Смисъл на броя: Фенотипи при тежка бронхиална астма – гледната точка на пулмолога

Брой № 3 (81) / юни 2025, Клинична ремисия при тежка бронхиална астма

Резюме

 

 

Тежката астма се определя като неадекватен контрол на астмата при високоинтензивно лечение с инхалаторни кортикостероиди и допълнителни контролери в продължение на поне шест месеца годишно или чрез загуба на контрол на астмата при опит за намаляване на високоинтензивното лечение. През последните две десетилетия в клиничната практика се наложи понятието „фенотип“ – наблюдаваните клинични характеристики и биомаркери, чрез които пациентите с астма могат да бъдат групирани в подтипове. Фенотипирането е не само теоретичен инструмент, но има директно практическо приложение, като подпомага подбора на пациентите за подходяща терапия, води до избягване на неефективна терапия и може да бъде направено по-адекватно проследяване на заболяването. В настоящия преглед освен кратко представяне на различните фенотипи на тежката асма се обръща внимание на ролята на пулмолога при оценката на фенотипа, избора на подходяща терапия и индивидуалното проследяване на терапевтичния отговор.

Ключови думи: бронхиална астма, фенотип, терапия, пулмолог

 

 

Бронхиалната астма е хронична възпалителна болест на дихателните пътища, характеризираща се с вариабилна обструкция на въздушния поток, хиперреактивност на бронхите и симптоми като кашлица, хрипове, стягане в гърдите и задух1. Въпреки че в повечето случаи болестта се контролира успешно чрез инхалаторни медикаменти, около 5–10% от пациентите страдат от тежка астма – форма, при която симптомите персистират въпреки приложението на високи дози инхалаторни кортикостероиди (ИКС) и бронходилататори, или употребата на биологични лекарства, както и системни кортикостероиди при необходимост за поддържане на контрола1-7.

 

Тежката астма се определя като неадекватен контрол на астмата при високоинтензивно лечение с ИКС и допълнителни контролери (включително орални кортикостероиди (ОКС) в продължение на поне шест месеца годишно или чрез загуба на контрол на астмата при опит за намаляване на високоинтензивното лечение8,9.

 

Тежката астма представлява значимо бреме не само за пациентите, но и за здравните системи – тя е отговорна за над 50% от разходите, свързани с астма, включително хоспитализации, неотложни медицински грижи и загуба на продуктивност7,10,11. Клиничната хетерогенност на болестта при тези пациенти изисква по-прецизен подход към диагностика и терапия, надхвърлящ традиционната парадигма „един подход за всички“.

 

През последните две десетилетия в клиничната практика се наложи понятието „фенотип“ – наблюдаваните клинични характеристики и биомаркери, чрез които пациентите с астма могат да бъдат групирани в подтипове. Основни фенотипи при тежка астма включват еозинофилен (Th2-висок), не-еозинофилно (Th2-нисък), не-Th2, атопичен, с късно начало, астма със затлъстяване и често екзацербираща форма. Всеки от тези фенотипи има различен механизъм на възпаление, терапевтичен отговор и прогноза12,13.

 

С въвеждането на биомаркери като периферна еозинофилия, повишени нива на FeNO (фракция на издишания азотен оксид), общ IgE и доказан атопичен профил, има възможност за персонализирана таргетна терапия. Развитието на биологични средства като анти-IgE (омализумаб), анти-IL-5 (меполизумаб, бенрализумаб), анти-IL-4/13 (дупилумаб) и анти-TSLP (тезепелумаб) позволява значителни клинични подобрения при пациенти с тежка астма14,15.

 

Въпреки тези успехи в терапията на бронхиална астма, предизвикателства остават. Пациентите с не-Th2 астма, при които липсват характерни биомаркери, често се повлияват слабо от наличните биологични терапии. За тази група все още няма ясно дефинирани таргетни медикаменти, което налага необходимостта от допълнителни проучвания и развитие на нови стратегии16. Ето защо, фенотипизирането на тежката бронхиална астма е от ключово значение за съвременната персонализирана медицина. Нарастващият брой биологични терапии и стремежът към създаване на лекарства, насочени към специфични възпалителни пътища, налагат необходимостта от ясно дефиниране на клиничните и биологичните подтипове на болестта.

