Саркоидоза и ендокринна система

Саркоидозата (С) е мултисистемно заболяване на активираните Т-лимфоцити с разнообразна клинична картина, характеризиращо се с неказеифициращите грануломи от епителоидни клетки в засегнатите органи.¹ Могат да бъдат засегнати всички жлези на ендокринната система, чиято клинична изява не е добре позната.

Връзката между С и хиперкалциемия е известна. Тя се наблюдава при 5-10% от случаите. При подостра С хиперкалциемията често е преходна, а при хроничните форми е флуктуираща и зависи от активността на заболяването.² Дължи се на високите циркулиращи нива на калцитриол(1,25-дихидроксивитамин D₃), продуциран при екстраренално 1α-хидроксилиране на витамин D₃ в алвеоларните макрофаги и саркоидни грануломи (Фиг. 1). Продукцията на 1,25-дихидроксивитамин D₃ (1,25 (OH)₂-D₃) в алвеоларните макрофаги се стимулира по дозо-зависим начин от γ-интерферон, което е компенсаторен механизъм, стимулиран от имунната система, за потискане на възпалителния процес.³ Калцитриолът се стимулира и от паратхормон-подобен протеин (PTH-rP), продуциран от грануломатозната тъкан, а неговата генна експресия се увеличава от проинфламаторните цитокини TNF-α и интерлевкин 6, продуцирани от макрофагите. Мишена за действие на 1,25 (OH)₂-D₃ са чревния епител и костите, където се увеличава абсорбцията на калций и фосфати, както и остеокластното активиране и костната резорбция.

Фигура 1. Причини и последици на нарушената кал­цие­ва хомеостаза при саркоидоза. PTH-rP-пара­ти­рео­иден хормон (PTH) подобен протеин; TNF-α  - тумор не­кро­тичен фактор; IL-6 – интерлевкин – 6 (по N. Porter et al., QJMed 2003)

Въпреки че хиперкалциемията отдавна е позната като усложнение на С, персистирането на хиперкалциурия е три пъти по-често и се среща при 40-50% от бол­ните със С.³ Механизмите на хиперкалциурията са разнообразни: увеличена абсорбция на калций, резорбция на костите, асоциирана с екстремна дисеминация на С или с остеокласт-активиращ фактор (субстанция, резорбираща костта), продуцирана от активираните лимфоцити, мононуклеарни клетки и саркоидни грануломи.

При пациенти със С продукцията на 1,25 (OH)₂-D₃ е субстрат-зависима. В сравнение със здрави хора продукцията на 1,25 (OH)₂-D₃ при пациенти със С не се регулира от калций и паратхормона (ПТХ), а има връзка с повишена чувствителност към витамин D. Въпреки че само 50% от пациентите имат хиперкалциурия, нарушен метаболизъм на 1,25 (OH)₂-D₃  е намерен и при нормокалциемични и нормокалциурични пациенти.⁴ Хиперкалциемията, усложняваща С, често води до супресия на паратироидната функция. В контраст асоциацията с хиперпаратироидизъм е далеч по-рядка, така че при съчетание на С и стероид-резистентна хиперкалциемия трябва да се обсъжда първичен хиперпаратироидизъм, като най-честа причина за хиперкалциемия.³

Нарушеният калциев метаболизъм при С води до панкреатити, нефрокалциноза, нефролитиаза, бъбречна недостатъчност и смърт. Симптомите на хиперкалциемия са дехидратация, нефрогенен безвкусен диабет, нарушено общо състояние. Нарушеният калциев метаболизъм при С води и до остеопения и остеопороза, което е и последица от кортикостероидното лечение. Така че пациентите със С са съответно с повишен риск от фрактури.

