
  • Някои микронутриенти имат специфични антиинфекциозни действия (напр. цинк, витамин D);
  • Някои протеини играят пряка роля в изчистването на патогените и имунната функция (напр. протеини от майчиното мляко като IgG, лактоферин и лизозим);
  • Много хранителни вещества и биоактивни вещества участват в защитата на гостоприемника от оксидативния и възпалителния стрес, наложен от имунния отговор (напр. витамин С, витамин Е, цистеин, цинк, мед, селен, флавоноиди);
  • Много хранителни компоненти допринасят за създаването на разнообразна микробиота, която поддържа имунния отговор (напр. фибри с растителен произход и несмилаеми полизахариди, пребиотични олигозахариди и олигозахариди от човешкото мляко);
  • Пробиотичните бактерии, които произвеждат метаболити, като късоверижни мастни киселини и някои витамини, поддържат бариерната функция и допринасят за имунната подкрепа;
  • Някои хранителни компоненти действат като арил въглеводородни рецепторни лиганди, действайки за укрепване на бариерната функция (напр. кверцетин).

 

И в заключение, да не забравяме и доброто настроение, позитивните емоции, въздържането от вредни навици, физическата активност и всички онези, на пръв поглед „банални“ концепции, които звучат неангажиращо, но често работят за имунното здраве на дихателните пътища.

 

Литература

 

  1. Iwasaki A, Foxman EF, Molony RD. Early local immune defences in the respiratory tract. Nat Rev Immunol, 2017 Jan;17:7-20.
  2. Hartl D, Tirouvanziam R, Laval J, et al. Innate Immunity of the Lung: From Basic Mechanisms to Translational Medicine. J Innate Immun, 2018;10:487-501.
  3. Woodland DL, Scott I. T cell memory in the lung airways. Proc Am Thorac Soc, 2005;2:126-31.
  4. Benam KH, Vladar EK, Janssen WJ, Evans CM. Mucociliary Defense: Emerging Cellular, Molecular, and Animal Models. Ann Am Thorac Soc, 2018;15:210-215.
  5. Wanner A, Salathé M, O‘Riordan TG. Mucociliary clearance in the airways. Am J Respir Crit Care Med, 1996;154:1868-902.
  6. Ooi EH, Wormald PJ, Tan LW. Innate immunity in the paranasal sinuses: a review of nasal host defenses. Am J Rhinol, 2008;22:13-9.
  7. Ganz T. Antimicrobial polypeptides in host defense of the respiratory tract. J Clin Invest, 2002;109:693-7.
  8. Graeme-Cook F, Bhan AK, Harris NL. Immunohistochemical characterization of intraepithelial and subepithelial mononuclear cells of the upper airways. Am J Pathol, 1993;143:1416-22.
  9. Dutton RW, Swain SL, Bradley LM. The generation and maintenance of memory T and B cells. Immunol Today, 1999;20:291-3.
  10. Azzi L, Dalla Gasperina D, Veronesi G, et al. Mucosal immune response in BNT162b2 COVID-19 vaccine recipients. EbioMedicine, 2022;75:103788.
  11. Rivière S, Challet L, Fluegge D, et al. Formyl peptide receptor-like proteins are a novel family of vomeronasal chemosensors. Nature, 2009;459:574-7.
  12. Baker EH, Clark N, Brennan AL, et al. Hyperglycemia and cystic fibrosis alter respiratory fluid glucose concentrations estimated by breath condensate analysis. J Appl Physiol, 2007;102:1969-75.
  13. Biesbroek G, Tsivtsivadze E, Sanders EA, et al. Early respiratory microbiota composition determines bacterial succession patterns and respiratory health in children. Am J Respir Crit Care Med, 2014;190:1283-92.
  14. von Linstow ML, Schønning K, Hoegh AM, et al. Neonatal airway colonization is associated with troublesome lung symptoms in infants. Am J Respir Crit Care Med, 2013 15;188:1041-2.
  15. Schenck LP, Surette MG, Bowdish DM. Composition and immunological significance of the upper respiratory tract microbiota. FEBS Lett, 2016; 590:3705-3720.
  16. Brook I, Gober AE. Recovery of potential pathogens in the nasopharynx of healthy and otitis media-prone children and their smoking and nonsmoking parents. Ann Otol Rhinol Laryngol, 2008;117:727-30.
  17. Hoggard M, Biswas K, Zoing M, et al. Evidence of microbiota dysbiosis in chronic rhinosinusitis. Int Forum Allergy Rhinol, 2017;7:230-239.
  18. Bell JS, Spencer JI, Yates RL, et al. Invited Review: From nose to gut – the role of the microbiome in neurological disease. Neuropathol Appl Neurobiol, 2019;45:195-215.
  19. Rosas-Salazar C, Tang ZZ, Shilts MH, et al. Upper respiratory tract bacterial-immune interactions during respiratory syncytial virus infection in infancy. J Allergy Clin Immunol, 2022;149:966-976.
  20. Mårtensson A, Abolhalaj M, Lindstedt M, et al. Clinical efficacy of a topical lactic acid bacterial microbiome in chronic rhinosinusitis: A randomized controlled trial. Laryngoscope Investig Otolaryngol, 2017;26:410-416.
  21. Bisno AL, Gerber MA, Gwaltney JM Jr, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis, 2002;35:113-25.
  22. vanMeelERetal. Airway bacterial carriage and childhood respiratory health: A population-based prospective cohort study. Pediatr Allergy Immunol, 2020.
  23. Габровска, А. Спасова, С. Велизарова, Ренесанс на инфекцията с β-хемолитичен стрептокок от група А, Мединфо 2/2020.
  24. Kurono Y. The mucosal immune system of the upper respiratory tract and recent progress in mucosal vaccines. Auris Nasus Larynx, 2022;49:1-10.

 

Вашият коментар