Съвременни аспекти в оценката и лечението на пациенти с пулмонална хипертония

Пулмоналната хипертония (ПХ) е  синдром на прогресивно и потенциално фатално заболяване, демонстриращо се с повишено налягане в клоновете на белодробната артерия. ПХ се развива като ко-морбидно състояние на други заболявания като съединително-тъканни болести, белодробни болести, чернодробни болести, бременност, HIV инфекции, левостранна сърдечна недостатъчност, употреба на диетичното лекарство Fen-Phen, както и комбинацията на два медикамента- фенфлурамин (Pondimin) и фентермин (Lonamin). Въпреки че се отключва от други заболявания или състояния, специфичната етиология на ПХ не е известна. ПХ и ко-морбидните състояния засягат най- различни сегменти от човешката популация. Демографският профил на ПХ включва мъже и жени от всички възрасти, раси и етнически групи. В САЩ за 2 години от 2000 до 2002 центровете за контрол и превенция на заболяванията съобщават за хоспитализация на 807 000 възрастни пациенти, като 61% от тях са жени, а 66% са на 65 и повече години¹. От 1980 до 2002 година смъртните случаи са нараснали от 10922 на 15668, като най-същественото нарастване е за сметка на женския пол. Независимо от пол, възраст и раса, пациентите с ПХ изискват системен контрол и терапия от интердисциплинарни групи с оглед промяна в прогресията на заболяването и избягване повлияването на други органи и системи. ПХ повлиява предимно белодробната и сърдечно-съдовата системи с потенциално негативен ефект върху качеството на живот.  Пациентите с ПХ изискват много грижи в спешен и хроничен порядък и подлежат на щателна оценка, терапия и координирани грижи.

Белодробната кръвоносна система съдържа артерии и артериоли, които се разклоняват в белите дробове и създават плътно капилярно легло. Белодробното капилярно легло е високообемна система с ниско налягане и ниска резистентност, която доставя кръв от и до белите дробове по артериалната и венозната циркулаторни системи. У нормалния здрав възрастен тази система има средно пулмонално артериално налягане (MPAP) в диапазона от 12 до 16 mm Hg². Гъстата капилярна мрежа и кумулативният  капилярен диаметър осигуряват ниско резистентно налягане и ефективно и максимално улесняват газообмена³. Белодробната васкуларна система е ефективна и при физическо обременяване, можейки да увеличи капацитета си до 5 пъти без или с минимално увеличение на налягането в артериа пулмоналис³. У здравите индивиди артериолите са с тънки стени, с висок комплайънс и способност за дилатация при повишени метаболитни нужди. Артериолите се състоят от три слоя: интима, медиа и адвентиция⁴. Интимата е най-вътрешният слой и е отговорна за свиването и релаксацията на кръвоносния съд, кръвосъсирването, формирането на нови съдове, възпалителния и иммунния отговор. Медията е средният слой, регулиращ диаметъра и обема на съдовете, като по този начин преразпределя кръвта към участъците от тялото в нужда. Адвентицията е най-външният слой и се състои предимно от колаген, даващ на съда стабилност⁴. Химичните медиатори, включващи туморния некротичен фактор и интерлевкин 1, служат за отключващ фактор , който предизвиква  отговора на артериалните слоеве към повишени метаболитни нужди. Белодробната съдова мрежа генерира химически медиатори, които произвеждат, поправят и разрушават клетки в съдовата стена². Съдовете от белодробната съдова мрежа се контролират от система молекулярни медиатори, които улесняват метаболитната компенсация чрез дилатация и констрикция на съответните съдове. Простациклинът, нитро-оксидът (NO) и ендотелинът (ЕТ-1) са молекулярните медиатори, контролиращи кръвотока в белодробната циркулация. Простациклинът е простагландин, който осигурява вазодилатация и превенция на прекомерен клетъчен растеж. Той намалява тромбоцитната агрегация и образуването на съсиреци. NO е мощен вазодилататор и също тромбоцитен антиагрегант. Той намалява, също така, растежа на гладката мускулатура. ЕТ-1 е фактор, причиняващ вазоконстрикция. У здравите индивиди молекулярните медиатори осигуряват компенсаторен балансиран кръвоток, базиран на метаболитните изисквания⁴.

