Резюме
Протрахираният бактериален бронхит (ПББ) се описва като влажна кашлица, продължаваща най-малко четири седмици, повлияваща се от двуседмичен антибиотичен курс, при липса на признаци, насочващи към други причини за продуктивна кашлица. Най-честите бактериални изолати са Haemophilus influenzae (28% – 58%), Streptococcus pneumoniae (13% – 58%) и Moraxella catarrhalis (17% –59%). Антибиотичен курс, включващ амоксицилин-клавуланат за най-малко две седмици често решава проблема дефинитивно. Въпреки това, може да се очаква рецидив, което налага търсене на съпътсващи заболявания, като бронхиектазии, първична цилиарна дискинезия или имунен дефицит. Неясна остава и ролята на антибиотичната профилактика за предотвратяване на рецидиви в светлината на растящата микробна резистентност. Представяме резултати от пилотно клинично ретроспективно наблюдение на 41 деца с хронична влажна кашлица в контекста на диагнозата ПББ. Въвеждането на адаптиран за нашата страна диагностичен и терапевтичен протокол, съобразен с местната антибиотична чувствителност, е от ключово значение за осигуряването на адекватна медицинска грижа за децата с продължителна влажна кашлица и превенция на прогресията в бъдещо хронично белодробно заболяване.
Ключови думи: Протрахиран бактериален бронхит (ПББ), хронична влажна кашлица, деца, респираторни патогени, антибиотично лечение
В скорошен систематичен обзор, обхващащ проучвания на честотата, етиологията и прогнозата при деца с кашлица, насочени към първична медицинска помощ, се доказва, че кашлицата в детска възраст е много по-честа, отколкото при възрастни, като намалява по честота при юношите, както и през летните месеци1. Според същото проучване острата кашлица се дължи най-често на инфекции на горни дихателни пътища (ГДП) – 62.4% и остър бронхит/бронхиолит – 33.3%, докато подострата и хроничната кашлица се дължат най-често на рекурентни респираторни инфекции (27.7%), бронхиална астма (в до 50.4% от децата с кашлица над 3 седмици) и коклюш (в 37.2%). Относително редки сред децата са потенциално сериозните респираторни заболявания като пневмония, туберкулоза, круп. От друга страна, до 62.3% от децата с протрахирана кашлица при проследяване продължават да кашлят два месеца след началото на оплакванията.
Диагнозата протрахиран бактериален бронхит (ПББ) е описана за първи път преди по-малко от две десетилетия (2006 година). Първоначалната ѝ дефиниция е клинична и включва наличие на влажна кашлица, персистираща повече от 4 седмици, която се повлиява от подходящо перорално антибиотично лечение при липса на данни, насочващи към алтернативна диагноза2. ПББ се характеризира с изолиране на бактериални култури от бронхоалвеоларен лаваж (БАЛ) с най-чести представители Haemophilus influenzae (Hflu), Moraxella catarrhalis (Mcat) и Streptococcus pneumoniae (Spn)3. От друга страна, проучвания сред деца доказват наличие и на вирусни причинители в БАЛ (предимно човешки аденовирус -hADV), придружено от завишен брой NK клетки в периферна кръв. Това предполага, че генезата на ПББ включва взаимодействие между системата на вродения имунитет, фактори на околната среда и вирусни и бактериални инфекции и ко-инфекции3. Честотата на ПББ сред децата с хронична влажна кашлица според някои проучвания достига до 40%, а в до 9% се доказват и придружаващи бронхиектазии4,5. Почти 54.5% от децата с влажна кашлица с давност над 3 седмици, насочени към тесен специалист, получават диагноза бронхиална астма. При по-нататъшно проследяване и диагностично уточняване с провеждане на бронхоскопия, в близо 40% от случаите окончателната диагноза се оказва ПББ4. Според данни в литературата ПББ може да възникне във всеки период от живота (включително и в зряла възраст), но в най-голямата си част засяга деца на възраст до 6 години (средно 1.8 – 4.8 г.), по-често момчета, нерядко с придружаваща трахео- или трахео-бронхомалация3,4.
