Смисъл на броя: Актуален терапевтичен подход при интерстициална белодробна болест в протичането на ревматоиден артрит и системна склероза – гледната точка на пулмолога

Брой № 2 (75) / април 2024, Интерстициална белодробна болест при ревматоиден артрит и системна склероза

Използвани съкращения:

 

РА – ревматоиден артрит

ИББ – интерстициална белодробна болест

ИББ-РА – ИББ, асоциирана с РА

ССБ – системна съединително-тъканна болест

РФ – ревматоиден фактор

ACPA – (anticitrullinated peptide antibodies) – антицитрулинирани пептидни антитела

ЕАЗ – екстраартикуларно засягане

ВРКТ – високорезолютивна компютърна томография

ОИП – обикновена интерстициална пневмония

ИБФ – идиопатична белодробна фиброза

НСИП – неспецифична интерстициална пневмония

ОП – организираща се пневмония

КОП – криптогенна ОП

ЛИП – лимфоцитна интерстициална пневмония

БАЛ – Бронхоалвеоларен лаваж

ХББ – хирургична белодробна биопсия

ТББК – трансбронхиална белодробна криобиопсия

РКП – рандомизирани клинични проучвания

ФВК – форсиран витален капацитет

CYC – Cyclophosphamide

MMF – mycophenolate mofetil

НЛР – нежелани лекарствени реакции

ИББ-ССкл – ИББ, асоциирана със системна склероза

МБАРЛ – модифициращи болестта антиревматични лекарства

МТХ – Methotrexate

ПБФ – прогресивна белодробна фиброза

ИББ-САРБ – интерстициална белодробна болест, асоциирана със системна автоимунна ревматологична болест

АCR – American College of Rheumatology

6-МТХ – 6-минутен тест с ходене

ATS – American Thoracic Society

ДКсо – дифузионен капацитет на белия дроб за въглероден оксид

ТБ – тракционни бронхиектазии

 

 

Ревматоидният артрит (РА) е системна възпалителна болест, която засяга ставите, предизвиквайки прогресивна, симетрична, ерозивна деструкция на хрущяла и костта, обичайно свързвана с продукция на автоантитела1. В около 60% от случаите на РА се наблюдава белодробно засягане в хода на болестта, която обичайно се проявява през първите 5 години след поставяне на диагнозата. РА може да засегне всяка анатомична част от белия дроб – белодробния паренхим с изява на интерстициална белодробна болест (ИББ) или формиране на ревматоидни нодули; големи и малки дихателни пътища (крикоаритеноидит, констриктивен или фоликуларен бронхиолит, бронхиектазии); белодробните съдове (васкулит и пулмонална хипертония), плевра (плеврално задебеляване и плеврален излив). Белодробното засягане при РА и в частност ИББ, асоциирана с РА (ИББ-РА), се свързва със сигнификантна болестност и смъртност. Обичайно белодробното засягане е с клинична изява след ставните прояви, но в 10 – 20% от случаите респираторните симптоми могат да предшестват ставните симптоми1,2.

 

Ролята на пулмолога е от голямо значение в случая. На първо място всеки пациент с белодробна болест с неизвестна етиология трябва да бъде оценен за наличието на системна съединително-тъканна болест (ССБ). А при вече установена такава, белодробните прояви трябва да бъдат различени от хронична имунна активация или повишено предразположение към инфекции (вследствие на имуномодулаторна терапия) или проява на директна лекарствена токсичност от модифицираща болестта или биологична терапия1.

 

 

Етиологични фактори и патогенеза.

 

Етиологията и патогенезата на РА не са съвсем изяснени, но са идентифицирани някои генетични и негенетични предразполагащи фактори. Пациентите със серопозитивна болест (наличие на повишени нива на ревматоиден фактор (РФ) и/или антицитрулинирани пептидни антитела (anticitrullinated peptide antibodies – ACPA) имат известни генетични (човешки левкоцитен антиген (HLA) клас II епитоп) и свързани с околната среда предразполагащи фактори (тютюнопушене, екстраартикуларна бактериална инфекция). Серопозитивните пациенти имат по-висока вероятност за развитие на ектстраартикуларно засягане (ЕАЗ) от серонегативните (без установени серумни нива на РФ или АСРА). Сърдечното и белодробното ЕАЗ са свързани с най-висока смъртност и болестност и могат да имат внезапно начало3.

 

Интересен факт е, че възпалението е първичният патологичен механизъм при ставното засягане, докато в белия дроб доминиращо е фиброзирането, без ясна фаза на възпаление, предполагайки и различни патогенетични механизми3.

 

Отнасяйки се до факторите от околната среда, тютюнопушенето е един от изследваните рискови фактори, които могат да доведат до серопозитивни РА и ИББ-РА. Тази взаимовръзка за първи път е описана преди 30 години и след това е наблюдавана в много проучвания. Спрямо данните от едно такова проучване при пациенти с РА и с над 25 пакетогодини тютюнопушене, се установява, че пушачите имат 3.1 пъти повишен риск за наличие на серопозитивен артрит и 2.4 пъти по-голяма вероятност за ставни ерозии спрямо пациентите, които не пушат, предполагайки, че кумулативният ефект на експозиция на цигарен дим може да влияе на тежестта на ставната изява при РА. На молекулно ниво тютюнопушеното и други проинфламаторни инхалаторни нокси могат да промотират  протеиновата цитрулинизация в белия дроб, процес, който е медииран от пептидиларгинин деиминазни ензими. Тези факти, предполагат, че тютюнопушенето може да модифицира собствените протеини в белия дроб, които се превръщат в автоимунни таргети2.

