Рискът от туберкулоза, свързан с лечение с TNF-антагонисти: консенсус на TBNET

През последното десетилетие лечението с антагонисти на tumor necrosis factor (TNF) стана ключово при пациенти с хронични възпалителни заболявания като ревматоиден артрит, псориазис и псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит, улцерозен колит, болест на Crohn и ювенилен идиопатичен артрит.

Това се дължи на факта, че TNF и TNF рецепторите играят важна роля в медиирането на имунния отговор при остри и хронични възпаления.

При туберкулозата, която се характеризира с образуване на грануломи, TNF също е един от ключовите цитокини, свързан с имунния отговор на макроорганизма и целостта на гранулома. Той е отговорен за  активирането на макрофагите и насочването на имунните клетки към гранулома. Липсата или блокирането на TNF води до дезинтеграция на гранулома, реактивация на Mycobacterium tuberculosis (MT) и дисеминация на микроорганизма.

Лечението с TNF-антагонисти увеличава риска от туберкулоза до 25 пъти, ето защо  всички пациенти, на които предстои лечение с TNF-антагонисти трябва да бъдат подложени на стриктна оценка за изключване на активна и латентна туберкулоза (ТБК).

През последните години в много страни по света бяха изготвени и публикувани  препоръки за поведение при пациенти, подлежащи на лечение с TNF-антагонисти.

Все по-масово навлизащите интерферон-гама тестове (ИГТ), опитът, натрупан с тях при работата с пациенти на лечение с TNF-антагонисти, както и все по-масовото приложение на тези медикаменти наложи преосмисляне и осъвременяване на препоръките.  През 2010 година бе публикуван консенсус на TBNET, озаглавен Рискът от туберкулоза, свързан с лечение с TNF-антагонисти.

Този консесус е изработен на базата на множеството налични гайдлайнове и експертни мнения и дава препоръки,  целящи намаляване на риска от туберкулоза  при пациенти, подлежащи на лечение с TNF-антагонисти.

Всички национални гайдлайнове, както и този документ, единодушно препоръчват всеки пациент, на който предстои лечение с TNF-антагонисти, да бъде скриниран за латентна туберкулозна инфекция (ЛТБИ). Оценката трябва да включва подробна анамнеза с насоченост към туберкулоза (етнически произход, контакт с туберкулозно болен и прекарана в миналото туберкулоза, провеждано лечение с противотуберкулозни лекарства, рискови фактори – напр. наркомания и т.н.). На всички пациенти трябва задължително да се направят рентгенография на бели дробове и туберкулинов кожен тест (ТКТ) и/или интерферон-гама тест (ИГТ). При наличие на  значим контакт с туберкулозно болен или преболедувана, но нелекувана с медикаменти туберкулоза, непременно трябва да се проведе превантивно лечение, дори в случаите на отрицателни  тестове за латентна туберкулозна инфекция .

В следващите страници ви представяме най-важното от консенсуса на TBNET,  чийто пълен текст може да видите на http://erj.ersjournals.com/content/36/5/1185.long.

Препоръките в консенсуса са представени като въпроси и отговори, поради което се придържаме към този формат.

Рискът от туберкулоза, свързан с лечение с TNF – антагонисти: консенсус на TBNET

The risk of tuberculosis related to tumour necrosis factor antagonist therapies: a TBNET consensus statement

I. Solovic, M. Sester, J.J. Gomez-Reino, H.L. Rieder, S. Ehlers, H.J. Milburn, B. Kampmann, B. Hellmich, R. Groves, S. Schreiber, R.S. Wallis, G. Sotgiu, E.H. Schölvinck, D. Goletti, J.P. Zellweger, R. Diel, L. Carmona, F. Bartalesi, P. Ravn, A. Bossink, R. Duarte, C. Erkens, J. Clark, G.B. Migliori and C. Lange Eur Respir J 2010; 36: 1185–1206

Кой подлежи на скрининг за латентна туберкулозна инфекция с Mycobacterium tuberculosis преди лечение с моноклонални антитела срещу TNF?

