Съвременни аспекти на контрола на латентната туберкулозна инфекция

Туберкулозата е една от най-древните болести, познати на човечеството. Въпреки постигнатите успехи в областта на инфекциозната патология през изминалото столетие, тя запазва своята значимост и все още представлява сериозно предизвикателство. Тя е втората причина за смърт по света сред инфекциозните заболявания след вируса на човешкия имунен дефицит (HIV – Human Immunodeficiency Virus). През 1993 г. Световната здравна организация (СЗО) изрази тревогата си от тенденцията за нарастване на разпространението на заболяването и декларира, че туберкулозата е глобална опасност.

През 2010 г. по данни на СЗО в глобален мащаб са регистрирани 5.7 млн. нови случаи и рецидиви с туберкулоза, което представлява 65% ниво на откриване на случаите за годината. Броят на регистрираните в Индия и Китай случаи съставлява 40% от броя на всички регистрирани по света през 2010 г., в Африка – 24%, а общо в 22-те страни с високо бреме на заболяването (Афганистан, Бангладеш, Бразилия, Виетнам, Етиопия, Зимбабве, Индия, Индонезия, Камбоджа, Кения, Китай, Конго, Мианмар, Мозамбик, Нигерия, Пакистан, Русия, Тайланд, Танзания, Уганда, Филипини, Южна Африка) – 82%¹³.

Предполага се, че повече от една трета от населението на Земята е инфектирано с M. tuberculosis, т.е. два милиарда души са с риск от развитие на заболяване. Същевременно само 1/10 от инфицираните развиват туберкулозно заболяване по време на живота си^{5, 12}.

Във връзка с това е изключително важно да се разграничи латентната от активната туберкулозна инфекция, да се определят факторите, които могат да доведат до активиране на персистиращите в организма причинители на туберкулозата, както и медицинските състояния и групите от населението, които са с повишен риск от развитие на туберкулозно заболяване.

Латентната туберкулозна инфекция (ЛТБИ) се дефинира като безсимптомно състояние при лица, инфектирани с Mycobacterium tuberculosis, при които няма клинични, микробиологични или рентгенологични данни в подкрепа на активно туберкулозно заболяване³.

Въпреки че лицата с ЛТБИ не проявяват явни симптоми на активна туберкулоза и не са заразоносители, те са постоянен резервоар на инфекцията, изложени са на повишен риск за развитие на активно заболяване и могат да станат източник на инфекция. Основен факт в подкрепа на гореизложеното е, че въпреки наличието на ефективно лечение за активно туберкулозно заболяване и за ЛТБИ, всяка година по света се разболяват около девет милиона нови случаи и два милиона души умират от активна туберкулоза.

Туберкулозата е инфекциозно заболяване, което се причинява от туберкулозния микобактерий – Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis). Той е универсален факултативен вътреклетъчен патоген, който в човешкия организъм може да персистира за дълъг период от време в макрофагите и да се активира под влияние на неблагоприятни фактори. В сравнение с други инфекции, латентният период при туберкулозата е изключително вариабилен – от няколко седмици, месеци, а понякога и до края на живота.

Туберкулоза може да се развие в почти всички органи и системи на човешкия организъм, но най-често се локализира в белите дробове (в около 90% от случаите). Симптомите са различни, в зависимост от засегнатите органи и системи. При белодробна туберкулоза най-честите симптоми са кашлица с отделяне на храчки (понякога примесени с кръв), недостиг на въздух и болки в гърдите. Налице са и симптоми на обща интоксикация: фебрилитет през нощта, нощни изпотявания, консумация на тегло, безапетитие, умора и мускулна слабост.

Предаването на туберкулозната инфекция става най-често по въздушно-капков път, който е главният механизъм на инфектиране; възможни са въздушно-прахов, хранителен и контактен път на предаване. Болният от белодробна туберкулоза е основен източник на заразяване – при кашлица, кихане или разговор. Храчките, отделени от такъв болен, съдържат милиони туберкулозни бактерии, включени в състава на множество заразни частици (аерозоли). Кашлицата е най-активен метод за аеролизация. Само при едно закаш­ляне се отделят над три хиляди инфектирани частици. Когато този аерозол се вдиша от друг човек, той може да се инфектира, т.е. налице е трансмисия на инфекцията. От голямо значение е размерът на частиците, носещи туберкулозни бактерии. По-големите частици остават в дихателните пътища и се унищожават от действието на локалните защитни механизми – мукоцилиарен апарат и кашлица. По-малките от 5 mm частици могат да се разнесат по бронхиалното дърво и да достигат до алвеолите, където се фагоцитират от алвеоларните макрофаги. Две до десет седмици след контакта се включва имунната система, която може да задържи мултиплицирането на туберкулозните бактерии. Т-лимфоцитите играят важна роля в активната имунна защита срещу туберкулозните бактерии при директно взаимодействие с алвеоларните макрофаги. Т-клетките могат да лизират макрофагите и да унищожат интрацелуларните бактерии.

