Смисъл на броя: Бронхиолит – протокол и клинична реалност

Използвани съкращения:

ААР – Американската академия по педиатрия

β2-AR – β2-адренорецептори

GR – глюкокортикоиден рецептор 

IPO13 – импортин 13

RSV – респираторно-синцитиален вирус

SWAB – syndromeweagreedtocallbronchiolitis (синдромът, който приехме да наричаме бронхиолит) 

RV – риновирус

cAMP – цилкличен аденозин-монофосфат

Бронхиолитът е болест, която представлява значителна клинична и икономическа тежест в световен мащаб. Той е най-честата причина за хоспитализация в кърмаческа възраст – 11 на 100 деца годишно боледуват от бронхиолит, като при 2 – 3% от тях се налага болнично лечение; това са 250 000 хоспитализирани годишно в Европа и 700 милиона $ разходи в САЩ за година.^1,2

Преди над половин век двама американски педиатри, F. Wright и M. Beem определиха бронхиолита като самооздравяваща болест с добра прогноза и препоръчаха принципът „primunnonnocere“ да ни възпира в желанието „да се прави нещо“ за повлияване на диспнеята³. В следващите десетилетия бяха проведени редица проучвания в опит за намиране на ефективно лечение на бронхиолита (Фиг. 1). До 2014 г., когато ААР (Американската академия по педиатрия) публикува протокол с правила за диагноза и лечение на
бронхиолит, които ни върнаха отново в изходна позиция⁴.

Фиг. 1. Терапия при бронхиолит

Как изглежда цялостният диагностичен и терапевтичен подход в „огъня на доказателствата“ според ААР⁵?

Бронхиолитът е клинична диагноза по дефиниция, поради което рентгенографията на гръден кош и вирусологичната диагноза не се препоръчват рутинно, Табл. 1⁵.

При анализ на диагностичните методи, които използваме, най-значим е спадът в провеждането на рентгенографии, след навлизането на торакалната ехография, и изследването на ПКК, но необходимостта от етиологична диагностика на RSV (респираторно-синцитиален вирус) се запазва и даже се е покачила с един пункт, за което има обективни причини⁶.

Табл. 1. Диагостичен подход при деца с бронхиолит според Американската академия по педиатрия⁵

С какво да лекуваме и да се опитваме ли въобще да лекуваме?

Терапевтичното поведение при деца с бронхиолит е с широки вариации и противоречия. Сходната клинична картина на бронхиолита с астматичен пристъп е причина за опит за лечението му с астматична терапия, без да има доказан ефект. Въз основа на метаанализи, проведени върху мултицентрови рандомизирани проучвания, оценяващи ефекта от лечението, не се препоръчват бронходилататори, кортикостероиди, инхалаторен адреналин и физиотерапия^7-9. Лимитирани сме до субституция с кислород, рехидратация и евентуално инхалаторно лечение с хипертоничен разтвор¹⁰.

Определяният като „смел и дързък“ протокол на ААР препоръчва избягването на недоказани, излишни интервенции и следва принципа „primumnonnocere“. Съществува обаче голямо разминаване между научните резултати и клиничния подход. Рутинно приложение на бронходилататори и системни или инхалаторни кортикостероиди не се препоръчва от експертите, тъй като не бяха демонстрирани ползи от тях спрямо плацебо, и все пак практикуващите педиатри сме свидетели на десетки деца всеки сезон, които отговарят на това лечение^8-9. Следователно, ако съблюдаваме безкритично препоръките, ще лишим от лечение тази подгрупа пациенти. Заложеният в протокола минималистичен подход доведе до противоречия и породи липса на поддръжници в редица страни. Най-силна подкрепа има в Обединеното кралство – 78% и Австралия – 63%, в САЩ и Канада е под 30%, а най-слабо е съблюдаван в Испания и Португалия – едва 15%⁶.