 

Патофизиологичното белодробно засягане при ИББ-РА е последица от комплексно взаимодействие между околна среда, генетично предразположение и автоимунни фактори, които водят до аберантен тъканен отговор в алвеоларната стена, белодробния паренхим и останалите анатомични структури.

 

 

Белодробно засягане при РА 

 

В миналото белодробното засягане се е смятало за късна изява на РА. Впоследствие се установява, че белодробната изява може да предшества останалите прояви на болестта, установявайки наличие на ACPA-позитивни антитела (IgA-ACPA) в храчка при все още ACPA-негативни антитела в серум (IgG-ACPA). Освен това паренхимното белодробно засягане преобладава значително при серопозитивни пациенти спрямо серонегативни, а идентични цитрулинирани пептиди се наблюдават и в белодробната, и в синовиалната тъкан, което води  до хипотезата, че болестта може да започва развитието си от белия дроб. Патогенезата все още не е напълно изяснена, но се смята, че тютюнопушенето, инхалаторните токсини и белодробните инфекции могат да потенцират локалния възпалителен отговор и да индуцират протеиновата цитрулинизация в белия дроб, което може да доведе до имунна активация, формиране на бронхоасоциирана лимфоидна тъкан и продукция на антитела (ACPA и РФ) 3.

 

I. ИББ е най-честият вид белодробно засягане при РА, като се установява в 60% от случаите на проведена високорезолютивна компютърна томография (ВРКТ) и е втора водеща причина за смъртност. ИББ е единственото ЕАЗ при РА, което покачва честотата си през годините. От клинична гледна точка само в 10% от случаите се наблюдава клинично значима болест, а около 30% имат субклинично протичане. Рисковите фактори за развитие на ИББ-РА са тютюнопушене, мъжки пол, напреднала възраст и висока болестна активност2,3.Симптомите на ИББ са неразличими от повечето белодробни болести и включват задух при физическо усилие, кашлица, умора и болки в гърдите. От физикалната находка се установяват двустранни влажни базални хрипове в 72% – 100% от случаите на ИББ-РА4.

 

 

1. Диагноза. 

 

Диагностичният процес при предполагаема ИББ-РА изисква колаборативен мултидисциплинарен подход с участието на радиолог, ревматолог, пулмолог и патолог, оценявайки други възможни фактори, които могат до причинят ИББ, както и изключването на лекарствена токсичност.

 

 

1.1. Образно изследване. 

 

Рутинната образна оценка за белодробно засягане при пациентите с РА се осъществява с рентгенография на гръден кош. Към момента ВРКТ в клиничната практика се прилага на следващ етап при вече установена патология за идентифициране на конкретния тип засягане – КТ-модел на ИББ, оценка за наличие на бронхиектазии, нодуларни промени, съдово засягане, както и за мониториране на промените при проследяване във времето. Относно оценката за ИББ-РА, основният диагностичен метод е ВРКТ, като могат да бъдат наблюдавани всички КТ-модели на интерстициално белодробно засягане2.

 

Обикновената интерстициална пневмония (ОИП) е най-честият образен модел на засягане при ИББ-РА (60% от случаите). Наличието на промени по типа на ОИП е с най-лоша прогноза в сравнение с останалите модели на интерстициално белодробно засягане, а преживяемостта е съпоставима с тази на идиопатичната белодробна фиброза (ИБФ). Спрямо останалите ССБ с промени по типа на ОИП, пациентите с РА имат по-малка преживяемост. Основните КТ-характеристики на ОИП включват периферно и базално предоминиране на фиброзата, периферни тракционни бронхиектазии и/или бронхиолектазии с или без наличие на промени тип „пчелна пита“. Дистрибуцията на белезите за фиброзиране обичайно e хетерогеннa и може да бъде асиметрична. Характерният КТ-образ на ОИП, асоциирана с РА, може да бъде трудно различим от ОИП при ИБФ3. Описани са три белега, които отличават ОИП-асоциирана със ССБ от ОИП при ИБФ:

1) обширни промени тип „пчелна пита“ (Фиг. 1а);

2) „straight-edge sign“ – характеризира се с фиброзни изменения, рязко отграничени от съседна зона на непроменен белодробен паренхим (Фиг. 1b);

3) „anterior upper lobe sign“ – наличие на промени тип ОИП в предните зони на горен лоб (Фиг. 1c) 3,5.

