Смисъл на броя: GLP-1 рецепторнните агонисти – преглед на безопасността

Използвани съкращения:

GLP-1RA – Агонистите на рецепторите на глюкагоноподобния пептид-1 

INR – Международното нормализирано съотношение

Лекарствата от класа на агонистите на рецепторите на глюкагоноподобния пептид-1 (GLP-1RA) са ключов елемент на съвременната фармакотерапия на диабет тип 2, а във връзка с установените ефекти по отношение на телесното тегло при пациенти със затлъстяване и проведените клинични проучвания някои от тях бяха разрешени за употреба и при затлъстяване, при използване на по-високи дози^1-4. Програмите за клинична оценка на ефективността и безопасността на тези лекарства, както и значителният постмаркетингов опит показват, като цяло, отличен профил на безопасност, но независимо от това, предвид необходимостта от продължителна фармакотерапия, а при затлъстяването и от прилагане в по-високи дози, някои от аспектите на лекарствената безопасност и потенциала за сериозни нежелани лекарствени реакции следва да се имат предвид^3-7. В настоящия обзор накратко са прегледани основните нежелани лекарствени реакции, без детайлно разглеждане на фармакодинамичните и фармакокинетичните характеристики на клинично прилаганите GLP-1RA (обобщени накратко на Табл. 1).

Табл. 1. Обобщени характеристики на GLP-1RA.

Най-често установяваните странични ефекти от агонистите на GLP-1 включват гадене, повръщане и диария, които могат да доведат до остро бъбречно увреждане поради хиповолемия, като обикновено тези реакции са дозо-зависими и по-чести при високите дози¹. Може също да се появят замаяност, лека тахикардия, инфекции, главоболие и диспепсия. Във връзка с това, че този клас лекарства повишава ситостта, може да се появи преходно леко гадене, ако пациентите се опитат да ядат, докато се чувстват сити^1,8-12. Увеличаването на дозата на тези лекарства трябва да става бавно, ако има гадене, като титрирането на дозите е отразено в продуктовата литература. Сърбежът и еритемата на мястото на инжектиране също са често срещани, най-вече при по-дългодействащите лекарства от този клас^3,13,14.

Налице е нисък риск от леки епизоди на хипогликемия; независимо от това клиничните проучвания не са описали големи хипогликемични епизоди към този момент и следователно този потенциал следва да се има предвид основно при пациентите, лекувани за затлъстяване, при които изходните нива на глюкозата са нормални и освен това се използват значително по-високи дози^2,3,5.

При някои лица могат да  се образуват антитела срещу определени аналози на GLP-1, които могат да повлияят на ефикасността на тези лекарства, особено на Exenatide. Тази имуногенност може да доведе до реакции на мястото на инжектиране и дори потенциална анафилаксия. Проучванията показват, че тези нежелани ефекти обикновено водят до общ нисък процент на прекъсване от около десет процента^2,5,7. Антилекарствените антитела са по-често срещани и титрите са по-високи при депо-формата на Exenatide, отколкото при конвенционалната лекарствена форма на лекарството¹⁵.

Установено е, че комбинираната терапия с агонисти на GLP-1 и инхибитори на дипептидил пептидаза-4 не се препоръчва поради статистически незначимото подобрение на гликемията и засилените хипогликемични ефекти. Взаимодействията между GLP-1 агонисти и други перорални антидиабетни лекарства остават неясни^16,17.

Контраиндикациите за използване на агонисти на GLP-1 включват свръхчувствителност и бременност като забрани за предписване на този клас лекарства. Освен това пациенти с тежки стомашно-чревни заболявания, като гастропареза и възпалително заболяване на червата, трябва да избягват аналозите на GLP-1. Също така тези лекарства са противопоказани при бременност и кърмене и ефектът им върху фертилитета не е известен. Други противопоказния на GLP-1 агонистите включват захарен диабет тип 1 или наличие на диабетна кетоацидоза. Съобщава се за диабетна кетоацидоза при инсулинозависими пациенти, при които има бързо спиране на инсулина или намаляване на дозата инсулин, когато е започнато лечение с GLP-1 рецепторен агонист^8-12.