Най-драстично е преоценено терапевтичното поведение – бронходилататорите запазват своите поддръжници^10-11. Четиригодишен анализ, проведен върху над половин милион деца, отчете спад в предписанието на бронходилататори от 60% на 20 % в спешните звена и двойно – от 80% на почти 40 % в амбулаторни условия, спрямо едно почти постоянно ниско ниво на назначаване на кортикостероиди в спешни условия 15% –18% и понижение от 40% на 20 % в амбулаторната практика. Назначаването на антибиотици е почти нулево в спешните центрове, спрямо понижение от 55% на 30% в амбулаторните звена¹².

Протоколите, създадени на базата на медицина на доказателствата, имат редица пропуски:

1. Няма единна дефиниция. Въпреки че вирусният бронхиолит е едно от най-честите състояния в ранна детска възраст, има международни различия в диагностичните критерии – първи епизод на бронхиална обструкция при кърмачета под 24 месеца според Американската академия, под 12 месеца според Британската торакална асоциация, което се възприема от повечето европейски страни, дори има предложения възрастта да се свали до 6 месеца^4,9. Всичко това прави невъзможно сравнението и тълкуването на клиничните проучвания.
2.  Не е отчетена фенотипната хетерогенност на тази болести и потенциалният фенотип – специфичен отговор на терапията¹³.

Очевидно е че бронхиолитът не е една болест, а сборно понятие, поради което беше лансиран терминът „синдромът, който приехме да наричаме бронхиолит“ (“syndrome we agreed to call bronchiolitis” (SWAB), за описание на набор от клинични симптоми с различна патофизиология¹³. Натрупаха се данни, които ясно показват, че двата основни етиологични причинители на бронхиолит RSVи RV (риновирус) имат различни патогенетични механизми, клинични характеристики и отговор на лечението, както по отношение на краткосрочните, така и на дългосрочните резултати¹⁴. Освен това, самият RSV е полиморфен в своето клинично представяне, в зависимост от генетичния вариант и може да се прояви със значителни разлики в подгрупите.

Основният въпрос, който възниква по отношение на лечението, е защо липсва клиничен ефект от приложението на β2 агонисти при RSV бронхиолит ?

От откриването на salbutamol през 1969 г. сме изправени пред въпроса дали децата на възраст < 2 г. имат функционални белодробни β2-AR (адренорецептори)¹⁶. В продължение на много години се смяташе, че кърмачетата с бронхиолит не реагират на salbutamol, защото нямат β2-адренорецептори. Дали обаче това наистина е така?

Мит е, че в развиващия се бял дроб няма β2-AR¹⁷. Те присъстват от 16-а гестационна седмица, като с напредването на гестационната възраст броят им нараства, почти десетократно до термин¹⁷. Счита се, че β2-AR стимулация има отношение към преминаването на интраалвеоларната течност в съдовете, изпълване на алвеолите с въздух след раждането и отделянето на сърфактант¹⁸. Въпреки научните доказателства, че β2-адренорецепторите присъстват и са напълно функционални при новородени и малки деца, клиничните проучвания не успяха да демонстрират полза от β2-агонисти при кърмачета с бронхиолит и бе лансирана тезата, че липсата на отговор е свързана с патогенезата на болестта – няма бронхоконстрикция, което е предпоставка β2-AR да не са ефективни. Всъщност доказана е липса на клиничен ефект от лечението само при RSV бронхиолит. При изследване ефекта на RSV върху гладкомускулни клетки в дихателни пътища при деца се установи, че RSV инфекцията предизвиква протеолитично разцепване на β2-AR и загуба на тяхната функция. RSV също води до β2-AR лиганд-независимо активиране на аденилатциклазата и намалена синтеза на cAMP в сравнение с неинфектираните клетки. Инфектирането с RSV причинява и по-силна контракция на гладкомускулните клетки в дихателните пътища поради повишаване концентрацията на Ca2+ йони¹⁹. Какъв би бил профилът на кърмаче с бронхиолит, при което можем да очакваме отговор при лечение с бронходилататор – това са по-големи кърмачета, над 6-месечна възраст; с клинични характеристики на атопичен дерматит или фамилна анамнеза за астма; риновирусна инфекция и назофарингеален микробиом, доминиран от Haemophilus influenzae; заболяло в непиковите за RSV месеци и при деца, чийто фенотип е с проастматичен имунен отговор (Фиг. 2)²⁰.