 

 

 

Фиг. 1. a, b, c – ОИП при 79-годишен мъж с РА3:

а – обширни промени тип „пчелна пита“ с базално и субплеврално предомиране, отговарящи на промени тип ОИП. 

b – коронален срез, при който се наблюдава „straight-edge sign“ (бяла стрелка).

c – сагитален образ, показващ промени тип „пчелна пита“ и ретикулации в горен лоб и по-явно в предните сегменти, съпоставим с „anterior upper lobe sign“ (бяла стрелка)

 

 

Неспецифична интерстициална пневмония (НСИП) е вторият най-често срещан тип ИББ-РА (около 1/3 от случаите на ИББ). НСИП се асоциира с продължителна ставна болест, по-добра прогноза и с очакван по-добър терапевтичен отговор в сравнение с ОИП. Не съществува значима разлика в преживяемостта между идиопатичната НСИП и НСИП, асоциирана със ССБ.  Характеристиките на ВРКТ включват базално и периферно предоминиране на промени тип „матово стъкло“, фини ретикулации със или без субплеврално съхранени зони и тракционни бронхиектазии. Обичайно фиброзирането е симетрично и хомогенно, а тракционните бронхиектазии са относително по-централно разположени, съпоставяйки ги със субплевралната им локализация при ОИП (Фиг. 2) 3.

 

 

 

Фиг. 2. НСИП при 60-годишна жена с РА3: 

а – аксиален образ, показващ хомогенно фиброзиране, характеризиращо се с „матово стъкло“ с насложени фини ретикулации и бронхиектазии

b – коронален образ, показващ базалното предомиране на промените 

 

 

Фиг. 3. ОП при 71 год. пациентка с РА. Перибронховаскуларна и субплеврална консолидация при ОП3

 

 

Организираща се пневмония (ОП) е третият най-често срещан тип ИББ-РА (11% от случаите). ОП представлява неспецифичен отговор към алвеоларна епителна увреда с разрастване на полипоидни тапи от гранулационна тъкан, които облитерират алвеоларните дуктуси, алвеоли, терминални бронхиоли с наличие и на алвеоларно септално възпаление. Възможно е ОП да предхожда ставните симптоми, а в много редки случаи да бъде единствена клинична проява на РА. Характерните клинични белези са суха кашлица, субфебрилитет, отпадналост и редукция на телесно тегло. ОП може да бъде самостоятелна изява на ИББ или да протече асоциирано с другите типове ИББ-РА. Прогнозата като цяло е добра с очакван много добър терапевтичен отговор и ниска смъртност, въпреки че ОП, асоциирана със ССБ е по-агресивна от криптогенната ОП (КОП). Образите от ВРКТ при ОП варират, но обичайно се наблюдава периферна и перибронховаскуларна консолидация, засенчвания тип „матово стъкло“ и нодули. Белегът „reverse halo“ се характеризира с централно засенчване „матово стъкло“, заобиколено от пръственовидна периферна консолидация. Промените често са с мигриращ характер3.

 

Лимфоцитна интерстициална пневмония (ЛИП). ЛИП е лимфопролиферативна ИББ, в повечето случаи асоциирана със Синдром на Сьогрен, но може да бъде наблюдавана и при РА. ВРКТ промени доминират в долните белодробни лобове с образа на тънкостенни кисти с периваскуларна дистрибуция с или без септално задебеляване и наличие на промени тип „матово стъкло“ (фиг. 4) 3.

 

 

 

Фиг. 4. ЛИП при 67 годишна жена с РА. Аксиален (а) и коронален (b) срез, показващи множество билатерални тънкостенни кисти, перибронховаскуларно с предоминиране в долните белодробни лобове3

 

 

1.2. Бронхоалвеоларен лаваж (БАЛ).

 

Цитологичният анализ на БАЛ при ИББ-РА в повече случаи  е с неспецифични промени, поради което не се препоръчва рутинното му изследване. При наличие на ОИП  доминира неутрофилният брой, а в останалите типове ИББ-РА – лимфоцитният брой. Обикновено БАЛ се изследва в случаите, когато е необходимо изключване на инфекциозен причинител и не се използва като рутинен диагностичен метод.

 

 

1.3. Патоморфология. 

 

Идентифицирането на конкретен хистопатологичен модел чрез хирургична белодробна биопсия (ХББ) или трансбронхиална белодробна криобиопсия (ТББК) при пациенти с ИББ-РА и наличие на КТ-промени осигурява диагнозата на модел с интерстициално белодробно засягане, което има прогностична стойност. Трябва да бъдат оценени ползата и риска от провеждането им, имайки предвид, че патоморфологичната диагноза не е от решаващо значение при определяне на терапевтичния режим, включващ основно имуномодулиращи агенти2. ТББК е по-малко инвазивен метод, осигуряващ достатъчно количество хистологичен материал за изследване, съпоставим с този, получен от ХББ, позволяващ идентифицирането на определен хистопатологичнен модел при ИББ. Според данните от проучвания, сравняващи ТББК с ХББ, се отчита по-нисък риск от усложнения при сходна диагностична стойност на хистопатологичните проби6. Недостатък на ТБКК е липсата на директен поглед върху зоната на патологични промени, невинаги достатъчна по обем проба и вземане на по-проксимален хистологичен материал, който остава по-далеч от зоната на патологични промени, които са по-изразени в периферията.

 

 

2. Лечение. 