При възрастни пациенти с ПХ се наблюдава пролиферация на гладкомускулните клетки в интимата, прогресивно задебеляване и намаляване на лумена на артериолите. Променената тъкан във вътрешността на съда формира плексиформена лезия. Тази лезия стеснява допълнително съда и причинява ръбец в интимата и медията. Кумулативният резултат е повишаване на MPAP. Ръбецът съдържа фиброза и пречи на разширението на артериолата, постепенно намалявайки компенсаторните механизми на белодробната циркулаторна система. Това задебеляване и ремоделиране на артериоларната интима е необратимо и води до перманентна вазоконстрикция на артериолите с краен резултат повишение на MPAP⁴. Като последствие от всичко това пациентите с ПХ показват дисбаланс в молекулярните медиатори, допринасящ за по-нататъшно васкуларно ремоделиране, системна хипоксия и тромбоза в артериолите, водещи до увеличение на пулмоналната хипертония². Нивата на простациклина и NO са редуцирани, а ефекта на ЕТ-1 е увеличен. Като резултат от този дисбаланс белодробната съдова резистентност (PVR) и МРАР се увеличават и повлияват негативно сърдечния минутен обем. Пациентът с ПХ има МРАР в покой > 25mmHg и вклинено пулмокапилярно налягане (PCWP) <15mmHg. С прогресиране на заболяването се появява хипертрофия на ДК като резултат от повишената PVR, което води до прогресираща десностранна сърдечна недостатъчност, намалена физическа толерантност и висока смъртност⁵. Симптомите и признаците на ПХ са в зависимост от тежестта на десностранната сърдечна недостатъчност. В ранните стадии болшинството от пациентите с ПХ са безсимптомни. С прогресирането на болестта пациентът може да се демонстрира с периферни отоци, асцит, хепатомегалия, анорексия, невъзможност за физическа активност, прогресираща диспнея от намаления сърдечен минутен обем².

Таблица 1: Модифицирана клинична класификация на ПХ⁶.

Симптомите на ПХ са доста сходни с други белодробни заболявания, което разширява възможностите на диференциалната диагноза. Задух и лесна уморяемост при усилие са най-честите субективни оплаквания. Много от неспецифичните субективни и обективни находки при ПХ наподобяват тези при сърдечна недостатъчност и правят щателната анамнеза и физикален статус изключително важни за диагнозата². Обикновено пациентите с ПХ остават недиагностицирани до момента, в който белодробното съдово легло е съществено увредено и се появи задух. На лице са множество диагностични тестове за потвърждение на диагнозата, клинично класифициране, уточняване на функционалното и хемодинамично състояние. Тези тестове могат да доставят ценна информация за клинициста и значително да улеснят диагнозата. Както споменахме във въведението, ПХ е свързана с някои ко-морбидни състояния и затова в началото е важно да се изработи диференциалнодиагностичен план. Възможностите могат да включват сънна апнея, кор пулмонале, белодробен тромбемболизъм, хипотиреоидизъм, смесена съединително-тъканна болест (склеродермия и СЛЕ), както и портална хипертония. След диференциалнодиагностичния план лекуващият тим трябва да определи степента на развитие на болестта. Клиничната класификация на ПХ претърпява редица поправки след първото и́ изработване от СЗО през 1978. Понастоящем се използува класификацията от 4-тия световен симпозиум по пулмонална хипертония от Дана Пойнт, Калифорния (2008 г.), която разделя заболяването на 5 клинични категории⁶.

За оценка тежестта на ПХ се използува модифицирана класификация на NYHA за сърдечна недостатъчност. Тази система за оценка функционалния статус на пациентите с ПХ се поддържа от СЗО и АССР.