Туберкулозната инфекция започва, когато не всички бактерии са неутрализирани в макрофагите и се мултиплицират в тях. Когато макрофагите загиват, малък брой туберкулозни бактерии преминават през алвеоло-капилярната мембрана. Началото на туберкулозното възпаление е в периалвеоларната интерстициална тъкан. След около 14 дни туберкулозните бактерии се транспортират чрез лимфата до регионалните лимфни възли, а след преминаването им през интимата на кръвоносните съдове настъпва бактериемия и чрез системното кръвообръщение те достигат до всеки орган – настъпва т.нар. дискретен туберкулозен сепсис. Следва и органна фиксация, предимно в местата, където туберкулозата се развива по-често – бели дробове, лимфни възли, бъбреци, мозък, кости и др. В тези органи туберкулозните бактерии са в метаболитно неактивна фаза и могат да останат с години в „спящо” състояние.

Туберкулозна инфекция e наличие на туберкулозни бактерии в човешкото тяло, които имунната система държи под контрол. Формира се гранулом като израз на забавен тип свръхчувствителност в макроорганизма, за да се отграничи туберкулозното огнище.

Не всеки, който е в контакт с туберкулозно болен, се инфектира. Хората, живеещи с HIV, или с наличие на други болести и състояния, водещи до отслабване на имунитета (диабет, имуносупресивна терапия), са изложени на много по-висок риск от развитие на болестта. Вероятността за предаване на инфекцията зависи от:

• Контагиозността;
• Вирулентността на туберкулозните бактерии;
• Продължител­ността на експозицията (контакта);
• Възрастта на индивида;
• Естествената рези­стент­ност на организма.

Туберкулоза се развива при 5-10% от лицата, които се инфектират с M. tuberculosis, обичайно след латентен период от 6-18 месеца, но при някои лица – и след десетилетия. Условия, които могат да нарушат клетъчния имунитет, особено инфекция с HIV, увеличават вероятността от развитие на активно заболяване по всяко време след инфектирането на индивида.

На Фигура 1 са представени трансмисията и патогенезата на туберкулозната инфекция при неинфектирани с HIV лица³.

Фигура 1. Трансмисия и патогенеза на туберкулозната инфекция при HIV-серонегативни лица (по Philip Hopewell)

Разпространението на туберкулозата се осъществява главно в условия на продължителен контакт между източник на туберкулозна инфекция и контактните му, което води до развитие на инфекция или заболяване сред тях. Фигура 2 представя вариантите на естествена прогресия при имунокомпетентен индивид след експозиция на инфектирани аерозоли, съдържащи M. tuberculosis, отделени от източник на туберкулозна инфекция – обичайно случай с белодробна (отворена форма на) туберкулоза с положително микроскопско изследване на храчка¹⁰.

Фигура 2. Естествена прогресия при имунокомпетентен индивид след експозиция на инфектирани аерозоли, съдържащи M. tuberculosis, отделени от източник на туберкулозна инфекция.

Различията между ЛТБИ и активно туберкулозно заболяване са схематично представени на Фигура 3А и Фигура 3Б. На Фигура 3А е представен туберкулозен гранулом, израз на отговора от страна на макроорганизма да отграничи туберкулозното огнище при ЛТБИ. Разрушаването му вследствие различни причини, представено на Фигура 3Б, има като резултат напускане на туберкулозните бактерии. Започва тяхното размножаване и фиксиране в прицелни органи и системи в макроорганизма – възниква активно туберкулозно заболяване.

Фигура 3А и 3Б. Схематично представяне на различията между ЛТБИ и активно туберкулозно заболяване в дихателните пътища.

При лица с нелекувана HIV инфекция и ЛТБИ рискът от прогресия на латентната инфекция в активно туберкулозно заболяване се увеличава в рамките на 7-10% годишно. За сравнение, при лицата с ЛТБИ, които са с HIV отрицателен статус, този риск е в рамките на 10% през целия им живот. Лицата с повишен риск за развитие на туберкулозна инфекция са:

• близки контактни на доказани или суспектни случаи с активна туберкулоза;
• родените в региони с високо разпространение на активна туберкулоза (Африка, Азия, Източна Европа, Латинска Америка и Русия);
• лица, които посещават региони с високо разпространение на активна туберкулоза, особено ако посещенията им са чести или продължителни;
• пребиваващи и служители в затворени колективи, чиито клиенти са изложени на повишен риск от разпространение на активна туберкулоза (затвори, изправителни домове, общежития, приюти за бездомни лица);
• медицински специалисти, обслужващи лица, които са с повишен риск от разпространение на активна туберкулоза;
• групи от населението, определени на местно ниво с повишена честота на ЛТБИ или активна туберкулоза (лица с недостатъчно медицинско обслужване, с ниски доходи или лица, злоупотребяващи с наркотици или алкохол);
• новородени, деца и юноши, контактни на възрастни лица, които са с повишен риск за развитие на ЛТБИ или активна туберкулоза⁵.