 

В контекста на този еволюиращ терапевтичен пейзаж, ролята на пулмолога е не само в диагностицирането и контрола на симптомите, но и в стратегическото насочване към адекватна терапия, базирана на индивидуалния фенотип и наличието на биомаркери. Основната цел на настоящия обзор е да обобщи и систематизира съвременните познания относно фенотипите при тежка бронхиална астма, като се постави акцент върху класификацията на основните клинични фенотипи, включително Th2-висока (еозинофилна, атопична) и не-Th2 астма и диагностичните биомаркери, които улесняват разграничаването на фенотипите – като еозинофилен брой, FeNO, IgE, храчка еозинофилия и други. В допълнение се разглеждат молекулярните механизми и възпалителни пътища, лежащи в основата на различните фенотипи, съвременните възможности за таргетна терапия, базирана на фенотипа – включително използването на анти-IL-5, анти-IL-4/IL-13, анти-IgE и анти-TSLP антитела и предизвикателствата при диагностика и терапия на не-T2 астма, където липсата на ясни биомаркери ограничава възможностите за таргетна интервенция. Обсъжда се практическата роля на пулмолога в клиничното решение – от разчитането на лабораторни показатели до подбора на подходяща биологична терапия и проследяване на терапевтичния отговор.

 

 

Материали и методи

 

Материали

 

Настоящият обзор е изготвен чрез преглед на съвременната научна литература, свързана с фенотипите при тежка бронхиална астма, тяхната клинична значимост и терапевтични подходи. При разработването на обзора са използвани доказателствени източници от международни бази данни и ръководства, както и оригинални статии.

 

Прегледани са публикации от базите данни Pub Med, Science Direct, Embase и Google Scholar в периода 2018 – 2024 г., като основните документи, включени в анализа, са международни насоки и консенсуси1-17. Включени са също резултатите и изводите от оригинални проучвания и мета-анализи с фокус върху фенотипи, ендотипи и биологична терапия при тежка астма, както и обобщенията, направен в обзорни статии с висока цитируемост. При селектиране на публикациите са използвани следните ключови думи за търсене: “severe asthma”, “asthma phenotypes”, “T2-high asthma”, “non-T2 asthma”, “biomarkers in asthma”, “biologic therapy asthma”, “mepolizumab”, “benralizumab”, “dupilumab”, “omalizumab”, “tezepelumab”.

 

Критерий за включване на статиите в анализа е техният фокус към разглеждане на класификацията на астмата по фенотипи, ролята на биомаркерите, реални клинични резултати от използване на биологични терапии и препоръки на водещи международни институции. Изключени са статии без пълен текст, публикации, включващи само деца под 12 години, или проучвания със слаб дизайн и методологична недостатъчност.

 

 

Метод на анализ

 

Информацията е обобщена чрез критичен качествен анализ, съпоставяне на насоките от различни източници и оценка на клиничната приложимост на наличните данни. Ключовите заключения от литературния анализ са групирани по основните фенотипи на тежка астма, като са включени данни за честота, характеристични биомаркери, терапевтичен отговор и специфични препоръки за терапия.

 

 

Резултати

 

Въз основа на критичния анализ на литературата и международните насоки бяха идентифицирани четири основни фенотипа на тежка бронхиална астма, като всеки от тях се характеризира с различна клинична изява, възпалителен профил и отговор на лечение18.

 

Три от тези фенотипа се отнасят към възпалителната астма: Еозинофилен фенотип (Th2-high asthma, Type-2 high asthma), Атопичен (алергичен) фенотип и Не-Th2 астма (Th2-low asthma, Type-2 low asthma)19.

 

 

1. Еозинофилен фенотип (Th2-high asthma, Type-2 high asthma). 

 

Това е най-добре описаният фенотип, срещан при приблизително 50 – 60% от пациентите с тежка астма2,20. Той се характеризира с високи нива на еозинофили в периферната кръв (≥ 150 – 300 клетки/µL), еозинофили в спутум ≥ 1%, повишено ниво на FeNO (фракция на издишания азотен оксид ≥20 ppb) чести екзацербации въпреки инхалаторна терапия и добър отговор на анти-IL-5 (меполизумаб, бенрализумаб) и анти-IL-4/IL-13 (дупилумаб) биологичната терапия. Наличието на тези биомаркери подпомага терапевтичния избор и прогнозата7.

 

 

2. Атопичен (алергичен) фенотип

 

Този фенотип често се среща при пациенти с астма с начало в детска възраст и съпътстваща алергична сензибилизация7,15, 21,22. Характеризира се с повишени серуменни нива на IgE (30 – 1300 U/ml), положителни кожни тестове или специфични IgE към инхалаторни алергени, неадекватно контролирана с ICS или други контролери, но с добър oтговор на анти-IgE терапия (омализумаб)7. Комбинацията от еозинофилия и IgE-медиирана алергия може да изисква комбиниран подход.