Таблица 2: Функционални класове по СЗО (WHO-FC)

Клиничното манифестиране на пациентите с ПХ може да се изрази с неспецифични симптоми като диспнея, уморяемост, ангина пекторис, синкоп, слабост, подуване на корема. Симптомите в покой се явяват само в най-напредналите стадии на заболяването (WHO-FC IV). Физикалните белези при преглед включват повдигане на лява парастернална област, акцентуиран компонент на втори тон, пансистоличен шум от трикуспидална регургитация, диастолен шум от пулмонална инсуфициенция, деснокамерен трети тон.  При напреднали случаи на ПХ се наблюдават подуване на шийните вени, хепатомегалия, периферни отоци, асцит и студени крайници. Двустранно белите дробове обикновено дават нормална аускултаторна находка, ако в основата не стои интерстициално заболяване. Тогава могат да се чуят разнокалибрени хрипове. Обриви, уплътняване на кожата, телеангиектазии могат да се наблюдават при съединително-тъканни заболявания , напр. склеродермия⁷. ЕКГ може да покаже деснокамерна хипертрофия с обременяване и разширение на дясното предсърдие.  ЕКГ критериите за обременяване на ДК включват : изместване на електрическата ос надясно, възможно предоминиране на R във V1, дълбок S във V6 , негативни Т- вълни в десните прекордиални отвеждания V2  и V3 и изострени Р вълни⁷. ЕКГ не е достатъчен метод за диагнозата на ПХ. Суправентрикуларните тахикардии, предсърдното трептене и мъждене често съпътствуват напредналите стадии на ПХ и водят до по-нататъшно клинично влошаване. Гръдната рентгенография може да покаже разширение на ДП и ДК, както и дилатация на пулмоналната артерия⁴. Не са известни специфични серологични тестове за диагноза и мониториране прогресията на ПХ, но такива могат да се използуват за мониториране на редица съпътствуващи състояния – тиреоидни, имунни, сърдечни. Тиреотоксикозата, например, може да обостри ПХ и е често явление при идиопатична пулмонална артериална хипертония. Тиреоидната функция е необходимо да се оцени, особено ако има подобрение на симптомите след нормализиране на тази функция⁸.  Положителният тест за антинуклеарни антитела може да насочи към съединително-тъканно заболяване, което е важно да се изключи, поради високото съчетаване на тези заболявания (склеродерма) с ПХ⁷. Сърдечните биомаркери се изследват с оглед изключване на миокардна исхемия – BNP и NT-proBNP са индикатори за деснокамерно обременяване. Стойности на BNP ≥ 150 pg/ml и NT-proBNP > 1474 pg/ml корелират позитивно с повишени МРАР и PVR⁹. Серологичните тестове могат да открият HIV  и хроничен хепатит, които също са причини за ПХ⁴.

Белодробните функционални  тестове се провеждат с оглед идентификация на подлежащото белодробно заболяване и оценка тежестта на ПХ. Дробовете на пациента с ПХ са по-свити, по-малки и имат намален дифузионен капацитет за СО.  СО дифузионният тест (DLCO) измерва ефективността на кислородната дифузия към алвеолите. Пациентите с ПХ имат намалена дифузия през капилярната мембрана⁴. КАТ на белия дроб се използува за диагноза на интерстициалните белодробни заболявания, възможните емболизации и дава пространна информация за сърцето. Т.нар. electron-beam tomography се използува за мониториране промените в десните сърдечни кухини. Сърдечният ЯМР е много полезен за оценка на дясното сърце, давайки директни данни за обем, мускулна маса и функция. Вентилационно-перфузионният тест и пулмоангиографията са важни за диагнозата на белодробната тромбемболия, най-честа причина за хронична тромбемболична ПХ⁴.