Фиг. 2.

Другият въпрос, който изиска яснота, е защо кортикостероидите, въпреки мощния си противовъзпалителен ефект, не успяват да потиснат възпалението, предизвикано от RSV, докато са ефективни при ларингит, предизвикан от парагрипния вирус например, където са първа линия на лечение? Всъщност причината е ванти-глюкокортикоидния ефект на RSV. При свързване с глюкокортикоид, цитоплазменият глюкокортикоиден рецептор (GR) извършва транслокация в ядрото с помощта на импортин 13 (IPO13). Анти-глюкокортикоидният ефект на RSV се медиира от вирусен неструктурен протеин 1, който конкурира IPO13 и блокира глюкокортикоидния рецептор. Това води до потискане на GR-индуцираните противовъзпалителни гени и прави неефективно действието му²¹.

Какъв е ефектът на единствения одобрен медикамент – NaCl 3 % (хипертоничен разтвор) за лечение на бронхиолит?

Хипертоничният разтвор намалява отока на лигавицата, повишава мукоцилиарния клирънс, провокира кашлица. Доказано е, че скъсява продължителността на болничния престой с един ден, намалява риска от хоспитализация с 13% при амбулаторно стартирано лечение, и нещо изключително съществено – той е безопасен²².

Какви са бъдещите насоки?

Лечението на бронхиолита трябва да премине от симптоматично към етиологично и профилактично. Новите стратегии за превенция включват протекция на кърмачета с еднократна апликация на дългодействащо моноклонално антитяло по време на първия RSV сезон. Nirsevimab има удължен полуживот с неутрализиращи IgG антитела, персистиращи на 361-ия ден след инжектиране, със 74,5% ефективност²³.

Втора възможност е активна имунизация на бременните в последния триместър. Основен недостатък е невъзможността на майчиният IgG ефективно да премине през плацентата преди последния триместър на бременността, следователно преждевременно родените бебета, които са изложени на най-висок риск, няма да бъдат защитени с този подход. Докладваната ефективност на тази ваксина е 81,8% ефикасност при кърмачета на 3-месечна възраст и 69,4% на 6-ия месец²³.

Има голям напредък в разработването на инхибитори, насочени към различни етапи от цикъла на репликация на RSV. Те включват инхибитори на прикрепването, инхибитори на RSV полимераза и нуклеопротеинови инхибитори – повечето от тях са в 3-та фаза на проучване^24,25.

Послания за клиничната практика

1. Необходимо е да прилагаме индивидуализиран терапевтичен подход към децата с бронхиолит.
2. На този етап все още лекуваме интуитивно, на принципа проба-грешка.