Лицата с повишен риск за прогресиране на латентна инфекция в активна туберкулоза са:

инфектирани с вируса на човешкия имунодефицит (HIV);

новородени и деца на възраст под 5 години;

• лица, подложени на имуносупресивна терапия – с антагонисти на тумор-некротизиращ фактор – алфа (TNF-?); със системни кортикостероиди, еквивалентни на ? 15 mg преднизон дневно, или на имуносупресивна терапия след органна трансплантация;
• лица със скорошна инфекция с M. tuberculosis (в рамките на последните 2 години);
• лица с анамнеза за нелекувана или неадекватно лекувана активна туберкулоза в миналото, включително такива с фиброзни изменения на рентгенография на гръден кош, съответстващи на прекарана активна туберкулоза;
• лица със силикоза, захарен диабет, хронична бъбречна недостатъчност, левкемия, лимфом, карцином на главата, шията или белите дробове;
• лица с гастректомия или тънкочревен байпас;
• лица с телесно тегло под 90% от идеалното им телесно тегло;
• пушачи и лица, злоупотребяващи с наркотици или алкохол;
• групи от населението, определени на местно ниво с повишено разпространение на активна туберкулоза (лица с недостатъчно медицинско обслужване или с ниски доходи)⁵.

Диагноза на латентната туберкулозна инфекция

Основен компонент на контрола на туберкулозата е бързо диагностициране и адекватно лечение на източниците на туберкулозна инфекция с цел излекуването им и прекъсване на веригата на предаване на инфекцията.

Друга основна цел е да се проследят хората, които са били в контакт с източника на туберкулозна инфекция. Скринингът на контактните включва всички целенасочени дейности за откриване на туберкулозна инфекция спрямо всички контактни в дома и близките контактни на източника на инфекция, особено деца на възраст под 5 години и имунокомпрометирани лица, независимо дали те проявяват признаци на болест или са в добро общо състояние. Диагностицирането на ЛТБИ цели идентифицирането на тези лица, които следва да получат превантивно лечение или подлежат на клинично наблюдение, като по този начин се намалява рискът от развитие на активна туберкулоза в бъдеще или се спомага за ранното откриване на заболяването.

При безсимптомни лица контактът и потенциалната инфекция с M. tuberculosis се установяват с положителен туберкулинов кожен тест (ТКТ) на Манту (Mantoux) или положителен тест, базиран на продукция на Интерферон-гама (IGRA – Interferon Gamma Release Assay). Лица със сигурно положителен кожен или IGRA тест се приемат за инфектирани с туберкулоза.

Необходимо е да се подчертае, че диагнозата ЛТБИ и решението за последващо поведение не могат да се основават само на резултатите от ТКТ или IGRA тестовете. Трябва да се съобрази епидемиологичната и клинична оценка на информацията. Преди да се постави диагноза ЛТБИ, задължително трябва да се изключи активна белодробна или извънбелодробна туберкулоза със съответната медицинска оценка, включваща анамнеза и физикално изследване, рентгенография на гръден кош, а при показания – микробиологично изследване на храчка и други проби за наличието на M. tuberculosis. Нито ТКТ, нито IGRA тестовете могат да разграничат ЛТБИ от активна туберкулоза.

Основните различия между ЛТБИ и активно туберкулозно заболяване са представени на Таблица 1¹².

Таблица 1. Основни различия между ЛТБИ и активно туберкулозно заболяване

В продължение на повече от 100 години туберкулиновият кожен тест на Манту се приема за златен стандарт в имунодиагностичен план. Прилага се 0.1 мл разтвор на 5 ТЕ пречистен протеинов дериват (ППД) туберкулин вътрекожно. Отчитане на резултата от ТКТ се извършва на 72-ия час (3-ия ден) след прилагането му – измерва се напречният размер на инфилтрата в милиметри от обучен медицински персонал (лекар или професионално подготвени медицински сестри под контрола на лекар).

Центърът за превенция и контрол на заболяванията на САЩ (US CDC – Centers fo Disease Prevention and Control) предлага класификация на положителните резултати от ТКТ, които могат да се свържат с туберкулозна инфекция (Таблица 2). Изрично се уточнява, че резултатът от ТКТ следва да се интерпретира по същия начин и при лицата с БЦЖ ваксинация¹².