 

 

3. Не-Th2 астма (Th2-low asthma, Type-2 low asthma)

 

Фенотип, при който липсват характерни биомаркери за Тh2-възпаление18,23. Среща се по-често при възрастни пациенти и при пушачи. При този тип астма има високо съдържание на неутрофили в белите дробове. Неутрофилното възпаление вероятно се дължи на вродени и адаптивни клетъчно-медиирани имунни отговори23.

 

Не-Th2 астмата се характеризира с нормален брой еозинофили в спутума и периферната кръв (<150 клетки/µL), ниско FeNO, липса на атопия, слаба кортикостероидна чувствителност, както и нисък брой на FeNO, но с персистиращи симптоми и ограничение на въздушния поток. Терапевтичните опции включват: оптимизация на инхалаторната терапия, макролиди, дългодействащи мускаринови антагонисти (LAMAs), антихолинергични средства, физическа рехабилитация, бронхиална термопластика24.

 

 

4. Астма със затлъстяване

 

Среща се основно при жени в перименопауза, често с късно начало на симптомите. Доминират механични и метаболитни фактори, а не възпалителни механизми. Характеризира се често с нормални еозинофили и FeNO, липса на добър отговор на кортикостероиди и чести коморбидности: сънна апнея, ГЕРБ, депресия.

 

Лечението се фокусира върху редукция на теглото, упражнения и контрол на съпътстващи заболявания25.

 

 

Дискусия

 

През последните две десетилетия подходът към лечението на тежка астма претърпя значителна трансформация – от универсален към персонализиран подход, базиран на фенотипна и ендотипна класификация. В основата на тази трансформация стои разбирането, че тежката астма не е еднородно заболяване, а хетерогенен синдром, проявяващ се в различни клинични подтипове със специфична патогенеза и терапевтичен отговор18.

 

 

Клинична значимост на фенотипирането

 

Фенотипирането е не само теоретичен инструмент, но има директно практическо приложение. Фенотипирането подпомага подбора на пациентите за подходяща терапия, което определя до голяма степен терапевтичния отговор – например пациент с еозинофилен фенотип и чести екзацербации е по-вероятно да има добър отговор на анти-IL-5 терапия, отколкото пациент с не-Th-2 (Th2-low asthma15-23. Селектирането на пациентите за терапия води до избягване на неефективна терапия – пациент с не-Th2 фенотип вероятно няма да се повлияе от биологични агенти, насочени към Th2 възпаление. И не на последно място на основата на правилното фенотипиране може да бъде направено по-адекватно проследяване на заболяването – чрез мониторинг на биомаркери (еозинофили, FeNO, IgE) пулмологът може да проследи ефективността на терапията и евентуално да я модифицира.

 

 

Роля на биомаркерите в клиничното решение

 

Наличието на валидирани неинвазивни биомаркери (еозинофили в кръв, FeNO, IgE, храчка) позволява по-точна оценка на възпалителния процес. Според GINA 2024, стойности над 300 еозинофила/µL, FeNO >25 ppb и висок IgE са свързани с по-добър отговор към биологична терапия (GINA, 2024)1. Използването на комбинация от маркери повишава диагностичната точност.

 

 

Биологична терапия – прецизно насочено лечение

 

През последните години са утвърдени няколко биологични терапии с доказана ефикасност при Тh2- астма: Омализумаб – анти-IgE, приложим при атопичен фенотип; Меполизумаб, Резлизумаб, Бенрализумаб – анти-IL-5 и IL-5Rα моноклонални антитела, при еозинофилен фенотип; Дупилумаб – анти-IL-4Rα, инхибира IL-4 и IL-13 сигнализация и Тезепелумаб – блокира TSLP (thymic stromal lymphopoietin), подходящ за широк спектър от фенотипи, включително не-Тh215-26. Изборът между тези средства се извършва въз основа на индивидуалния възпалителен профил и историята на болестта. Липсата на добре дефинирани ендотипи и биомаркери при не-Th2 астма ограничава възможностите за таргетно лечение. За тези пациенти подходите включват: макролидна терапия (азитромицин); нефармакологични интервенции, като намаляване на телесното тегло при затлъстяване, контрол на коморбидности (ГЕРБ, депресия, сънна апнея); инхалаторна тройна терапия (ICS + LABA + LAMA)23.