Литература

1. Nair H, Nokes DJ, Gessner BD et al. Global burden of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2010 May 1;375:1545-55
2. Bont L, Checchia PA, Fauroux B, etal. Defining theepid emiology and burden of severe respiratory syncytial virus in fection amongin fantsand children in Westerncountries. Infect Dis Ther. 2016;5(3):271–98.
3. Wright F., Beem M. O. Diagnosis and treatment: management of acute viral bronchiolitis in infancy. Pediatrics, 1965, v 35 / 2/
4. Shawn L. Ralston, Allan S. Lieberthal, et al. Clinical Practice Guideline: The Diagnosis, Management, and Prevention of Bronchiolitis. Pediatrics, 2014, v134 /5/
5. Paul Walsh, Stephen J. Rothenberg.American Academy of Pediatrics 2014 Bronchiolitis Guidelines: Bonfire of the Evidence. West J Emerg Med. 2015 Jan; 16(1): 85–88
6. Lirette M, Kuppermann N, Finkelstein Y, et al. International variation in evidence-based emergency department management of bronchiolitis: a retrospective cohort study. BMJ Open 2022;12:e059784. doi: 10.1136/bmjopen-2021-059784
7. Gadomski AM, Scribani MB. Bronchodilators for bronchiolitis. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jun 17;(6)
8. Carande EJ, Pollard AJ, Drysdale SB. Management of Respiratory Syncytial Virus Bronchiolitis: 2015 Survey of Members of the European Society for Paediatric Infectious Diseases. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2016; Epub 2016 Oct 20.
9. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) (2015) Bronchiolitis: diagnosis and management of bronchiolitis in children. Clinical Guideline 9, London: NICE.
10. Zhang L., Mendoza-Sassi R., Klassen T., Wainwright C. (2015) Nebulized hypertonic saline for acute bronchiolitis: a systematic review. Pediatrics 136: 687–701.
11. Biagi, C. Scarpini, S.; Paleari, C.; Fabi, M.; Dondi, A.; et al. Impact of Guidelines Publication on Acute Bronchiolitis Management: 10-Year Experience from a Tertiary Care Center in Italy. Microorganisms 2021, 9, 2221.
12. House SA, Marin JR, Hall M, Ralston SL. Trends Over Time in Use of Nonrecommended Tests and Treatments Since Publication of the American Academy of Pediatrics Bronchiolitis Guideline. JAMA Netw Open. 2021;4(2):e2037356
13. Rodríguez-Martínez CE, Castro-Rodriguez JA, Nino G, Midulla F. The impact of viral bronchiolitis phenotyping: Is it time to consider phenotype-specific responses to individualize pharmacological management? PaediatrRespirRev. 2020 Apr;34:53-58.
14. Jartti T, Smits HH, Bønnelykke K. et. al; EAACI Task Force on Clinical Practice Recommendations on Preschool Wheeze. Bronchiolitis needs a revisit: Distinguishing between virusen tities and their treatments. Allergy. 2019 Jan;74(1):40-52.
15. Harford TJ, Rezaee F, Gupta MK, etal. Respiratory syncytial virus induces β2-adrenergic receptor dysfunction in human airway smooth muscle cells. Sci Signal. 2021 Jun 1;14(685).
16. Cullum VA, Farmer JB, Jack D, et al. Salbutamol: a new, selective beta-adrenoceptive receptor stimulant. Br J Pharmacol. 1969;35:141- 151.
17. Yusuf F, Prayle AP, Yanney MP. β2-agonists do not work in children und er 2 years of age: mythormaxim? Breathe. (Sheff). 2019 Dec;15(4):273-276.
18. Manfred Götz. Development of β2-receptors in infancy and childhood. Springer, Vienna, pp. 91-107.
19. Terri J Harford. RSV induces β2-adrenergic receptor dysfunction in human airway smooth muscle cells. Science Signaling. 2021;14(685).
20. Gustavo Nino, Carlos E. Rodríguez-Martínez, Jose A. Castro-Rodriguez. Theuse of β2-adrenoreceptor agonists in viral bronchiolitis: scientific rationale beyond evidence-based guidelines. ERJ Open Research Oct. 2020;6(4):00135-2020.
21. Langedijk AC, Bont LJ. Respiratory syncytial virusinfection and novelinterventions. NatRevMicrobiol 21, 734–749 (2023)
22. Zhang L, Mendoza-Sassi RA, Wainwright CE, et al. Nebulised hypertonic saline solution for acute bronchiolitis in infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2023, Issue 4.
23. Rosala-Hallas A, Jones AP, Williamson PR, et al. Which outcomes should be used in future bronchiolitis trials? Developing a bronchiolitis core outcome set using a systematic review, Delphi survey and a consensus workshop BMJ Open 2022;12:e052943.
24. DeVincenzo J., Fathi H., McClure M., et al. (2014a) Treatment with oral ALS-008176, a nucleoside analog, rapidly reduces RSV viral load and clinical disease severity in a healthy volunteer challenge study. Open Forum Infect Dis 1(Suppl. 1): S66–S69.
25. DeVincenzo J., Whitley R., Mackman R., et al. (2014b) Oral GS-5806 activity in a respiratory syncytial virus challenge study. N Engl J Med 371: 711–722.