Доплеровата ехокардиография измерва неинвазивно наляганията в РА, дава информация за помпените възможности на дясната и лявата камера, както и за клапната функция. Важно е и откриването и оценката на вродени сърдечни дефекти.  Доплерови находки за напреднала ПХ се допълват от: намиране на увеличено ДП , отклоняване на междукамерния септум към ЛК, деснокамерно разширение с хипокинезия и перикарден излив². Специфичните Доплерови находки за ПХ са: скорост на трикуспидалния регургитационен джет > 2.8м/сек, пиков трикуспидален регургитантен градиент ≥ 31mm Hg и TAPSE (tricuspid annular plane systolic excursion) < 1.8 см. Последният параметър се използува като индекс за оценка на деснокамерната функция. Намаляването на TAPSE корелира с прогресивно влошаване на ДК функция. Използваното в миналото систолно акцелерационно време на РА вече е изоставено, защото не корелира с инвазивно измерените стойности на МРАР. Клиницистите трябва да изискват от кардиолога измерването на точно тези параметри, защото са добре стандартизирани и се влияят малко от други хомодинамични условия. Прибавянето на средно налягане в ДП от 10 mm Hg към трикуспидалния регургитантен градиент с оглед изчисляване систолното налягане в дясна камера е условно и би следвало да се избягва.  Доплеровата ехокардиография може да се прилага и с натоварване, тъй като при много от пациентите диагнозата ПХ може да се постави само в такива условия.  Този вид ехокардиография се провежда с натоварване на велоергометър в полуизправена или лежаща позиция, като измерени стойности на МРАР > 30 mmHg  се считат за диагностични за ПХ.

Тестът за физическа толерантност или тест с ходене за 6 минути (6MWT) е друг тест за скрийнинг и мониториране на пациенти с ПХ. Здравият индивид е способен да изходи минимум 500 метра за 6 минути, докато пациентът с умерена ПХ може да извърви само 300 метра ¹¹. 6MWT е лесен за провеждане, евтин и репродуктивен, както и добре стандартизиран. В добавка към измерване на дистанцията се записват SO₂  и проявите на диспнея при усилие.

Десностранната сърдечна катетеризация е най-точният, репродуктивен и дефинитивно диагностичен тест за ПХ. Този инвазивен тест измерва директно наляганията в пулмоналната артерия, PVR, CO и PCWP.  Нормалното МРАР в покой е 12-16 mmHg. Пациент с МРАР в покой ≥ 25 mmHg се диагностицира като ПХ⁹. По време на дясна сърдечна катетеризация се провежда вазодилататорен тест. Изследва се отговорът на белодробното съдово русло на вазодилататори като аденозин, NO или епопростенол. В миналото се използуваха венозни нитрати или се тестуваше ефекта на инхалиран кислород. Няма строга дефиниция за позитивен вазодилататорен тест, но се счита, че намаляването на МРАР до < 40mmHg e положителен отговор.  Наличието или липсата на съдова реактивност на белодробното кръвообращение към този тест не само поставя диагнозата, но и насочва лечението⁴.

Фармакотерапията има за цел използуване на медикаменти, които възстановяват вазодилататорните ефекти и намаляват клетъчното разрастване с оглед намаляване на наляганията в АР и увеличаване на сърдечния минутен обем. Резултатите от вазодилататорния тест при дясна сърдечна катетеризация оценяват потенциалния отговор на пациента към дълговременно лечение с вазодилататори. Когато се взема решение за терапевтичния план, се вземат предвид ефективността на медикамента, страничните ефекти, влиянието върху стила и качеството на живот. Таблица три показва общите принципи на медикаментозно лечение на ПХ.

Таблица 3: Обобщение на насочените терапевтични подходи при ПХ

1. Блокатори на калциевите канали (калциеви антагонисти)

Калциевите антагонисти нифедипин, амлодипин и дилтиазем са медикаментите, използвани първоначално при пациенти с положителен вазодилататорен тест. Те действат на съдовите гладкомускулни клетки и предизвикват снижаване на МРАР и PVR , както и увеличение на сърдечния минутен обем. Приемат се перорално, могат да се използуват дълго време и имат добра поносимост. Ефективни са в по-ранните стадии на ПХ. Дозите им вариират между отделните пациенти¹².