Дългосрочните ефекти върху щитовидната жлеза при използване на GLP-1 агонисти са били обект на задълбочени проучвания и дебати^4,5,18-24. При модели на гризачи Liraglutide и Exenatide стимулират освобождаването на калцитонин и водят до хиперплазия на С-клетките на щитовидната жлеза и тумори^5,22,23. Значимостта на тези ефекти при човека остава неясна, като от една страна човешките тироидни С-клетки имат много по-ниска експресия на рецепторите за GLP-1, в сравнение с гризачите, но от друга страна няколко постмаркетингови проучвания с използване на национални бази данни показват асоциация на лечението с тези лекарства и повишена честота на тумори на щитовидната жлеза^{5,18,20,22,23}. Същевременно данните от рандомизирани проучвания и няколко метаанализа не дават данни за причинно-следствена връзка между лечението с GLP-1 агонисти и възникването на рак на щитовидната жлеза, но следва да се има предвид, че във връзка с критериите за включване те са провеждани върху свръхселектирана популация, от една страна, и дизайнът им не е адекватен за целева детекция на този тип събития, което налага необходимостта от внимателно дългосрочно проследяване за извличане на дефинитивни заключения по отношение на канцерогенния риск¹⁸. Следва да се отбележи обаче, че терапията с GLP-1RA e свързана с намaлена честота на някои злокачествени неоплазии, асоциирани с обезитета. В крайна сметка агонистите на GLP-1 не се препоръчват при популации пациенти с лична или фамилна анамнеза, значима за множествена ендокринна неоплазия 2A, множествена ендокринна неоплазия 2B или медуларен рак на щитовидната жлеза^2,22,23.

Докато механизмът остава до голяма степен неизвестен, остър панкреатит, включително потенциално фатален хеморагичен и некротизиращ тип, е бил установен при пациенти, лекувани с GLP-1 аналози. Засега не е известно дали съществува причинно-следствена връзка между аналозите на GLP-1 и панкреатита или рака на панкреаса. Независимо от това, агонистите на GLP‑1 не трябва да се предписват на пациенти с анамнеза за панкреатит и трябва да се прекратят при тези, които развиват панкреатит, докато приемат това лекарство^4-7,21,24-27.

GLP-1 аналозите се елиминират главно през бъбреците. Не са необходими корекции на дозировката на агонистите на GLP-1 поради чернодробно или леко бъбречно увреждане. Пациентите с умерено бъбречно увреждане, от друга страна, трябва да избягват седмичния Exenatide, а повишаването на дозата трябва да се обмисли внимателно при пациенти с доза на медикамента два пъти дневно. По същия начин употребата на Lixisenatide изисква повишено внимание при тази популация пациенти. Увеличаването на дозата на Exenatide два пъти дневно при пациенти на 70 и повече години заслужава оценка на потенциалните рискове и ползи^5,11,12,24.

Установено е, че пациенти с тежка бъбречна дисфункция не трябва да приемат GLP-1 агонисти. Ако GLP-1 агонист се добави към режим, който вече се състои от сулфанилурейни лекарства или дългодействащ инсулин, пациентите се нуждаят от мониториране за хипогликемия. Може дори да се наложи намаляване на дозата инсулин в зависимост от избрания GLP-1 аналог. Клиницистите трябва да проследяват международното нормализирано съотношение (INR) при пациенти, на които е предписан Warfarin, тъй като агонистът на GLP‑1 може да промени абсорбцията на това лекарство чрез забавяне на изпразването на стомаха^17,28,29.

Данните за ефектите при предозиране на GLP-1 рецепторните агонисти остават ограничени. Съществуват съобщения за симптоми като гадене, повръщане, диария, прекомерно оригване и коремна болка поради токсично поглъщане на лекарства от този клас; въпреки това, не са отбелязани сериозни усложнения, като панкреатит или хипогликемия, в казусите. Лечението е поддържащо, включително антиеметици за контролиране на прекомерното гадене и повръщане^17,29.

По-важните нежелани лекарствени реакции, асоциирани с лечението с GLP-1RA, са обобщени на Табл. 2.

Табл. 2. Основни нежелани лекарствени реакции, асоциирани с GLP-1RA^1,8-12

Финални послания

Фармакологичната модулация на GLP-1-зависимите сигнални каскади и физиологични ефекти се очертава като ключова терапевтична стратегия не само при лечението на диабет тип 2, но и като водеща неинвазивна терапевтична модалност при морбидния обезитет. Независимо от това, че като цяло съотношението полза-риск за агонистите на GLP-1 рецепторите е несъмнено положително, някои аспекти на дългосрочната безопасност изискват внимателно проследяване, особено предвид несъмнената необходимост от продължително лечение. Буди особена тревога и ширещата се злоупотреба с тези лекарства при пациенти, които нямат морбиден обезитет или дори нямат обективни данни за наднормено тегло, което повишава от една страна рисковете от дефицит на съответните лекарствени продукти за реално нуждаещите се, както и от използване на продукти, които са съхранявани неправилно или дори са фалшиви лекарства, чийто състав не е дефиниран и могат да доведат до потенциално тежки нежелани реакции.