Диагностицирането на нарушената калциева хомеостаза включва определяне на серумния калций и албумин, йонизиран калций, 24-часово измерване на урина за калцииурия и креатнинов клирънс, както и абдоминална сонография за търсене на уролитиаза и нефрокалциноза. Лечението на хиперкалциемията/хиперкалциурията при С цели да намали абсорбцията на калций в червата и 1,25 (OH)₂-D₃ синтез. Всички пациенти трябва да се съветват да избягват слънчево облъчване, богата на витамин D диета и да приемат течности над 2 L/дневно. Prednisolon 20-40 mg/дневно е средство на избор, което бързо води до нормокалциемия. Коптикостероидите редуцират гастроинтестиналната резорбция на калций и инхибират остеокластната функция чрез  техния ефект върху ендогенния синтез на 1,25 (OH)₂-D_3. Те са потенциални инхибитори на 1α-хидроксилазата в макрофагите и намаляват продукцията на интерлевкин-2 и γ-интерферон, което води до намаляване на PTH-rP синтеза от макрофагите. Prednisolon води до нормокалциемия в рамките на 2-4 дни.

При пациенти, нечувствителни на кортикостероиди или с противопоказания за използването им, се препоръчва, макар и много рядко, използване на ketoconazole. Други препарати, които могат да се използват за тази цел, са chloroquine, hydroxychloroquine, methotrexate, azathioprine. За лечение на остеопенията/остеопорозата се препоръчват бифосфонати ± cholecalciferol.

Най-често засяганата жлеза на ендокринната система е хипоталамусът. Ангажирането на хипоталамо-хипофизната ос е по различни механизми – по-често с прояви на дисфункция на хипоталамуса^{3, 5}, но и с прояви на хипопитуитаризъм при инфилтрация от саркоидна тъкан.^{3, 6, 7} Невроендокринната дисфункция се изявява с нарушена терморегулация, вкл. големи температурни колебания, екстремно затлъстяване, хиперпролактинемия, промени на личността, безсъние.  Въпреки че най-често патоанатомично в зоната се установява инфилтрация от грануломатозна тъкан, хормоналните изследвания показват констелация за вторичен хипопитуитаризъм.³ Проявите на хипопитуитаризъм включват прояви на инсипиден диабет (истински и синдром на неадекватната секреция на антидиуретичен хормон)^{3, 8}, хипотироидизъм, хипоадренализъм, дефицит на растежен хормон, нарушен обратен отговор към хипогликемия. Грануломатозната тъкан, засягайки hyasma opticum, може да причини и зрителни нарушения с класическа битемпорална хемианопсия или дефекти в различни зрителни полета^{3, 6}

Диагнозата включва доказване на системното заболяване саркоидоза и хистологично потвръждаване на неказеифизиращ гранулом. Рентгенографията на гръдната клетка доказва заболяването (само в 30% от пациентите е позитивна)³, магнитен резонанс с контрастно усилване на хипоталамо-хипофизната зона (данни за туморна инфилтрация), изследване на ликвор (неспецифични промени с увеличен протеин и лека плеоцитоза, преобладаване на лимфоцитите, хипоглюкорахия), изследване на ангиотензин-конвертиращ ензим в серум и ликвор.

Лечението съвпада с лечението на С (кортикостероиди, антималарици, други химиотерапевтични имуносупресори)³, като тук може да се използва и пулс-терапия с кортикостероиди.⁶ Ефектът от лечението е най-често овладяване на невроендокринната дисфункция и намаляване обема на грануломните лезии.^{5, 6} Вторичната хипофункция на периферните жлези налага съответно заместващо лечение.

Засягането на щитовидната жлеза е описано за пръв път през 1938 г.⁹ Засяга най-често жени на средна възраст.³ Патоанатомичният субстрат от грануломатозна тъкан и фиброза дава разнообразна клинична изява – най-често хипотироидизъм, започващ години преди диагностициране на С.^{3, 10} Описани са и съчетания с хиперфункция на щитовидната жлеза^{3, 10, 11, 12}, както и структурни промени без промяна на функцията.¹³ Морфологията на щитовидната жлеза може да бъде променена по различен начин – дифузно с различно по степен уголемяване или с оформяне на единичен или множествени възли. Наблюдавани са съчетания с тирoидит на Hashimoto, de Quervain, тироиден карцином.