 

а) Пациенти с ИББ-РА

 

След поставяне на диагноза ИББ-РА е необходимо да се оцени тежестта на болестта и да се проследи във времето, както и да се определи конкретния вид терапевтичен режим. Определянето на тежестта на ИББ-РА и наличието на прогресия се осъществява чрез рутинна преоценка на симптомите, белодробната функция (чрез спирометрия и дифузионен капацитет за СО) и проследяване на образните промени2. Към момента липсват данни от рандомизирани клинични проучвания (РКП), които да обосноват конкретни препоръки за лечение при ИББ-РА. Препоръките се базират  основно на ретроспективни анализи. Взимайки предвид, че ОИП е основният патоморфологичен и образен модел при ИББ-РА, както и сходните патогенетични механизми и клиничен ход с ИБФ, би следвало имуносупресивните режими да бъдат прилагани с повишено внимание при тези случаи. Съпоставяйки данните, налични за ИБФ, според които имуносупресивната терапия може дори да бъде увреждаща, при РА-ИББ не е установен категорично такъв ефект6. Според анализа от ретроспективно проучване на Song и сътрудници се установява, че при пациентите с РА и ОИП, лечението с глюкортикостероиди (ГКС) самостоятелно или в комбинация с други имуносупресивни агенти води до подобрение или стабилизиране на болестта в 50% от случаите (при изследвани 84 пациента), но без наличие на значима разлика в преживяемостта с нелекуваната група. Спрямо данните от друг скорошен ретроспективен анализ на 26 пациенти с ИББ-ССБ (включващо и 11 пациенти с ИББ-РА, повечето от които с наличие на ОИП), лекувани с пулсова доза КС, последвана от едногодишно приложение на tacrolimus и ГКС, се установява подобрение във форсирания витален капацитет (ФВК). Тези данни са в контраст с данните за недобро повлияване от имуносупресивно лечение при ИБФ. Въпреки общите им патогенетични и имунологични механизми, съществуват и значими различия. При изследване на белодробна тъкан от пациенти с ИББ-РА се установява наличие на голям брой индуцирана бронхиално-асоциирана лимфоидна тъкан, предполагайки, че имунната дисрегулация заема централна роля при ИББ-РА в сравнение с ИБФ. Този факт може да бъде част от обяснението защо имуносупресивната терапия при ИББ-РА с ОИП е с добър ефект.

 

Глюкортикостероидите са основно средство на избор за лечение на ИББ-РА, особено в случаите на НСИП или ОП, където се очаква обратно развитие на образните промени и клинично подобрение от приложението им.

 

Cyclophosphamide (CYC) и mycophenolate mofetil (MMF) също са средства на избор при лечението на ИББ-РА, като според данните от некотролирани проучвания се отчита подобрение във ФВК при приложението им. CYC се свързва със значително по-голям риск от токсичност с прояви на хеморагичен цистит, костно-мозъчна супресия и риск от хематологични и органни неоплазии, което ограничава продължителното му приложение. От друга страна, лечението с MMF е със значително по-добра поносимост и изключително рядко лечението е прекъсвано поради нежелани лекарствени реакции (НЛР). Данните за ефекта му при ИББ-РА са екстраполирани от проучванията при пациенти с ИББ, асоциирана със системна склероза (ИББ-ССкл) и други ИББ-ССБ.

 

Модифициращи болестта антиревматични лекарства (МБАРЛ) и биологични агенти. 

 

Допълнително предизвикателство в лечението на ИББ-РА е възможната проява на белодробна токсичност при приложението на МБАРЛ и биологични агенти, които се употребяват широко при РА със ставно засягане. Не са известни към момента потенциални терапевтични ползи от приложението им при ИББ-РА. При наличие на новопоявили се белодорбни прояви в хода на стартиране на терапия с МБАРЛ, като methotrexate (MTX) и биологични лекарства, като TNF-модулиращи агенти, трябва да бъде подозирана и възможна изява на лекарствена токсичност. Различаването им допълнително се усложнява при вече съществуваща ИББ преди стартирането на терапията с МБАРЛ2.

 

Methotrexate (MTX) e най-широко използваният лекарствен медикамент при РА, който предотвратява деструкцията на ставите. Въпреки съществуващите данни в миналото, че MTX може да окаже токсичност върху белия дроб, спрямо последните РКП от 2001 г. досега, при пациенти с РА, лекуващи се с МТХ, не е съобщен нито един случай на проява на белодробна токсичност. Употребата му не се свързва също и с повишен риск от развитие на ИББ-РА2,6.

 

Биологични лекарства (TNF-инхибитори).

 

Биологичните лекарства се използват за лечение на средно тежък и тежък РА, неповлияващ се от стандартно лечение с МБАРЛс. TNF-инхибиторите притежават както антифибротични, така и профибротични ефекти, съответно приложението им може да влоши или стабилизира фиброзирането при ИББ. Литературните данни, свързани с приложението им, са разнопосочни. Спрямо резултатите от скорошно проспективно проучване при пациенти с ИББ-РА, е установено, че при пациенти с РА, с наличие или без на ИББ и лекувани с TNF-инхибитори, не се наблюдава прогресия на образните промени при пациентите с ИББ-РА при едногодишното им проследяване, а в групата с РА без наличие на ИББ не се наблюдават новопоявили се промени, характерни за ИББ. Също така не се установява и екзацербации на ИББ-РА в хода на приложение на TNF-инхибитори. 