Клинично наблюдение
В пилотно ретроспективно обсервационно проучване, за период от две години (април 2021 – февруари 2023 г.), в амбулаторни условия са регистрирани 41 деца със симптоми на хронична влажна кашлица с продължителност над 4 седмици. От тях 17 са момчета (средна възраст 4.88 години) и 24 момичета (средна възраст 4.41 години). Преобладаващата част от децата (75%, n 31) са на и под 6 години. (фиг. 1) При 13 (31%) от тях кашлицата е с давност над 8 седмици. Предшестващи епизоди на хронична влажна кашлица се съобщават при 10 деца (25%). При 16 деца се съобщават анамнестични данни за един и повече епизоди на бронхиална обструкция (кашлица и „свирене“ на гърдите и нужда от лечение с инхалаторни кортикостероиди и бързодействащи бронходилататори), при пет от тях е диагностицирана бронхиална астма. При 7 деца е потвърдена аденоидна вегетация от УНГ специалист, повечето на възраст под 6 години. Атопичен дерматит се съобщава при 9 от децата, а при други 8 е диагностицирана специфична сенсибилизация към инхалаторни алергени. Прави впечатление, че за децата над 6-годишна възраст е характерна по-висока честота на придружаваща инхалаторна алергия, алергичен ринит, астма, както и скорошно преболедувана инфлуенца вирусна инфекция. При всички деца водеща причина за посещение при детски пулмолог е продължителната влажна кашлица или засилване на наличната влажна кашлица в хода на интеркурентна респираторна инфекция. При преобладаващата част от случаите аускултаторната белодробна находка е негативна, при пет (12%) има бронхитна находка от променливи едри влажни и сухи хъркащи хрипове.
Фиг. 1. Възрастово разпределение
В изолатите от ГДП (носен секрет) водещи причинители са Mcat и Spn. Водещи патогени, изолирани от дълбок гърлен секрет са Hflu, следвани от Haemophilus parainfluenzae (Hpflu), Mcat, Spn (табл. 1, 2, 3). За децата в предучилищна възраст водещ патоген е Mcat (30%), следвана от Hflu (26%) и Spn (26%), докато при по-големите двата водещи патогени са Hflu (30%) и Spn (30%), а Mcat заема по-малък дял (10%), наравно с останалите изолирани причинители – Hpflu (10%), Staphylococcus aureus (10%) и Streptococcus pyogenes (10%). В 37 % от случаите с изолиран бактериален причнинител от гърлен секрет, материалът от носен секрет показа нормална флора, в 50% от случаите в носен и гърлен секрет се изолира един и същи микроорганизъм, в 10% се изолираха различни причинители в нос и гърло и в едва 3% гърленият секрет показва нормална флора, а носният – растеж на патогенни микроорганизми. В 30% от наблюдаваните случаи е проведена рентгенография на гръден кош. При всички изследвани деца липсват данни за инфилтративна пневмония, вродени аномалии, както и директни или индиректни данни за аспирирано чуждо тяло. Наблюдаваните промени, когато ги има, включват паракардиално и перихилерно усилен ретикуларен рисунък на белодробния паренхим.
Табл. 1. Причинители, изолирани от гърлен секрет
Табл. 2. Причинители, изолирани от носен секрет
Табл. 3. Причинители, изолирани от носен и гърлен секрет
При всички деца инициално се проведе локално антибиотично лечение (назално) и аерозолна муколитична терапия с добър ефект в около 40% от случаите. При останалите поради липса или частичен ефект от началната терапия, както и в случаите с давност на кашлицата над 8 седмици или наличие на аускултаторна находка, се проведе 10 – 14 дневен курс с перорален антибиотик – Амоксицилин/Клавуланова киселина (Амокс/Клав), а в случаите с алергия/непоносимост с Цефподоксим, в комбинация с аерозолна муколитична терапия. При всички деца се даде препоръка за провеждане на имуномодулираща профилактика с бактериален лизат (ОМ-85 BV) след пълно овладяване на кашлицата. При проследяване на децата в продължение на 3 – 12 месеца, рецидиви се регистрираха при две деца.
Предимства и недостатъци на проучването
Недостатък на настоящото проучване е изцяло наблюдателния му и ретроспективен характер. При не всички деца е взет дълбок гърлен секрет/храчка, а при малка част по технически причини е изследван само носен секрет. Едва при 30% от децата е проведена рентгенография на гръден кош. Поради липсата на значима аускултаторна находка и клинични показания, не е провеждана спирометрия при децата над 5-годишна възраст. Не са провеждани и имунологични изследвания. Информацията за атопичния статус е преди всичко анамнестична, при част от децата с клинични показания е проведено кръвно изследване на общи и специфични IgE спрямо инхалаторни алергени. Поради недостатъчния брой случаи не е проведен допълнителен анализ на данните за обща и специфична сенсибилизация.
Предимство на проучването е, че за първи път в България се описват клиничните и демографските характеристики, проведено лечение и проследяване на деца с хронична влажна кашлица в контекста на диагнозата ПББ.
Обсъждане
Резултатите от нашето изследване потвърждават, че ПББ е характерен за децата под 6-годишна възраст (75%). За разлика от данните в литературата, в наблюдаваната група деца с вероятен ПББ преобладава женският пол. Водещ причинител от гърлен секрет е Hflu, следван от Hpflu (общо в 55% от изолатите). Това съвпада с литературните данни, според които Hflu се изолира в 47 – 81% от случаите, при повече от които се касае за нетипизируем Haemophilus influenzae (NTHi). В проби от деца с ПББ са изолирани и вирусни причинители – респираторно-синцитиален вирус (RSV), параинфлуенца (PIV), човешки метапневмовирус (HMPV), но в най-голяма честота – човешки аденовирус (HAdV)3. В изследваната група деца не е провеждано вирусологично изследване.