Диагностицирането е биопсично при налични образни данни за структурни промени (най-често ехографски). Оценката на функцията е чрез определяне нивата на тирео­идните хормони. При описаните случаи на тиреоток­сикоза, която е резистентна на адекватно провеждано лечение, чрез биопсия са доказани епителоидно-клетъчни неказеифициращи грануломи. Използването на радиоизотопните методи с Ga-67, натрупващ се в торакалните саркоиди, може да дадат фалшиво положителни резултати.¹⁴

Лечението на С при хипотироидизъм е с тиреоидни хормони, за разлика от хипертиреоидните форми, които се потискат единствено от лечение с кортикостероиди.¹⁰

Надбъбречните жлези се засягат от грануломатозния процес изключително рядко. Много по-често те са ангажирани вторично при засягане на хипоталамо-хипофизната ос и това се проявява с хипокортицизъм. Първичното им засягане протича с клиниката на класическа Адисонова болест.³ В литературата е  описан интересен случай на С, проявена шест седмици след резекция на адренокортикален аденом, като се дискутира потискащия ефект на продуцираните от него стероиди върху развитието на болестта.¹⁵

Инфилтрацията на панкреаса от саркоидните грануломи е изключително рядко. Първите съобщения за диагностицирани аутопсионно случаи са през 1937 г. от Nickerson.¹⁶ Голям ретроспективен анализ на 663 562 аутопсии на японски изследователи показва честота от 2.1% сред пациенти, чиято смърт е свързана със С и от 1.3% сред пациенти, чиято смърт не е свързана със С.¹⁷ Първият приживе диагностициран случай при експлоративна лапаротомия по повод персистиращи коремни болки е публикуван от Curran et Curran през 1950 г.¹⁸ През последните години при бързото развитие на съвременните образни и инвазивни диагностични методики се срещат все повече публикации. Засягането на панкреаса може да бъде дифузно, огнищно като голяма туморна инфилтрация, притискане отвън от увеличени лимфни възли или остър панкреатит, провокиран от съпътстващата хиперкалциемия. При голяма част от пациентите протичането на заболяването може да бъде безсимптомно (обикновено се установява на аутопсия). Симптомно протичащите форми са свързани с неразположение, интермитентни коремни болки, загуба на тегло, повръщане, прояви на екзокринна панкреасна недостатъчност, захарен диабет, жълтеница (при големи инфилтрати, ангажиращи главата и протичащи като тумор)^{3, 19}, раздвижени панкреасни и чернодробни ензими, корелиращи с активността на саркоидозата.³

Диагностицирането става със съвременните образни методи. Множествени или единични ехографски, лезиите най-често са хипо-аехогенни, КАТ-хиподенсни. Поради липсата на специфични образни белези, вкл. и с позитрон-емисионна томография, сигурната диагностика се постига чрез биопсия (транскутанно под ехографски или КАТ-контрол, ендоскопски или интраоперативно).¹⁹

Лечението с кортикостероиди потиска активността на ензимите, но не премахва структурните промени.^{3, 18} При прояви на притиснати жлъчни или панкреасни пътища се прави ендоскопска реканализация или хирургически холедоходуоденален байпас.

При мъже честотата на пикочополовата С е < 0.2% (при клинично диагностицирани случаи) и 5% при аутопсирани, като черните мъже са десет пъти по-често засегнати от белите, със средна възраст 31 години.³ Саркоидните грануломи са установени по всички структури – епидидим, тестис, простата, семепроводи, скротум и пенис. Протичането може да бъде безсимптомно, като безболков тумор на скротума, тестиса или остър епидидимит. Ехографски саркоидните лезии са хипоехогенни. Ефектът на С върху фертилитета не е изследван, но е логично фиброзата да предизвиква оклузия на ductus epididimis с олигоспермия и инфертилитет. Лечението с кортикостероиди намалява грануломната маса и подобрява гонадната функция.