Таблица 2. Класификация на положителните резултати от ТКТ

Съществуват много проблеми при изпълнението и отчитането на ТКТ, тъй като ППД туберкулин представлява комплекс от над 200 антигена, повечето от които присъстват както в М. tuberculosis, така и в нетуберкулозните микобактерии (НТМ):

• Ниска чувствителност – свързана с висок процент на фалшиво отрицателни резултати при иначе здрави индивиди (до 25% от инфектираните с М. tuberculosis могат да бъдат пропуснати); повече от 50% фалшиво отрицателни резултати при имунокомпрометирани индивиди, особено при пациенти с HIV/СПИН.
• Ниска специфичност – поради кръстосана реактивност след БЦЖ-ваксинация или след контакт с НТМ; при една трета от лицата, на които е направен ТКТ, резултатът не се отчита поради повторното им неявяване; неточности в измерване на кожната реакция; субективна интерпретация на теста; повлияване от БЦЖ-ваксинация или реимунизация; в 15% от случаите съществува междуиндивидуална вариабилност на теста; в 15% от случаите съществува вариабилност на теста, зависима от дейността на оператора; повлияване от предишен тест (Вoosting ефект) при често тествани индивиди с фалшиво положителен резултат.

Понастоящем тестовете, базирани на продукция на Интерферон-гама (IGRA) съществуват под формата на два търговски продукта: Quantiferon®-TB Gold In-Tube (QFT-GIT) и T-SPOT.®-TB. Те са кръвни тестове, които измерват имунната реактивност на човек към специфични микобактериални антигени. Тестът Quantiferon®-TB Gold In-Tube се изпълнява с три антигена: ESAT-6 (Early Secreted Antigen Target-6), CFP-10 (Culture Filtrate Protein-10) и TB7.7, а T-SPOT.®-TB – с два антигена: ESAT-6 и CFP-10. Взетите от изследваните лица кръвни проби се смесват с пептиди, които симулират антигени, получени от M. tuberculosis и контроли. При лице, инфектирано с M. tuberculosis, белите кръвни клетки разпознават симулираните антигени и освобождават интерферон-гама (IFN-г); резултатите от тестовете се определят от количеството освободен IFN-г. IFN-г може много точно да се измери, стабилен е при дълго съхранение и не се открива в циркулацията на здрави лица.

Антигените, използвани в тестовете IGRA, се експресират изключително от M. tuberculosis complex, с изключение на M. kansasii, M. szulgai, M. marinum и M. riyadhense, а резултатите от тестовете IGRA не биха могли да се повлияят от предхождаща БЦЖ-ваксинация или от контакт с НТМ. Поради тази причина, в сравнение с ТКТ, IGRA тестовете имат по-висока специфичност при БЦЖ-ваксинирани лица⁸.

Самостоятелно прилагане на IGRA тестове се препоръчва при: пациенти с HIV/СПИН, преди започването на лечение с антагонисти на TNF-a, пациенти на хемодиализа, пациенти на имуносупресивна терапия, пациенти с органна трансплантация.

• Случаите, в които може да се предпочете използването на T-SPOT.TB пред QFT-GIT, са: пациенти с HIV/СПИН с изразен имунен дефицит, при които абсолютният брой на CD4+ T-лимфоцитите е < 50 клетки/m. Въз основа на събраните доказателства IGRA тестовете не могат да заместят стандартните диагностични методи (микробиологични изследвания, молекулярни тестове, клинична и рентгенологична оценка) за диагностициране на активна туберкулоза.
• Въз основа на събраните доказателства IGRA тестовете нямат добавена диагностична стойност в повечето клинични случаи при комбиниране със стандартни методи за диагностика на активна туберкулоза. Въпреки това, въз основа на ограничени доказателства, в някои клинични случаи (пациенти с извънбелодробна туберкулоза, пациенти с отрицателни микроскопски и/или отрицателни културелни изследвания на храчка, диагноза на туберкулоза при деца или при диференциалната диагноза на инфекция с нетуберкулозни микобак­терии) IGRA тестовете могат да предоставят допълнителна информация като част от диагностичния процес.
• Отрицателен резултат от IGRA тест не изключва активна туберкулоза.
• Въз основа на наличните резултати за позитивната предиктивна стойност (PPV) за прогресия, и предвид ниската статистическа значимост и малкия брой проучвания, IGRA тестовете могат да се използват като част от цялостната оценка на риска при идентифициране на лица за превантивно лечение (имунокомпрометирани лица, деца, близки контактни и лица със скорошна експозиция на туберкулозна инфекция).
• По същия начин, въпреки ограниченията на наличните проучвания, високата негативна предиктивна стойност (NPV) за прогресия на IGRA тестовете показва, че към момента на извършването на теста и в контекста на цялостната оценка на риска, при здрави имунокомпетентни лица с отрицателни IGRA тестове прогресия в активна туберкулоза е много малко вероятна. Поради тази причина IGRA тестовете могат да се използват и с такава цел.
• Отрицателният резултат от IGRA тест не изключва ЛТБИ, особено при рискови групи и при специфични ситуации.