2. Простаноиди

Така наречените простаноиди: епопростенол (Flolan), илопрост (Ventavis), трепростинил (Remodulin, Tyvaso),  могат да се използуват при пациенти с ПХ и позитивен вазодилататорен тест. Епопростенолът е синтетичен простациклин подобен на простагландините, които нормално се синтезират в човешкото тяло. С простагландиноподобните си ефекти епопростенолът дилатира артериолите, предпазва тромбоцитите от слепване, увеличава минутния сърдечен обем и забавя растежа на гладкомускулните клетки. Патиентите с ПХ в клас III и IV получават епипростенол венозно през централна вена, тъй като препаратът има плазмен полуживот само няколко минути. Субстанцията е нестабилна при стайна температура. Илопростът е простациклин, който обикновено се дава инхалаторно с небулизатор, но може да се използува и интравенозно. Когато се инхалира, ефектите му засягат само белите дробове, а страничните ефекти са минимални. Пациентът трябва да получава инхалаторните дози многократно на ден, тъй като ефектът на медикамента трае между 30 и 90 минути. Трепростинилът е форма на простациклин, подобна на епопростенола. Има плазмен полуживот около 4 часа. Може да се дава интравенозно, субкутанно или инхалаторно и е стабилен на стайна температура. Механизмът на действие и ефектите му са както на останалите простаноиди⁴.

3. Антагонисти на ендотелиновите резептори

Тук се включват бозентанът (Tracleer) и амбризентанът (Letairis). Тези медикаменти имат вазодилатиращ и антипролиферативен ефект посредством предпазване на ендотелина от активиращите го рецептори¹². Бозентанът блокира ендотелин-А и ендотелин-В рецепторите, като предизвиква вазодилатация. Дава се перорално и е одобрен за клинични класове II, III и IV. Медикаментът може да бъде хепатотоксичен и да уврежда плода. Всички пациенти на това лечение подлежат на ежемесечно чернодробно тестуване, а жените във фертилна възраст трябва да имат негативен тест за бременност преди започване на терапия с бозентан, както и месечно след започване на лечението⁴. Амбризентанът се дава пер ос и блокира селективно ендотелин-А рецепторите. Одобрен е за лечение на пациенти в клиничен клас II и III. Правилата за мониториране на бременност са същите, както при бозентан.

4. Фосфодиестеразни инхибитори

Фосфодиестеразните инхибитори ревацио (Sildenafil) и тадалафил (Adcirca) функционират чрез блокиране на цикличния гуанозин-монофосфат (cGMP) посредством специфичната тип-5 фосфодиестераза (PDE-5).  При инхибиране на PDE-5, cGMP не се разгражда и остава да релаксира белодробните съдове.  Този лекарствен тип е одобрен от FDA  за ПХ в клинични класове II, III и IV⁴.

Тази стратегия се използува при пациенти, които след инициална медикаментозна терапия остават симптоматични. Има няколко потенциални предимства на комбинираната терапия, като се има предвид, че съвременното лечение действува посредством три различни, взаимно допълващи се механизма. Клиницистът може да добави втори, а даже и трети медикамент към терапевтичния режим, ръководейки се от подобряване на физическия толеранс и симптомите. Този тип лечение се прилага и е особено ефективен, когато монотерапията показва подобрение, но то не е задоволително⁴. Комбинираната терапия е „златен стандарт” в повечето центрове за лечение на ПХ. Голям брой проучвания са показали висока ефективност и безопасност на комбинациите от посочените медикаменти^13-15. И сега продължават клинични проучвания за събиране на доказателства, подкрепящи комбинираната терапия⁴.

Белодробна трансплантация

Белодробната трансплантация е избор на лечение, когато медикаментозното лечение не помага. Тази опция може да подобри преживяемостта и качеството на живот, но не се препоръчва в ранните стадии на заболяването, тъй като животът на пациентите в тези стадии не е непосредствено застрашен. Все пак този радикален метод трябва да се дискутира преди пациентът да навлезе в IV функционален клас с непрекъснато клинично влошаване. В САЩ се правят около 150 белодробни трансплантации годишно⁴.