При жени най-често засяганият орган от репродуктивната система е матката, като засягането на ендометриума се диагностицира най-често, поради лесно осъществимия кюретаж. Но при всички докладвани случаи на С на матката, изследвани след хистеректомия, най-засегнатият слой е миометриумът. Понякога може да има инфилтрация и на шийката. Клиничната изява на заболяването са аменорея, менорагия, метрорагия, постменопаузално кървене и ерозии на цервикса. Саркоидоза на матката може да се обсъжда при жени с патологично кървене и известна С. Обикновено жените със С на матката се оплакват малко, освен ако това не е пречка за забременяване или износване на плода. Откривани са грануломи в плацентата при жени с преждевременно раждане.³ Описани се случаи на засегнати Фалопиеви тръби и яйчници.

Кортикостероидите са медикаментите, използвани за лечение на С на матката с подобряване на изхода. 

В заключение може да се каже, че С е изключително пъстро по протичане заболяване, ангажиращо всички органи, включително и жлезите на ендокринната система.

Литература

1. Стоян Иванов. Саркоидоза и други грануломатози, София 2000
2. De RemeeRA, LufkinEG etal. Serum angiotensin-converting enzyme activity.Its use in the evaluation and management of hypercalcaemia associated with sarcoidosis. Arch Intern Med 1985; 161; 755-65
3. Porter N, Beynon HL, Randeva HS. Endocrine and reproductive manifestations of sarcoidosis. QJMed 2003;96;553-561
4. BasileJN, Liel Y. SharJ, BellNH. Increased calcium intake does not suppress circulating 1,25 – dihydroxyvitamin D in normocalemic patients with  sarcoidosis. J Clin Invest 1993;91;1396-8
5. Madsen J.R., Karluk D. A 71-year-old woman with an enlarging pituitary mass. The NEJM 2000; 343: 1399-1406
6. MolinaA, ManaJ et all Hypothalamic-pituitary sarcoidosis with hypopituitarism. Long term remission with methylprednisolon puls therapy. Pituitary 5; 33-36, 2002
7. Cannavo S, Romano C et all. Granulomatoous lesion of hypothalamic-pituitary region assotiated with Rathke’s cleft cyst. J of endocrinological investigation, 1997, vol 20, n2, 77-81
8. Loh K, Gree A et all. Diabetes insipidus from sarcoidosis confined to the posterior pituitary. Eur J Еndocrinology 1997, vol 137, n5, 514-519
9. Spencer J, Warren S. Boeck’s sarcoid: Report of case with clinical diagnosis confirmed at autopsy. Arch Intern Med 1938; 62,285-96
10. Moore E, Sarcoidosis of the thyroid gland June 2, 2007, htt://www.suit101.com/limelight_ print.cfm
11. Rodrigues M, Rani D, Faas Fred, Unusual Clinical Course of Graves’ Thyrotoxicosis and concomitant Sarcoidosis: case report and review of literature, Endocr Pract 2007, 13(2), 159-163
12. Yarman S, Kahraman H et all, Concomitant association of thyroid sarcoidosis and Graves’ desease, Normone research 2003, 59 (2), 43-46
13. Койчев А, Геренова Ж и съавт, Саркоидоза с мултиорганно увреждане у жена, 40 години съюз на учените – Стара Загора (в 5 тома), т. 4, 34-38
14. Matsuoka S, Katsuhiro U et all,Positivity of extrapulmonary Ga-67 uptake in sarcoidosis: thyroid uptake due to chronic thyroiditis and bone uptake due to fibrous dysplasia, Annals of Nuclear Med 2001,15(6), 537-539
15. Steuer A. Sarcoidosis presenting after resection of an adrenocortical adenoma, BMJ 1995, 310, 567-568
16. Nickerson D. Boeck’s sarcoid Arch Patol Lab Med 1937. 24.19-29
17. Iwai K, Tashhibana Tet all. Sarcoidosis autopsies in Japan: frequency and trend in the last 28 years. Sarcoidosis. 1988.5. 60-65.
18. Curran JF Jr, Curran JF Sr, Boeck’s sarcoid of the pancreas. Surgery 1950. 28. 574-8
19. Shukla M. Hassan M, et all. Symptomatic pancreatic sarcoidosis. Case report and review of literature. JOP. JPancreas (online) 8(6). 770-774

20. Warshauer D, Lee J. Imaging manifestations of abdominal sarcoidosis. AJR 2004; 182: 15- 28.