Лечението на ЛТБИ е важна профилактична мярка. То трябва да се предлага основно на инфектирани лица с висок риск от развитие на активна туберкулоза. Лечение не трябва да започва, докато не се изключи активна туберкулоза. Необходимо е да се оцени наличието на остро или хронично заболяване на черния дроб, което е относително противопоказание за лечение при ЛТБИ.

Ако се подозира недобро сътрудничество от страна на пациента, е уместно лечението да се провежда под пряко наблюдение на приема на лекарствения продукт или да се избере по-кратък режим с два лекарствени продукта.

Значението на лечението на ЛТБИ, особено при лицата с HIV инфекция и ЛТБИ, за децата под 5 години и лицата с HIV инфекция, близки контактни на източниците на туберкулозна инфекция, е подчертано с включването през 2009 г. на два нови стандарта във втората редакция на Международните стандарти за грижи при туберкулоза (ISTC – International Standards for Tuberculosis Care)¹¹:

• Стандарт 16 (в рамките на 4-те стандарти, свързани с HIV инфекция и други съпътстващи заболявания) – Лица с HIV инфекция, които след щателна оценка са без активна туберкулоза, трябва да бъдат лекувани за евентуална ЛТБИ с isoniazid за 6-9 месеца.
• Стандарт 19 (в рамките на 4-те стандарти за обществено здраве) – Деца на възраст под 5 години и лица на всяка възраст с HIV инфекция, които са в близък контакт с бацилоотделител, и които след щателна оценка нямат активна туберкулоза, трябва да бъдат лекувани за евентуална ЛТБИ с isoniazid.

ECDC съвместно с Европейското респираторно дружество (ERS – European Respiratory Society) разработиха Стандарти на Европейския съюз за грижи при туберкулоза (ESTC – European Union Standards for Tuberculosis Care)⁹, които адаптират Международните стандарти за целите на диагностиката, лечението и превенцията на туберкулозата в Европейския съюз. По отношение на лечението на ЛТБИ, в Европейските стандарти са адаптирани посочените по-горе Стандарт 16 и Стандарт 19 от Международните стандарти. Включено е допълнение в Стандарт 16: Лица с HIV инфекция, които след щателна оценка имат положителен тест за предполагаема латентна инфекция с M. tuberculosis (ЛТБИ) (ТКТ и/или IGRAs), но са без активна туберкулоза, трябва да бъдат лекувани с isoniazid за 6-9 месеца или с нов терапевтичен режим, основан на доказателства.

Общоприето е становището, че най-подходящ за лечение на лицата с ЛТБИ е isoniazid, като най-често се използват 9-месечна и 6-месечна монотерапия с лекарствения продукт. Другият лекарствен продукт, използван за лечение на ЛТБИ, е rifampicin, в случаите, когато isoniazid не е подходящ поради съмнения за токсичност, непоносимост, инфекция с резистентен към isoniazid щам или когато се цели съкращаване на срока на терапевтичния курс.

Центърът за превенция и контрол на заболяванията на САЩ (CDC) и Американското торакално дружество (ATS – American Thoracic Society) правят оценка на най-често използваните режими за превантивно лечение на ЛТБИ на базата на събраните доказателства в подкрепа на препоръките (Таблица 4)¹².

Таблица 4. Лечебни режими, използвани при ЛТБИ. Забележка: В случаи, когато Rifampicin не може да се прилага (напр. при лица с HIV инфекция, които получават протеазни инхибитори), той може да бъде заменен с Rifabutin. * Сила на препоръката: A = предпочитан режим; B = приемлива алтернатива; C = предлага се, когато А и В не могат да се прилагат ** Качество на доказателствата в подкрепа на препоръката: I = данни от рандомизирани клинични проучвания; II = данни от нерандомизирани клинични проучвания или от други групи от население; III = експертно мнение *** Интермитентният режим трябва да се прилага чрез пряко наблюдавано лечение (DOT), т.е. медицински специалист наблюдава приема на медикамента

Изключително важно е прилагане на всички необходими мерки с цел придържане на лицето с ЛТБИ и завършването на превантивното лечение в необходимия срок. Необходими са значителни усилия от страна на наблюдаващия медицински персонал за обучение на лицата с ЛТБИ, тъй като те на практика са без оплаквания, а продължителният прием на лекарства води до демотивиране и липса на сътрудничество от тяхна страна.