 

Необходими са допълнителни проучвания за валидиране на нови биомаркери и таргети, например IL-17, IL-6 и други не-Тh2 медиатори.

 

 

Послания за клиничната практика

 

Тежката бронхиална астма представлява значително клинично предизвикателство, което изисква индивидуализиран подход към диагностиката и лечението. През последните години разбирането за хетерогенността на заболяването доведе до създаването на концепцията за фенотипизиране, която позволява персонализирано лечение, насочено към патофизиологичните механизми.

 

Определянето на основните фенотипи – като еозинофилен (Th2-висок), алергичен, не-Th2 тип и със затлъстяване, и свързаните с тях биомаркери като еозинофилия, повишено FeNO, IgE и храчка еозинофилия, подпомагат клиничното решение при избора на таргетна терапия.

 

Биологичните медикаменти, насочени към ключови медиатори на възпалението (IL-5, IL-4/13, IgE, TSLP), промениха терапевтичния ландшафт при Тh2-астма, като доведоха до намаляване на екзацербациите, подобрен контрол и повишено качество на живот.

 

Въпреки този напредък, остават сериозни предизвикателства при пациентите с не-Th2 астма, за които липсват ясно дефинирани ендотипи и ефективни терапии. Необходими са допълнителни изследвания в посока на откриване на нови биомаркери, идентифициране на нови възпалителни пътища и развитие на нови терапевтични стратегии, насочени към тази подгрупа.

 

Ролята на пулмолога в този контекст е ключова – той не само диагностицира и проследява заболяването, но и играе централна роля в оценката на фенотипа, избора на подходяща терапия и индивидуалното проследяване на терапевтичния отговор. В този смисъл, фенотипизирането на тежката астма е не просто академична концепция, а необходима част от съвременната клинична практика, водеща до реални ползи за пациента.

 

 

Благодарности

 

Подготовката на този преглед бе подпомогнат от Проект № BG-RRP-2.004-0006-C02 „Развитие на научните изследвания и иновациите в Тракийски университет в услуга на здравето и устойчивото благосъстояние“, към НАЦИОНАЛЕН ПЛАН ЗА ВЪЗСТАНОВЯВАНЕ И УСТОЙЧИВОСТ, Компонент „Иновативна България“, Инвестиция 1 „Програма за ускоряване на икономическото възстановяване и трансформация чрез наука и иновации“ 

 

 

Литература

 