 

Антифибротична терапия при прогресивно фибротична ИББ-РА.

 

Очаквана  полза от приложението на антифибротични медикаменти съществува при ИББ-РА с ОИП поради сходството им с ИБФ. Липсват данни за ефект върху ставните оплаквания при лечението с антифибротични медикаменти, поради което се налага комбинирането им с други имуномодулиращи агенти. Антифибротичната терапия е прието да бъде добавена към стандартно имуносупресивно лечение в случаите на прогресивна белодробна фиброза (ПБФ) 2.

 

Съгласно данните от проучването INBUILD се установява забавяне в прогресията на болестта при приложението на nintedanib  при хетерогенна група пациенти с наличие на прогресивно фибротична ИББ (различна от ИБФ). Субгрупови и post-hoc анализи установяват полза от приложението на nintedanib в групата на ИББ, асоциирани с автоимунни заболявания, въпреки че не е ясен колко е броят на кохортата с ИББ-РА.

 

Pirfenidone редуцира нивата на IL-6 и TNF-α, два ключови цитокина в патогенезата на РА и притежава инхибиращ ефект върху трансформирането на фибробластите в миофибробласти. Тези факти оправдават употребата на Pirfenidone при ИББ-РА, особено при наличие на ОИП, но се очакват допълнителни данни от провежданите клинични проучвания.

 

Предстои публикацията на наръчник с препоръки за лечение на ИББ, асоциирани със системни автоимунни ревматологични болести (ИББ-САРБ) на American College of Rheumatology (ACR). Към момента е достъпен само обобщеният вариант на препоръките. Наръчникът включва и препоръки за скрининг и мониториране на ИББ-САРБ. Съгласно него се препоръчва скрининг на пациенти със САРБ и висок риск от развитие на ИББ с провеждане на функционално изследване на дишането и ВРКТ (условна препоръка). Като извършването и на двата скринингови метода е за предпочитане пред самостоятелното им провеждане. Не се препоръчва скриниране чрез измерване на периферна пулсоксиметрия, провеждане на 6-минутен тест с ходене (6-МТХ) и  рентгенография на гръден кош (условна препоръка). Съществува и условна препоръка срещу провеждането на бронхоскопия за установяването на ИББ-САРБ и силна препоръка против ХББ. Относно препоръките за проследяване на пациентите с ИББ и оценка на прогресията ѝ се препоръчва провеждането на ФИД, ВРКТ и мониториране с периферна пулсоксиметрия (условна препоръка). Не се препоръчват провеждането на 6-МТХ, рентгенография на гръден кош и бронхоскопия като методи за оценка на прогресията на болестта. Преоценка на състоянието се осъществява с ФИД на всеки 3 –12 месеца през първата една година, след което по-рядко при стабилен ход на заболяването. Относно интервалът, през който трябва бъде провеждана ВРКТ, не е посочен конкретен период, а се препоръчва образна преоценка при клинични индикации.

 

Съгласно препоръките на ACR за лечение на ИББ-САРБ, различна от ИББ-ССкл, като първо средство на избор се посочват ГКС. А за първа линия терапевтична опция се посочват mycophenolate, azathioprine, rituximab и cyclophosphamide (Табл. 2). Съществува и условна препоръка против приложението на MTX, TNF-инхибитори, leflunomide и abatacept като първа линия на терапевтична възможност при тази група пациенти.

 

Относно приложението на nintedanib при ИББ-РА като първа линия на терапевтична възможност, експертният борд не е успял да се обедини към конкретна препоръка. При наличие на прогресия на ИББ-РА, въпреки приложението на първа линия имуносупресивна терапия, се препоръчва лечение с pirfenidone. В останалите случаи на ИББ-САРБ и прогресия на ИББ, въпреки прилаганото лечение не се препоръчва използването на pirfenidone. Останалите терапевтични възможности при прогресираща ИББ-САРБ са mycophenolate, rituximab, cyclophosphamide и nintedanib. Терапевтична възможност при наличие на прогресия на ИББ-ССкл и ИББ-РА, въпреки първа линия лечение за ИББ, е и tocilizumab.

 

Дълотрайната употреба на ГКС при прогресия на ИББ-САРБ, въпреки проведена първа линия на лечение на ИББ, е с условна препоръка против7.

 

 

б) Пациенти с ИББ-ССкл

 

Друга голяма група пациенти, които заемат основна част от ИББ-ССБ, са пациентите с ИББ-ССкл. ССкл е рядка, комплексна, съединително-тъканна болест. ИББ е с честотата 35-42% сред пациентите със ССкл, а смъртността, възникнала в резултат на ИББ-ССкл, се равнява на 20-40%.

 

През 2023 г. American Thoracic Society (ATS) под авторството на Ganesh Raghu издаде препоръки за лечение на ИББ-ССкл, съгласно наличните данни в областта, базирани на доказателствата.