Не са необходими изходни и месечни лабораторни изследвания, с изключение на случаите с HIV инфекция, бременност или 3 месеца след раждане, анамнеза за чернодробно заболяване/злоупотреба с алкохол, пациенти на химиотерапия по повод злокачествено заболяване. При тези случаи в началото на лечението се провеждат изследвания на чернодробни ензими и билирубин.

Мониторирането на лечението на ЛТБИ се провежда веднъж месечно по отношение на придържането на лицето към лечението и насочено разпитване и наблюдение за симптоми на хепатит (умора, обща слабост, неразположение, анорексия, гадене, повръщане, болки в корема, бледи изпражнения, потъмняване на урината, втрисане) или пожълтяване. При такива прояви се провеждат изследвания на чернодробни ензими и билирубин. Допускат се стойности на АСАТ или АЛАТ до 5 пъти над нормалните, ако пациентът е без проява на симптоми на хепатит, и до 3 пъти по-високи от нормалните, ако са налице признаци или симптоми на токсично чернодробно увреждане.

През 2011 г. CDC предложи комбинацията от isoniazid (INH) – 15 mg/кг телесно тегло (900 mg максимална дневна доза), и rifapentine (RPT), приложена в 12 дози веднъж седмично (за 3 месеца) под пряко наблюдение на лечението на лица с ЛТБИ⁶. Eднократната доза RPT е в зависимост от телесното тегло: от 10 до 14 кг – 300 mg; от 14.1 до 25 кг – 450 mg; от 25.1 до 32 кг – 600 mg; от 32 до 49.9 кг – 750 mg; над 50 кг – 900 mg максимална дневна доза. Този лечебен режим се препоръчва като алтернативен при здрави лица над 12 години с прогностични фактори за по-голяма вероятност от развитие на туберкулоза: скорошен контакт с източник на туберкулозна инфекция, конверсия на отрицателен в положителен индиректен тест за инфекция (IGRA тест или ТКТ), и рентгенологични данни за лекувана в миналото белодробна туберкулоза. Лица с HIV-инфекция, които иначе са здрави и не са на лечение с антиретровирусни лекарства, също са показани за лечение с тази комбинация. Изборът между монотерапия с INH и комбинация с INH-RPT зависи от възможностите за прилагане на пряко наблюдавано лечение (DOT), от наличието на финансови ресурси за осигуряване на тези лекарства, и от предпочитанията на пациента и лекуващия лекар.

През 2012 г. ECDC публикува „Насоки за поведение при контактни на пациенти с мултирезистентна (MDR-TB – Multidrug-Resistant Tuberculosis) и екстензивнорезистентна туберкулоза (XDR-TB – Extensively Drug-Resistant Tuberculosis)”⁷. MDR-TB се причинява от M. tuberculosis, резистентен поне към Isoniazid и Rifampicin едновременно. XDR-TB се причинява от M. tuberculosis, резистентен към Isoniazid, Rifampicin, към който и да е флуорохинолон и към поне един от инжекционните лекарствени продукти от втори ред (capreomycin, kanamycin и amikacin).

В Насоките, на базата на събраните до момента доказателства, се подчертава, че при чувствителна на лекарства туберкулоза превантивното лечение на лицата с ЛТБИ е с доказана ефективност за намаляване на риска от развитие на заболяване. Алтернативата е внимателно клинично наблюдение и проследяване на откритите контактни с ЛТБИ с цел ранно откриване на симптоми на евентуално туберкулозно заболяване и незабавно лечение.

Тъй като с isoniazid и/или rifampicin се провежда превантивно лечение на лицата с ЛТБИ, причинена от чувствителни на лекарствата туберкулозни бактерии, наличието на резистентност към тях при контактните на пациентите с MDR-TB и XDR-TB ограничава сериозно избора на медикаменти за профилактика. В документа е представено заключението, че понастоящем са налични оскъдни доказателства за ефекта от превантивното лечение при MDR-TB и XDR-TB.

Препоръките на експертната група, изготвила Насоките, са на контактните на MDR-TB и XDR-TB да се прилага скрининг в съответствие с утвърдените национални ръководства. Необходима е индивидуална оценка на риска при всеки отделен контактен: риск за прогресия в заболяване, вид на резистентността при източника на инфекция и риск от нежелани лекарствени реакции при започване на превантивно лечение. В случай на XDR-TB възможностите за избор на лекарствени продукти са много ограничени и без доказана ефективност, единствената възможност вероятно е непосредствено наблюдение на контактните.