Литература:

1. Masharani U, Kroon L. Pancreatic hormones & glucose-lowering drugs. In: Vanderah TW, ed. Katzung’s Basic & Clinical Pharmacology (16^th Ed). New York: McGraw Hill LLC; 2024:703-22.
2. Madsbad S. Review of head-to-head comparisons of glucagon-like peptide-1 receptor agonists. Diabetes Obes Metab 2016;18:317-32.
3. Trujillo J, Nuffer W, Ellis S. GLP-1 receptor agonists: a review of head-to-head clinical studies. Ther Adv Endocrinol Metab 2015;6:19-28.
4. Prasad-Reddy L, Isaacs D. A clinical review of GLP-1 receptor agonists: efficacy and safety in diabetes and beyond. Drugs Context 2015;4:212283.
5. Filippatos T, Panagiotopoulou T, Elisaf M. Adverse Effects of GLP-1 Receptor Agonists. Rev Diabet Stud 2014;11:202-30.
6. Gale E. GLP-1 based agents and acute pancreatitis : drug safety falls victim to the three monkey paradigm. BMJ 2013;346:f1263.
7. Unger J, Parkin C. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists: Differentiating the new medications. Diabetes Ther 2011;2:29-39.
8. Ozempic SPC. at https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ozempic-epar-product-information_en.pdf.)
9. Victoza SPC. at https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/victoza-epar-product-information_en.pdf.)
10. Saxenda SPC. at https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/saxenda-epar-product-information_en.pdf.)
11. Byetta SPC. at https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/byetta-epar-product-information_en.pdf.)
12. Anon. Lyxumia SPC.
13. Vilsboll T, Christensen M, Junker A, et al. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2012;344:d7771.
14. Garber A. Long-acting glucagon-like peptide 1 receptor agonists: a review of their efficacy and tolerability. Diabetes Care 2011;34 Suppl 2:S279-84.
15. Sposito A, Berwanger O, de Carvalho L, et al. GLP-1RAs in type 2 diabetes: mechanisms that underlie cardiovascular effects and overview of cardiovascular outcome data. Cardiovasc Diabetol 2018;17:157.
16. Seufert J, Gallwitz B. The extra-pancreatic effects of GLP-1 receptor agonists: a focus on the cardiovascular, gastrointestinal and central nervous systems. Diabetes Obes Metab 2014;16:673-88.
17. Nauck M, Stewart M, Perkins C, et al. Efficacy and safety of once-weekly GLP-1 receptor agonist albiglutide (HARMONY 2): 52 week primary endpoint results from a randomised, placebo-controlled trial in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise. Diabetologia, 2016;59:266-74.
18. Bezin J, Gouverneur A, Penichon M, et al. GLP-1 Receptor Agonists and the Risk of Thyroid Cancer. Diabetes Care 2023;46:384-90.
19. Makunts T, Joulfayan H, Abagyan R. Thyroid hyperplasia and neoplasm adverse events associated with GLP-1 receptor agonists in FDA Adverse Event Reporting System. medRxiv 2023.
20. Yang Z, Lv Y, Yu M, et al. GLP-1 receptor agonist-associated tumor adverse events: A real-world study from 2004 to 2021 based on FAERS. Front Pharmacol 2022;13:925377.
21. Nauck M, Friedrich N. Do GLP-1-based therapies increase cancer risk? Diabetes Care 2013;36 Suppl 2:S245-52.
22. Madsen L, Knauf J, Gotfredsen C, et al. GLP-1 receptor agonists and the thyroid: C-cell effects in mice are mediated via the GLP-1 receptor and not associated with RET activation. Endocrinology 2012;153:1538-47.
23. Bjerre Knudsen L, Madsen L, Andersen S, et al. Glucagon-like Peptide-1 receptor agonists activate rodent thyroid C-cells causing calcitonin release and C-cell proliferation. Endocrinology 2010;151:1473-86.
24. Russell-Jones D. The safety and tolerability of GLP-1 receptor agonists in the treatment of type-2 diabetes. Int J Clin Pract 2010;64:1402-14.
25. Lomeli L, Kodali A, Tsushima Y, et al. The incidence of acute pancreatitis with GLP-1 receptor agonist therapy in individuals with a known history of pancreatitis. Diabetes Res Clin Pract 2024;215:111806.
26. Ryder R. The potential risks of pancreatitis and pancreatic cancer with GLP-1-based therapies are far outweighed by the proven and potential (cardiovascular) benefits. Diabet Med 2013;30:1148-55.
27. Cohen D. Reports of pancreatitis are 20-30 times more likely with GLP-1 drugs, analysis finds. BMJ 2013;346:f2607.
28. Drucker D, Nauck M. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006;368:1696-705.
29. Gupta V. Glucagon-like peptide-1 analogues: An overview. Indian J Endocrinol Metab 2013;17:413-21.