 

ИББ-ССкл се отнася за пациентите с доказана ССкл и наличие на ИББ. ИББ се определя от наличието на някои радиографски белези – ретикулации, тракционни бронхиектазии/бронхиолектазии, промени тип „пчелна пита“, засенчвания тип „матово стъкло“ или консолидация на паренхима, както и установяването на някои ВРКТ белези, характерни за интерстициалните пневмонии (ОИП, вероятна ОИП, неопределена ОИП, НСИП, ОП, ЛИП, плевропаренхимна фиброеластоза  или некласифицируема ИББ). Според препоръките от клиничния наръчник е необходимо обособяването на три субгрупи: новодиагностицирана ИББ-ССкл, стабилна ИББ-ССкл и прогресивна ИББ-ССкл.

 

Новодиагностицирана ИББ-ССкл се отнася до ИББ-ССкл, при която все още не е стартирана терапия.

 

Стабилна ИББ-ССкл е тази ИББ, която не покрива критериите за прогресивна ИББ-ССкл8.

 

За прогресивната ИББ-ССкл е използвано определението за ПБФ от последните препоръки на ATS от 2022 г., като е премахнат времевия фактор, т.е. прогресивната  ИББ-ССкл се характеризира с наличието на най-малко два от изброените критерии, появили се в хода на проследяване на пациент с ИББ-ССкл:

1. Влошаващ се задух или кашлица
2. Физиологични данни за влошаване на болестта:

    • абсолютно понижение на ФВК ≥ 5% от предвиденото и/или абсолютно понижение на дифузионен капацитет на белия дроб за въглероден оксид (CO) (ДКсо), коригиран за хемоглобин, с ≥ 10%

3. Рентгенологични белези на прогресия (едно или повече от посочените изменения, установени чрез ВРКТ):

    • Повишена степен или тежест на тракционните бронхиектазии (ТБ) и бронхиолектазии
    • Нови изменения тип „матово стъкло“ с ТБ
    • Нови фини ретикулации
    • Повече или по-груби ретикуларни изменения
    • Нови или повишени изменения тип „пчелна пита“
    • Повишена загуба на лобарен обем8,9.

 

В препоръките са оценени шест вида самостоятелни терапии и две комбинирани. Не са налични проучвания в областта върху обособените субгрупи ИББ-ССкл в настоящите препоръки, съответно и препоръчваните терапевтични режими в него, са насочени към хетерогенна популация пациенти с ИББ-ССкл. На този етап няма достатъчно данни, които да обособят специфичен терапевтичен подход върху отделните групи – новодиагностицирана ИББ-ССкл, стабилна ИББ-ССкл и прогресивна ИББ-ССкл.

 

 

Глюкортикостероиди

 

Реналната криза при пациентите със ССкл може да бъде асоциирана с употреба на системни ГКС, особено в случаите на приложение на високодозови режими и наличие на ранна дифузна кожна форма на ССкл. Вероятността за развитие на ренална криза е по-малка при приложението на дневни дози, не по-високи от 15 mg преднизолонов еквивалент. ГКС трябва да бъдат прилагани с повишено внимание при ССкл с или без ИББ, като не се препоръчва приложението на по-висока дневна доза от 15 мг преднизолонов еквивалент.

 

 

Cyclophosphamide (CYC)

 

CYC e цитотоксичен медикамент, който оказва въздействие върху възпалителните механизми при някои ИББ, включително и при ИББ-ССкл. Но употребата му е свързана със сериозни НЛР. Съгласно системния обзор на наличните данни, основно от проучвания – SLS I(Scleroderma Lung Study I) и SLS II (Scleroderma Lung Study II), се установява, че при лечение с CYC се регистрира подобрение в предвидения ФВК процент на 12-ия месец в по-голяма степен, в сравнение с групата, получаваща плацебо (49.3% спрямо 26.4%). На 24-ия месец средните стойности на предвидения ФВК процент са сходни и в двете групи (провеждащата лечение и плацебо групата). При съпоставяне на CYC с mycophenolate се отчита подобрение в предвидения ФВК процент, без да се отчита разлика между двете терапевтични групи. Регистрира се разлика в предвидения процент ДКсо в полза на mycophenolate на 6-ия и 18-ия месец, но без разлика на 12-ия и 24-ия месец. Не се наблюдава разлика и в смъртността, сравнявайки плацебо с CYC, както и  сравнявайки CYC с mycophenolate. При сравнението на двете рамена, CYC с плацебо, се регистрира значително подобрение в качеството на живот и в частност, редукция на диспнеята и кашлицата. А при сравнението на CYC с mycophenolate се установява също значително подобрение в качеството на живот без значима разлика между двете групи. Относно НЛР при сравнение с плацебо, употребата на CYC се асоциира с 15 пъти повишен риск от хематологични НЛР като левкопения и тромбоцитопения. Четирикратно се повишава рискът и от инфекции при използването на CYC спрямо плацебо. Не се регистрира покачване на честотата на хематурия и хеморагичен цистит при лечение с CYC в сравнение с плацебо.

 

На базата на всички тези обобщени данни в наръчника за лечение на ИББ-ССкл лечението с CYC е с условна препоръка, като от първостепенно значение се посочва подобрението в качеството на живот на пациента. Ето защо CYC e средство на избор за лечение на ИББ-ССкл. Необходими са допълнителни проучвания в областта, за да се оцени употребата на CYC при отделните типове ИББ-ССкл (новодиагностицирана ИББ-ССкл, стабилна ИББ-ССкл и прогресивна ИББ-ССкл).