Налице е спешна необходимост от допълнителни изследвания в две насоки: проучвания за оценка на ефекта от превантивното лечение при контактните на пациенти с MDR-TB и XDR-TB и анализ на съотношението полза/ефективност при прилагане на превантивно лечение в държавите-членки на ЕС/ЕИП.

Благодарение на предприетите дейности в изпълнение на Националната програма за превенция и контрол на туберкулозата в Република България и на Програмите за туберкулоза, финансирани в 6-и и 8-и кръг на Глобалния фонд за борба срещу СПИН, туберкулоза и малария, в България през последните години се наблюдава тенденция за намаляване на заболеваемостта от туберкулоза – от 38.5 на 100 000 през 2008 г.² до 27.9 на 100 000 през 2011 г.¹

През този период се наблюдава тенденция за повишаване на броя на регистрираните лица с ЛТБИ⁴ (Таблица 5). Най-висок е относителният дял на контактните с ЛТБИ.

Таблица 5. Обхват на лицата с ЛТБИ в България за периода 2007-2011 г. * Регистрирани новооткрити заболявания от активна туберкулоза на 100 000 население – Национален център по здравна информация (НЦЗИ)/Национален център по обществено здраве и анализи (НЦОЗА).

През 2011 г. със заповед на министъра на здравеопазването беше утвърдено „Методическо указание за насочване, диагноза, проследяване и лечение на лицата с латентна туберкулозна инфекция”³. То е съобразено с нормативната уредба в страната и с всички съвременни международни указания за диагностика, лечение и мониториране на ЛТБИ.

ТКТ у нас се прилага при всички лица, показани за изследване. Приетите в България критерии за отчитане на напречния размер в милиметри на инфилтрата на ТКТ на Манту, 72 часа след вътрекожно прилагане на 0.1 мл разтвор на 5 ТЕ ППД туберкулин, са:

• Отрицателна реакция – напречен размер на инфилтрата до 5 мм. включително.
• Нормергична реакция – напречен размер на инфилтрата от 6 до 14 мм. включително.
• Хиперергична реакция – напречен размер на инфилтрата 15 мм. и повече.

Дву-стъпковият подход (първоначално ТКТ, последван от IGRA тест) се препоръчва като най-добре възприеманата стратегия за приложение на IGRA тестовете в следните случаи: при деца от всички възрасти, при контактни и при серийно тестуване на медицински персонал.

Самостоятелно прилагане на IGRA тестове се препоръчва:

• при пациенти с HIV/СПИН;
• преди започването на терапия с антагонисти на TNF-?;
• при пациенти на хемодиализа;
• при пациенти на имуносупресивна терапия;
• при пациенти с трансплантация на орган.

Рисковите групи медицински персонал, подлежащи на еднократно годишно тестуване с IGRA тестове, са: работещи във фтизиатрично отделение/клиника и бронхологичен кабинет/отделение, в патологоанатомични отделения и в микробиологични лаборатории, извършващи диагностика на М. tuberculosis.

Определенията „химиопрофилактика при ЛТБИ”, „превантивно лечение”, „превантивна терапия” и „лечение на ЛТБИ” в Методическото указание се използват като синоними.

Като най-подходящ режим за прилагане в нашата страна се препоръчва isoniazid ежедневно за 6 месеца. В случаите, когато се цели съкращаване на срока на лечението, е уместна комбинация на isoniazid и rifampicin за два месеца при ежедневен прием на лекарствените продукти или за три месеца при интермитентно лечение, или само rifampicin за четири месеца.

След приключване на курса на лечение на ЛТБИ се извършва контролно имунологично изследване (ТКТ или IGRA тест).

Лекарствените продукти за лечение на лицата с ЛТБИ са напълно безплатни за тях по време на целия терапевтичен курс и се осигуряват със средства от бюджета на Министерството на здравеопазването по „Националната програма за превенция и контрол на туберкулозата в Република България”. Те се разпределят за областните лечебни заведения за диагностика и лечение на туберкулоза на базата на броя регистрирани, лекувани и съобщени случаи с ЛТБИ във всяка област през пред­ходния отчетен период.

Всяко областно лечебно заведение за диагностика и лечение на туберкулоза води регистър и съобщава на „Националната програма за превенция и контрол на туберкулозата” лицата с ЛТБИ от областта (включително случаите, съобщени от мястото/та за лишаване от свобода в областта). В регистъра се включват:

• контактни на болни с активна туберкулоза;
• деца от 0 до 17 години с хиперергичен ТКТ на Манту, установен при предреваксинално изследване по повод реимунизация с ваксината БЦЖ в рамките на Националния имунизационен календар;
• HIV серопозитивни лица с ЛТБИ;
• лица с други прояви на имуносупресия и с висок риск от развитие на активна туберкулоза, които са с установена ЛТБИ;
• медицински персонал с ЛТБИ;
• други лица с ЛТБИ, установена по време на други диагностични изследвания.