  1. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2024. Available from: www.ginasthma.org.
  2. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43(2):343 –373.
  3. Brusselle G, Germinaro M, Weiss S et al. The burden of severe asthma in Europe. J Asthma. 2020;57(5):526 – 534.
  4. Morris MJ, Pearson DJ, Asthma, 2024, https://emedicine.medscape.com/article/296301-overview#a1
  5. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012;18(5):716 – 725.
  6. Hekking PP, Wener RR, Amelink M et al. The prevalence of severe refractory asthma. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(4):896 – 902.
  7. Oppenheimer J, Hoyte FCL, Phipatanakul W, et al. Allergic and eosinophilic asthma in the era of biomarkers and biologics: similarities, differences and misconceptions. Ann Allergy Asthma Immunol. 2022, 129(2):169 – 180. doi: 10.1016/j.anai.2022.02.021. Epub 2022 Mar 7. PMID: 35272048.
  8. Agache I, Akdis CA. Endotypes of allergic diseases and asthma. Allergol Int. 2016;65(3):243 – 252.
  9. Agache I, Beltran J, Akdis C, at al., Efficacy and safety of treatment with biologicals (benralizumab, dupilumab, mepolizumab, omalizumab and reslizumab) for severe eosinophilic asthma. A systematic review for the EAACI Guidelines – recommendations on the use of biologicals in severe asthma. Allergy. 2020 May;75(5):1023 – 1042. doi: 10.1111/all.14221. Epub 2020 Feb 24. PMID: 32034960.
  10. López-Tiro J, Contreras-Contreras A, Rodríguez-Arellano ME, Costa-Urrutia P. Economic burden of severe asthma treatment: A real-life study. World Allergy Organ J. 2022 Jul 4;15(7):100662. doi: 10.1016/j.waojou.2022.100662. PMID: 35833203; PMCID: PMC9260620.
  11. Tan L, Reibman J, Ambrose C, Chung Y, Desai P, Llanos JP, Moynihan M, Tkacz J. Clinical and economic burden of uncontrolled severe noneosinophilic asthma. Am J Manag Care. 2022 Jun 1;28(6):e212 – e220. doi: 10.37765/ajmc.2022.89159. PMID: 35738228.
  12. Akar-Ghibril N, Casale T, Custovic A, Phipatanakul W. Allergic Endotypes and Phenotypes of Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020 Feb;8(2):429-440. doi: 10.1016/j.jaip.2019.11.008. Erratum in: J Allergy Clin Immunol Pract. 2020 May;8(5):1779. doi: 10.1016/j.jaip.2020.02.026. PMID: 32037107; PMCID: PMC7569362.
  13. Lin TY, Poon AH, Hamid Q. Asthma phenotypes and endotypes. Curr Opin Pulm Med. 2013 Jan;19(1):18 – 23. doi: 10.1097/MCP.0b013e32835b10ec. PMID: 23114560.
  14. Castillo JR, Peters SP, Busse WW. Asthma Exacerbations: Pathogenesis, Prevention, and Treatment. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 Jul-Aug;5(4):918 – 927. doi: 10.1016/j.jaip.2017.05.001. PMID: 28689842; PMCID: PMC5950727.
  15. Chan R, Lipworth BJ. Impact of Biologic Therapy on the Small Airways Asthma Phenotype. Lung. 2022 Dec;200(6):691 – 696. doi: 10.1007/s00408-022-00579-2. Epub 2022 Oct 14. PMID: 36239786; PMCID: PMC9675679.
  16. Brightling C, Greening N. Airway inflammation in COPD: progress to precision medicine. Eur Respir J. 2019 Aug 1;54(2):1900651. doi: 10.1183/13993003.00651-2019. PMID: 31073084.
  17. Holguin F, Cardet JC, Chung KF, Diver S, Ferreira DS, Fitzpatrick A, et al., Management of severe asthma: a European Respiratory Society/American Thoracic Society guideline. Eur Respir J. 2020 Jan 2;55(1):1900588. doi: 10.1183/13993003.00588-2019. PMID: 31558662.
  18. Chan R, Lipworth BJ. Impact of Biologic Therapy on the Small Airways Asthma Phenotype. Lung. 2022 Dec;200(6):691 – 696. doi: 10.1007/s00408-022-00579-2. Epub 2022 Oct 14. PMID: 36239786; PMCID: PMC9675679.
  19. Heaney LG, Perez de Llano L, Al-Ahmad M, etal. Eosinophilic and Noneosinophilic Asthma: An Expert Consensus Framework to Characterize Phenotypes in a Global Real-Life Severe Asthma Cohort. Chest. 2021 Sep;160(3):814 – 830. doi: 10.1016/j.chest.2021.04.013. Epub 2021 Apr 19. PMID: 33887242
  20. Hammad H, Lambrecht BN. The basic immunology of asthma. Cell. 2021 Apr 29;184(9):2521 – 2522. doi: 10.1016/j.cell.2021.04.019.
  21. Schatz M, Rosenwasser L. The allergic asthma phenotype. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014 Nov-Dec;2(6):645-8; quiz 649. doi: 10.1016/j.jaip.2014.09.004. Epub 2014 Nov 6. PMID: 25439351.
  22. Papadopoulos NG, Miligkos M, Xepapadaki P. A Current Perspective of Allergic Asthma: From Mechanisms to Management. Handb Exp Pharmacol. 2022;268:69-93. doi: 10.1007/164_2021_483. PMID: 34085124.
  23. Hinks TSC, Levine SJ, Brusselle GG. Treatment options in type-2 low asthma. Eur Respir J. 2021 Jan 21;57(1):2000528. doi: 10.1183/13993003.00528-2020. PMID: 32586877; PMCID: PMC7116624.
  24. Holloway EA, West RJ. Integrated breathing and relaxation training (the Papworth method) for adults with asthma in primary care: a randomised controlled trial. Thorax. 2007 Dec;62(12):1039-42. doi: 10.1136/thx.2006.076430. Epub 2007 Jun 15. PMID: 17573445; PMCID: PMC2094294.
  25. Peters U, Dixon AE, Forno E. Obesity and asthma. Journal of Allergy and Clinical immunology. 2018 Apr 1;141(4):1169 – 79.
  26. Nolasco S, Pelaia C, Scioscia G, Campisi R, Crimi C. Tezepelumab for asthma. Drugs Today (Barc). 2022 Dec;58(12):591 – 603. doi: 10.1358/dot.2022.58.12.3449205. PMID: 36651067.

 

Вашият коментар