 

 

Мycophenolate

 

Мycophenolate е ихибитор на инозин монофосфат дехидрогенезата, което нарушава пролиферацията на T и В-клетките и се използва като стандартна терапия за лечение на ССкл. Спрямо наличните данни от проведените проучвания в областта лечението с Мycophenolate води до двукратно подобрение в предвидения ФВК процент при оценка на 12-ия и 24-ия месец от лечението спрямо плацебо. Регистира се и значителна редукция в задуха при лечение с Мycophenolate, като не се установява значимо влияние върху смъртността. От страна на НЛР, употребата му е свързана със значително повишен риск от анемия спрямо плацебо, но не са установени сериозни НЛР, които да налагат прекъсване на терапията.

 

Лечението на ИББ-Сскл с Мycophenolate е със силна препоръка  в препоръките за лечение на ИББ-Скл8.

 

 

Rituximab

 

Rituximab е моноклонално антитяло срещу протеина CD 20, който се намира основно върху повърхността на В-клетките. При свързването му с тези протеини се индуцира клетъчна смърт чрез апоптоза8,10. Смята се, че В-клетките играят основна роля в патогенезата на ССкл, поради което Rituximab е с очаквана ефективност и при ИББ-ССкл. В литературата са налични три РКП, които оценяват ефекта от приложение на Rituximab при пациенти със ССкл, без да е селектирана група с ИББ-ССкл. Метаанализите  показват, че приложението на Rituximab води до редукция в спада на предвидения ФВК процент с 3.3% спрямо плацебо, оценен на 24-та и 48-та седмица. Не се отчита значима редукция в прогресията на рентгенологичните промени, но тази оценка се базира на много малка група изследвани болни. Въпреки много малкото налични данни, базирани на доказателства, приложението на Rituximab при ИББ-ССкл е с условна препоръка съгласно наръчника. Решението на експертния борд се базира на данните за редукция на прогресията на заболяването със задоволителен профил на безопасност. Използването на Rituximab се посочва като спасително средство на избор при наличие на прогресираща ИББ-ССкл, въпреки приложението на Мycophenolate, базирайки се на клиничния опит8.

 

 

Tocilizumab

 

Наличението на повишени концентрации  на IL-6 (интерлевкин-6) се асоциира с фиброзиране на кожата и развитие на ИББ-ССкл при пациентите със ССКл. Tocilizumab е моноклонално антитяло, което селективно се захваща за IL-6 рецептора и предотвратява захващането на IL-6 за неговите рецептори (IL-6R) в черния дроб, белия дроб, синовиалните мембрани и други8,11. Според  препоръките на ACR от 2024 г. в наличния вече резюмиран вариант, Tocilizumab се посочва като първа терапевтична опция при липса на ефект от първа линия терапия (MMF)7,8. Смята се, че Tocilizumab би бил по-ефективен при пациентите с ИББ-ССкл и наличие на завишени острофазови възпалителни маркери8,12.

 

 

Nintedanib

 

Nintedanib е перорален, интацелуларен тирозин киназен инхибитор, който блокира пътищата, участващи във фиброгенезата. Nintedanib е одобрен за лечение на ИБФ и ПБФ, включително и прогресивна ИББ-ССкл. Данните се базират на проучването SENSCIS и post hoc анализи от проучванията SENSCIS и INBUILD. След системен обзор на наличните данни, лечението с Nintedanib е с условна препоръка за лечение на ИББ-ССкл, взимайки предвид сигнификантното забавяне на прогресията на болестта, с обичайни НЛР от гадене, повръщане, диария и загуба на телесно тегло, овладявайки се при редукция на дозата или временно прекъсване на медикаментозния прием. Съображенията на експертите за условна препоръка относно приложението на Nintedanib при ИББ-ССкл, въпреки наличните официално одобрени препоръки за използването му при ПБФ, включително и прогресивна ИББ-ССкл, изхождат от факта, че получените данни от проучванията са върху хетерогенна група ИББ-ССкл, поради което са необходими бъдещи проучвания за оценка на ефекта на nintedanib при различните клинични форми – стабилна ИББ-ССкл, начална ИББ-ССкл и прогресивна ССкл8. 

 

В обобщение може да се отбележи, че Nintedanib е терапевтична възможност за пациентите с прогресивна фиброзираща ИББ, въпреки проведена имуносупресивна терапия и може да се прилага самостоятелно или в комбинация с ММF/ Tocilizumab/ CYC. Като начална терапия може да се прилага при напреднала болест при първоначална изява (ФВК<50%) в комбинация с ММF/ Tocilizumab/ CYC12. При комбинирането на Nintedanib с имуносупресивна терапия (ММF) трябва да се съобразява и с по-високата вероятност за възникване на гастроинтестинални НЛР (Табл. 1).