Комплайънс към медикаментозното лечение

При тази група пациенти комплайънсът към терапията е около 50%. Отклоненията от предписаното лечение се състоят в пропускане на приеми, вземане на лекарствата в неправилно време, както и в преустановяване на терапията(16). Затова е важно пациентите да бъдат надлежно информирани за механизма на действие на медикаментите, важността на регулярното им приемане, стриктното спазване на предписанията. Това важи особено за простаноидите, които имат кратък биологичен полуживот и не бива да се спират внезапно. Необходимо е пациентите да са информирани за симптомите и признаците на инфекция, особено ако те приемат епопростенол или трепростинил интравенозно през катетрите на Hickman, Groshong или Broviac. Тези пациенти имат също нужда от помощ при конструиране на техните комплексни медикаментозни режими. Нужни са демонстрации за поддържане на стерилност в грижите за интравенозните пътища ¹⁶.

Хранене

Пациентът с ПХ трябва да бъде запознат с изискванията за поддържане на телесното тегло и диетата. Препоръчва се диета, бедна на сол и калории и богата на здравословни въглехидрати. Клиницистът трябва да знае какви билки и хранителни добавки приема пациентът, тъй като много от тези добавки могат да взаимодействуват с медикаментите за ПХ. Телесното тегло трябва да се мониторира ежедневно. Бързо наддаване с 1-1.5 кг трябва да се съобщава на лекуващия лекар. Отоците са признак на сърдечна недостатъчност, особено ако се съчетават с прогресираща диспнея⁴.

Физическа активност

Физическата активност трябва да се насърчава, но пациентът трябва да се научи да се ”вслушва в своето тяло”. Той трябва да постави заедно с наблюдаващия лекар, сестра и рехабилитатор достижими и разумни цели за постигане. Прицелните стойности и терапевтични цели трябва да се индивидуализират. За пациента с ПХ  6MWD > 400 метра обикновено е приемлива. По- младите пациенти могат да ходят 500 и повече метра. Съшествуват различни референтни стойности в различните белодробни рехабилитационни центрове. За отбелязване е, че редовната физическа активност у пациентите с ПХ увеличава 6MWT¹⁷.

Препоръчваните стратегии за проследяване на пациентите с ПХ включват клинична оценка, определяне на клиничен клас по WHO-FC, ЕКГ, 6MWT, BNP/NT-proBNP изходно, всеки 3-6 месеца и 3-4 месеца след промяна на терапията или при клинично влошаване.  Ехокардиография и дясна сърдечна катетеризация се правят изходно и 3-4 месеца след промяна в лечението или при клинично влошаване (7). За оценка качеството на живот се препоръчва въпросникът CAMPHOR (Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review). Този въпросник съдържа 3 отделни скали, квантифициращи симптоми, функции и качество на живот и е специфичен за пациенти с ПХ (18). Препоръчва се противогрипна ваксина всеки октомври заедно с информиране на пациента как да се пази от простуда. Пациентите с ПХ не трябва да приемат деконгестивни медикаменти под всякаква форма поради мощният им вазоконстрикторен ефект⁴.

Психическо здраве

Повече от една трета от пациентите с ПХ страдат от страхови и тревожно-депресивни състояния и се нуждаят от помощта на психиатри и психотерапевти^18,19. Тук е особено важна ролята на интердисциплинарния подход, така че да бъдат предписани подходящи средства за симптомите на дистрес и да бъде осигурена психическа, социална и духовна подкрепа на страдащите. Не е за подценяване, че както пациентът така и членовете на интердисциплинарния тим са подложени понякога на екстремен стрес.