Преди лечение с моноклонални антитела срещу TNF всички пациенти трябва да бъдат скринирани за наличен специфичен имунен отговор към МТ (понастоящем най-сигурния показател за  ЛТБИ). Всички кандидати за лечение с TNF-антагонисти трабва да бъдат разпитвани за прекарана ТБК или контакт с туберкулозно болен и трябва да им се направи ренгенография на бели дробове с оглед търсене на данни за преболедувана  или активна туберкулоза.

Пациентите, които получават лечение с разтворими TNF рецептор-базирани антагонисти и имат  позитивен имунен отговор към МТ също ли са с повишен риск от развитие на туберкулоза?

Рискът от развитие на ТБК е висок при възрастни пациенти с позитивен имунен отговор към МТ (ЛТБИ), които са на лечение с etanercept – TNF рецепторен блокер. Все пак рискът от развитие на ЛТБИ в активна туберкулоза при тези пациенти е по-нисък в сравнение с риска при пациенти с ЛТБИ, получаващи лечение с моноклонални антитела срещу  TNF.

Трябва ли да се провежда превантивна терапия за ТБК при всички пациенти на лечение с TNF-антагонисти, при които има установен позитивен имунен отговор към МТ  (ЛТБИ)?

Превантивно лечение за ТБК трябва да бъде предложено на всички пациенти преди започване на лечение с TNF-антагонисти, включително и с etanercept, в случай че са налице данни за ЛТБИ.

Има ли различия в поведението в зависимост от подлежащото заболяване?

Скринингът за ЛТБИ и превантивната терапия срещу ТБК не трябва да се различават при пациентите с различни подлежащи заболявания (ревматоиден артрит, псориазис или възпалителни заболявания на червата), на които предстои лечение с TNF-антагонисти.

На какво трябва да се базира диагнозата на ЛТБИ – на ТКТ, ИГТ или и двете?

Според мнението на експертите за диагностика на специфичен имунен отговор към МТ се предпочитат QuantiFERON-TB Gold in-tube или Т-Spot.TB. ТКТ е алтернатива при пациенти, които не са имунизирани с BCG ваксина.

При деца на практика се препоръчват едновременно ТКТ, ИГТ и рентгенография на бели дробове, като при позитивен резултат на кое да е от тези изследвания се приема ЛТБИ, в случай че активна туберкулоза е изключена. Негативните резултати обаче имат ниска предиктивна стойност сами по себе си.

Ако преди започване на лечение с TNF-антагонисти е използван ТКТ за диагностика на ЛТБИ, трябва ли да се използва двустъпковия подход?

По настоящем този подход не се препоръчва за диагностика на ЛТБИ, макар че в някои национални гайдлайнове (напр. в Испания) той се препоръчва на базата на емпирични доказателства.

Ако  преди започване на лечение с TNF-антагонисти  е използван ИГТ  за диагностика на ЛТБИ, има ли значение кой метод ще се използва – QuantiFERON-TB Gold in-tube или Т-Spot. TB?

По настоящем няма явни предпочитания към някой от двата теста. И двата се препоръчват за диагностика на ЛТБИ преди започване на лечение с TNF-антагонисти.

Кои са граничните стойности при интерпретация на ТКТ и ИГТ, когато те се използват за диагноза на ЛТБИ преди започване на  лечение с TNF-антагонисти?

За най-подходяща граница за диагноза на ЛТБИ и изискваща провеждане на превантивна терапия за ТБК преди започване на лечение с TNF-антагонисти се смята ТКТ ≥ 10 мм, както се препоръчва и при други имунокомпрометирани пациенти (с изключение на HIV инфектираните). Обикновено  ТКТ ≥ 10 мм не се нуждае от потвърждение с ИГТ.

При децата консенсусът препоръчва превантивна терапия, когато или ТКТ, или ИГТ е позитивен. Когато се използва само ТКТ, границата зависи от наличието на BCG ваксинация – при ваксинирани трябва да се използва границата от ТКТ ≥ 10 мм, а при неваксинирани – ТКТ ≥ 5 мм като се има предвид и епидемиологичния риск.