 

 

Табл. 1. Дозови режими при лечение на ИББ-ССкл12

 

 

Pirfenidone

 

Pirfenidone e антифибротичен медикамент, който се използва за лечение на ИБФ и е оценявана възможната му употреба при ППФ, за чиято индикации към момента са необходими допълнителни проучвания. Научнообоснованите данни в областта са оскъдни, поради което се препоръчват допълнителни проучвания, за да се оцени безопасността и ефикасността при самостоятелното приложение на Pirfenidone, както и комбинирането му с ММF за лечение на ИББ-ССкл8.

 

Въпреки опита за допълнително прецизиране на терапията за ИББ-ССкл, обособявайки три групи  на начална ИББ-ССкл, стабилна ИББ-ССкл и прогресивна ИББ-ССкл, такова не е постигнато, поради липсата на данни за конкретния статус на болестта при наличните проведени проучвания в областта. Експертната група, участваща в изготвянето на препоръките за лечение на ИББ, препоръчват употребата на ММF. Като терапевтична опция се предлагат cyclophosphamide, rituximab, tocilizumab, nintedanib и комбинацията от nintedanib + mycophenolate. Необходими са допълнителни проучвания за ефикасността и безопасността на pirfenidone и комбинацията на pirfenidone + mycophenolate8.

 

Терапевтичните възможности при ИББ-ССкл се обсъждат и в наличния вече кратък вариант на препоръките на ACR за лечение на ИББ-САРБ. Според тях приложението на ГКС при ИББ-ССкл като първа линия на терапевтичен избор е със силна препоръка против използването им. С предимство като първа терапевтична възможност са ММF и rituximab, а допълнителна опция са cyclophosphamide, azathioprine. При пациентите с ИББ-ССкл като първа линия на терапевтичен избор се посочват с условна препоръка и nintedanib и Tocilizumab (Табл. 2). При приложение на ММF при ИББ-САРБ, препоръките са против добавянето на антифибротичен медикамент при липса на прогресия на ИББ, както и използването на комбиниран терапевтичен режим (MMF и nintedanib) за начално лечение, което да предшества самостоятелната употреба на ММF. При пациентите с прогресия на ИББ-ССкл, въпреки проведена първа линия терапия, се препоръчва смяна в терапевтичния режим или добавяне на втори медикамент. Като възможни терапевтични опции се посочват MMF, rituximab, nintedanib, tocilizumab, CYC, както и насочването към референтен център за трансплантация на стволови клетки и/или белодробна транспалантация7.

 

 

 

Табл. 2. Начална терапия при ИББ-РА и ИББ-ССкл7

 

 

ИББ-ССБ и в частност ИББ-ССкл и ИББ-РА са водеща причина за смъртност и влошено качество на живот сред пациентите с РА и ССкл, поради което са необходими ранно откриване на болестта с провеждане на скрининг за интерстициално белодробно засягане, както и определяне на адекватно начално лечение с последващо проследяване на болните и преоценка за налична ПБФ. Разпознаването на ИББ и подборът на подходящ терапевтичен режим за конкретния пациент е истинско предизвикателство за клинициста. Необходими са още проучвания в областта, за да се прецизира терапията, базирайки се на доказателства за ефективността и безопасността ѝ.

 

 

Литература

 

  1. Shaw M., Bridget F. Collins, Raghu G. et al.,Rheumatoid arthritis-associated lung disease, - Eur Respir Rev 2015; 24: 1–16
  2. Kadura S.,Raghu G., Rheumatoid arthritis-interstitial lung disease: manifestations and current concepts in pathogenesis and management, Eur Respir Rev 2021; 30: 210011
  3. Groner L, Green D et al, Thoracic Manifestations of  Rheumatoid Arthritis, RadioGraphics 2021; 41:32–55
  4. Bendstrup Е.  Mоller J, Interstitial Lung Disease in Rheumatoid Arthritis Remains a Challenge for Clinicians, J Clin Med. 2019 Dec; 8(12): 2038.
  5.  Chung JH, Cox CW, Montner SM, et al. CT Features of the Usual Interstitial Pneumonia Pattern: Differentiating Connective Tissue Disease-Associated Interstitial Lung Disease From Idiopathic Pulmonary, AJR Am J Roentgenol 2018; 210(2):307–313.
  6. Wijsenbeek M., Suzuki A., Mahler T. Interstitial lung diseases, Lancet Respir Med, august 11,2022;400:769-86
  7. Guideline Summary 2023, American College of Rheumatology (ACR) Guideline for the Treatment of Interstitial Lung Disease in People with Systemic Autoimmune Rheumatic Disease.
  8. Raghu G.,Montesi S. et al, Treatment of Systemic Sclerosis–associated Interstitial Lung Disease: Evidence-based Recommendations. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline, Am J Respir Crit Care Med Vol 209, Iss 2, pp 137–152, Jan 15, 2024
  9. Raghu G. et al, Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline, Am J Respir Crit Care Med Vol 205, Iss 9, pp e18–e47, May 1, 2022
  10. MabThera-medical overview, EMA/580990/2020.
  11. Preuss Charles, Anjum Fatima, Tocilizumab – StatPearls, NCBI Bookshelf, September 21, 2022
  12. Rahaghi, F.F., Hsu, V.M., Kaner, R.J. et al. Expert consensus on the management of systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Respir Res 24, 6 (2023). https://doi.org/10.1186/s12931-022-02292-3

 

Вашият коментар