Край на живота

Пулмоналната хипертония е симптомокомплекс с прогресивно влошаване и междинни епизоди на остра декомпенсация. Угасването на живота е проблем с редица медико-етични страни. То не може да бъде предвидено, може да настъпи внезапно или бавно. В този аспект комуникацията с болните е важна с оглед известно планиране и дискутиране на техните страхове, грижи и желания. Прогнозата трябва да се дискутира още при поставянето на диагнозата. Трябва да се обсъдят и възможностите за ресусцитация. Резултатите от кардиопулмонална ресусцитация при пациентите с напреднала ПХ са разочароващи¹⁷.

Пулмоналната хипертония е прогресиращо, нелечимо заболяване, чието овладяване подлежи на развитие. През последните години броят на медикаментите, понижаващи МРАР и PVR и подобряващи СМО и дистанцията, извървяна за 6 минути, нарасна неимоверно много. Интердисциплинарните групи трябва да обърнат особено внимание на факторите, подобряващи качеството на живот, както и на обучението за пълноценен двигателен и хранителен режим. Пациентът трябва да добие реалистични очаквания от терапевтичните мероприятия и да бъде в непрекъснат контакт със своите хелтпровайдери.

Литература

1. Centers for Disease Control and Prevention. Pulmonary Hypertension Fact Sheet. 2009. www.cdc.gov/DHDSP/data_statistics/fact_sheets/docs/fs_pulmonary_hypertension.pdf. Accessed March 16, 2011.
2. Vacca VM. On the alert for pulmonary arterial hypertension. Nursing2009. 2009;39(12):36–40.
3. Jacobs M, Meyer T. The push is on pulmonary hypertension. Nurs Made Incredibly Easy. 2006;4(3):42–52.
4. Hayes GB. Pulmonary hypertension: a patient‘s survival guide. Silver Spring, MD: Pulmonary Hypertension Association; 2010.
5. Donahue D. Managing pulmonary arterial hypertension. Nursing2010. 2010;40(1):52–54.
6. Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, Channick RN, Delcroix M, Denton CP, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009;54(Suppl):S43–S54.
7. Nazzareno G, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. EurHeartJ.2009;30:2493–2537
8. Li JH, Safford RE, Aduen J, et al. Pulmonary hypertension and thyroid disease. Chest. 2007;132:793–797.
9. Badish DB, Hunter CC, Sanchez MG, et al. Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009;54(Suppl):S55–S66.
10. Zeineh NS, Champion HC. Utility of tricuspid annular plane systolic excursion in the assessment of right ventricular function. Unpublished manuscript. Pittsburgh, PA: Department of Medicine and the Vascular Institute, University of Pittsburgh School of Medicine; 2010.
11. Villalba WO, Sampaio-Barros PD, Pereira MC, et al. Six-minute walk test for the evaluation of pulmonary disease severity in scleroderma patients. Chest. 2007;131:217–222.
12. Barst RJ, Gibbs JS, Ghofrani HA, et al. (2009). Updated evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009;54(Suppl):S78–S84.
13. Humbert M, Barst RJ, Robbins IM, et al. Combination of Bosentan with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2. Eur Resp J. 2004;24:353–359.
14. Ghofrani HA, Schemurly RF, Olschewski RT, et al. Oral sildenafil as long-term adjunct therapy to inhaled Iloprost in severe pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2003;42(1):158–164.
15. Mathai SC, Girgis RE, Fisher MR, et al. (2007). Addition of sildenafil to bosentan monotherapy in pulmonary arterial hypertension. Eur Resp J. 2007;29:469–475.
16. Stewart T. Facilitating pulmonary arterial hypertension medication adherence: patient-centered management. Adv Pulm Hypertens. 2010;8(4):228–231.
17. Gin-Sing W. Pulmonary arterial hypertension: a multidisciplinary approach to care. Nurs Stand. 2010;24(38):40–47.
18. Coffin D, Duval K, Martel S, et al. The Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR): a measure of health-related quality of life and quality of life for patients with pulmonary hypertension. Eur J Clin Invest. 2006;36(Suppl 3):10–15.

19. Lowe B, Kerstin G, Ufer C, et al. Anxiety and depression in patients with pulmonary hypertension. Psychosom Med. 2004;66:831–836.