Границите за ИГТ са съобразно препоръките на производителя.

Какво решение трябва да се вземе, ако изследванията за ЛТБИ преди започване на лечение с TNF-антагонисти са разнопосочни?

Ролята на анамнезата, произхода на пациента и предхождаща BCG ваксинация са водещи при това решение. При пациенти, които са ваксинирани, ИГТ трябва да бъдат предпочитани пред ТКТ винаги, когато това е възможно. При пациенти, които не са ваксинирани, позитивен резултат (независимо дали ТКТ или ИГТ) трябва да стане основание за превантивно лечение.

Ако е започнато превантивно лечение на ТБК, кога трябва да започне лечението с TNF-антагонисти?

Повечето експерти приемат, че след  4 седмици превантивно лечение за ТБК може да се започне успоредно лечението с TNF-антагонисти.

Кой превантивен режим на лечение е най-подходящ за намаляване на риска от развитие на туберкулоза при пациенти със специфичен  имунен отговор към МТ, провеждащи  лечение с TNF-антагонисти?

В повечето страни понастоящем се препоръчва 9 месечен режим с isoniazid за превенция на ТБК при индивиди с латентна инфекция.  Алтернативни режими,  вероятно по-малко  ефективни, но с по-малко странични действия са isoniazid  за 6 месеца или rifampicin за 4 месеца.

Как трябва да бъдат проследявани пациентите, които са започнали превантивно лечение за ТБК, особено в контекста на предстоящо  лечение с TNF-антагонисти?

Пациентите трябва да бъдат информирани за ранните симптоми на туберкулозата и евентуалните странични ефекти на лекарството, използвано за профилактика. Рутинни контролни рентгенографии на белите дробове не се препоръчват при асимптоматични пациенти, провеждащи превантивно лечение. В случай, че се появят симптоми на активна туберкулоза обаче, рентгенография трябва да се направи незабавно. При съмнителни случаи трябва да се направи  компютърна томография на гръден кош, която е по-информативна в ранните етапи на активна туберкулоза. Чернодробните ензими трябва да бъдат изследвани преди започване на превантивното лечение и да се проконтролират на всеки 3-4 седмици или при поява на симптоматика.

Повтарящи се ежегодно изследвания за ЛТБИ може да се имат предвид при пациенти с продължаващ риск от заразяване с МТ (пътуване, професионален риск и т.н), но това не се препоръчва за ТКТ, тъй като резултатът може да се опорочи поради бустер ефект.

Ако пациентът е с активна туберкулоза, кога може да започне лечение с TNF-антагонисти (ако то е индицирано)?

Оптималното време за започване на лечение с TNF-антагонисти при пациенти с лечение за активна ТБК е неясно. По мнение на експертите би трябвало да се предпочита започване  на лечение с TNF-антагонисти, след като е проведен пълен противотуберкулозен курс съгласно международните стандарти.

Увеличен ли е рискът от туберкулозна реактивация при пациенти, които са боледували от ТБК и са провели  адекватно лечение, когато провеждат терапия с TNF-антагонисти?

Пациенти, които са завършили адекватен противотуберкулозен курс, нямат повишен риск от ТБК при започване на лечение с TNF-антагонисти. Понастоящем превантивна терапия обичайно не се препоръчва  при пациенти с позитивен имунен отговор към МТ, които са били третирани с адекватен противотуберкулозен режим в миналото и провеждат  лечение с TNF-антагонисти, освен ако не се очаква ре-инфектиране на пациента с МТ.

Колко дълъг е курса на лечение с противотуберкулозни лекарства, в случай че пациентът развие активна туберкулоза, свързана с лечението с TNF-антагонисти?

Продължителността на  противотуберкулозния курс при пациенти, които развиват активна туберкулоза, свързана с лечението с TNF-антагонисти, не е уточнен. На този етап няма доказателства, че курсът на лечение в такива случаи трябва да бъде удължен.