Преди започване на лечението медицинският специалист (областен DOTS мениджър, лекар, наблюдаващ лечението, патронажна медицинска сестра) трябва да предоставя информация на достъпен език на лицето с ЛТБИ и неговите близки за естеството на инфекцията, за лечението и потенциалните нежелани лекарствени реакции и за необходимостта от сътрудничество и спазване на целия терапевтичен курс.

Мониторирането на лечението се извършва ежемесечно, с насочен разпит и клинично наблюдение на пациентите за прояви на нежелани реакции на лекарствения/те продукт/и. Лекарствените продукти се дават на лицето за периода до следващото посещение.

При лицата с ЛТБИ, които е по-вероятно да не спазват лечението или които принадлежат към рискови социални групи, следва да се потърси съдействието на ОПЛ, неправителствени организации (НПО), работещи с рисковите групи, и от сътрудници в общността, за оказване на съдействие и придържане на пациентите към терапията. Могат да се предложат стимули (ваучери за храна, покриване на транспортни разходи за контролните прегледи и т.н.), които да улеснят и мотивират пациентите да спазват лечението. За лицата с ЛТБИ, при които има доказателства за прекъсване на лечението, лекарственият продукт може да се прилага интермитентно, но при стриктно пряко наблюдение на приема от страна на медицински специалист, със съдействието на НПО или обучен сътрудник от общността.

Литература:

1. Електронна страница на Национален център по обществено здра- ве и анализи, Министерство на здравеопазването, 2012: http://ncphp.government.bg/files/nczi/zdr.statistika/B_2.pdf.

2. Здравеопазване, Кратък статистически справочник за 2009 г. Национален център по здравна информация. София, 2009 г.: 19.

3. Методическо указание за насочване, диагноза, проследяване и лече- ние на лицата с латентна туберкулозна инфекция. Министерство на здравеопазването, София, 2011: 3-37. Налично на: http://www.mh.government.bg/Articles.aspx?lang=bg-BG&pageid=396&currentPage= 3&categoryid=3264.

4. Национална програма за превенция и контрол на туберкулозата в Република България за периода 2012-2015 г. Министерство на здра- веопазването, София, 2012. Налична на: http://www.mh.government.bg/Articles.aspx?lang=bg-BG&pageid=494&categoryid=4818.

5. Centers for Disease Control and Prevention. Updated Guidelines for Using Interferon Gamma Release Assays to Detect Mycobacterium tuberculosis Infection – United States, 2010. MMWR 2010;59(No. RR-5):1-25.

6. Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations for Use of an Isoniazid-Rifapentine Regimen with Direct Observation to Treat Latent Mycobacterium tuberculosis Infection. MMWR 2011;60(No. 48):1650-1653.

7. European Centre for Disease Prevention and Control. Management of contacts of MDR TB and XDR TB patients. Stockholm: ECDC; 2012:5-20. Available from: http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/201203-Guidance-MDR-TB-contacts.pdf.

8. European Centre for Disease Prevention and Control. Use of interferongamma release assays in support of TB diagnosis. Stockholm: ECDC; 2011:7-28. Available from: http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/1103_GUI_IGRA.pdf.

9. Migliori, G.B., J.P. Zellweger, I. Abubakar, et al. European Union Standards for Tuberculosis Care. Eur Respir J 2012; 39: 807–819.

10. Suhail Ahmad. Pathogenesis, Immunology, and Diagnosis of Latent Mycobacterium tuberculosis Infection. Clinical and Developmental Immunology, vol. 2011, Article ID 814943, 17 pages, 2011:3. Available from: http://www.hindawi.com/journals/cdi/2011/814943/.

11. Tuberculosis Coalition for Technical Assistance. International Standards for Tuberculosis Care (ISTC), second edition. Tuberculosis Coalition for Technical Assistance, The Hague, 2009. Available from: http://www.istcweb.org/documents/ISTC_Report_2ndEd_Nov2009.pdf.

12. U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for HIV/AIDS, Viral Hepatitis, STD, and TB Prevention, Division of Tuberculosis Elimination. Atlanta, Georgia. Latent Tuberculosis Infection: A Guide for Primary Health Care Providers. Developed in partnership with the New Jersey Medical School Global Tuberculosis Institute, 2010:5-16. Available from: http://www.cdc.gov/tb/publications/ltbi/pdf/TargetedLTBI.pdf.

13. World Health Organization. Global tuberculosis control: WHO report 2011. WHO/HTM/TB/2011.16: 9-41. Available from: http://www.who.int/tb/publications/global_report/2011/gtbr11_full.pdf.