Счита се, че възникването на ПББ се дължи на нарушен мукоцилиарен клирънс, системен имунен дефект, аномалия на дихателните пътища и формиране на бактериален био-филм6. Децата с ПББ обичайно имат нормални нива на имуноглобулини, нормален постваксинален отговор към тетанус и HfluB ваксини, нормални лимфоцитни субпопулации и склонност към атопия (завишен IgE и RAST). Това се потвърждава и от нашето наблюдение – при 17 от изследваните деца има данни за атопия (атопичен дерматит; алергичен ринит; хранителна или медикаментозна алергия), като при 8 (19.5%) от тях е потвърдена сенсибилизация към поне един инхалаторен алерген. При много деца се доказват завишени нива на NK клетки, което се асоциира с вероятна скорошна вирусна инфекция, както и с вирусна детекция (най-често HAdV) от БАЛ3. В наблюдаваната от нас група деца се забеляза тенденция за причинно-следствена връзка между скорошно прекарана инфлуенца вирусна инфекция и начало на влажната кашлица, подчертано за децата над 6-годишна възраст.
Клиничните характеристики на ПББ включват кашлица по време на сън, уморяемост при физическо усилие, „свиркане“ и обостряне на кашлицата в хода на инфекции на ГДП. Най-общо симптомите са неспецифични и могат да бъдат изява и на бронхиална астма4. В наблюдаваната от нас група деца най-често съобщаваното оплакване е влажна кашлица по време на сън, след ставане от сън и при физическо усилие. При малка част от децата родителите съобщават за „клокочещо“ дишане и усещане за храчка от гърлото и гърдите. Някои автори подчертават, че при ПББ не е характерно „свиркането“ на гърдите, а „хъркане“/„хриптене“, което се дължи на повишеното количество секрети в големите бронхи. Това отговаря и на нашето наблюдение – голямата част от децата са с нормална аускултаторна находка, а при малкото, при които има такава (12%), се изразява в променливи едри влажни и сухи хъркащи хрипове7. Системни симптоми при ПББ обичайно липсват, а ако ги има, се изразяват най-често в синузит или инфекция на ушите8. Засегнатите деца изглеждат обичайно видимо напълно здрави, с нормален за възрастта растеж и развитие, без белези на подлежащо хронично гнойно възпалително заболяване на белите дробове като нокти тип часовниково стъкло, деформации на гръден кош или локализирана аускултаторна находка. Това наблюдение се потвърди и в нашата група деца.
При немалък процент от децата (16.39%) се съобщават анамнестични данни за един и повече предшестващи епизоди на бронхиална обструкция, като при 5 от тях е диагностицирана бронхиална астма. Нерядко диференциалната диагноза между ПББ и бронхиалната астма (БА) е трудна. В помощ на клиничната практика могат да се имат предвид следните ключови различия между двете заболявания:
1. При ПББ е характерна нощна влажна кашлица за разлика от типичната суха кашлица при БА.
2. При БА кашлицата се появява позиционно в легнало положение или рано сутрин, но може да продължава и през цялата нощ.
3. Децата с ПББ обичайно изпитват задух по време на кашлични пристъпи (понякога до повръщане на храчки или подобие на репризи), докато при БА липсва отчетлива връзка между кашлицата и затрудненото дишане.
4. ПББ се характеризира с „хриптене/хъркане“ (немузикални звуци от секрети в големите бронхи, които могат да се усетят и палпаторно), докато за БА са характерни „свиркащите“ хрипове на фона на удължено издишване.
5. При ПББ кашлицата се овладява след включване на антибиотично лечение, докато при БА след включване на инхалаторни кортикостероиди4,9.
Целта на лечението при ПББ е ерадикация на бактериалната инфекция и възстановяване на епителния интегритет. Това се постига чрез прилагане на перорален антибиотичен курс, макар да са провеждани проучвания с венозни и инхалаторни антибиотици10. Най-често прилаганата първа линия терапия е Амокс/Клав, но след получаване на микробиологичното потвърждение лечението може да продължи спрямо бактериалната чувствителност. В случаите на непоносимост към Амокс/Клав, могат да се прилагат цефалоспорини и макролиди. Поради данните за високо ниво на резистентност на Spn към макролиди в България, както и природната нечувствителност на Hflu към тази антибиотична група, при децата с непоносимост към пеницилини бе приложено лечение с трета генерация перорален цефалоспорин. Макар и някои ръководства да препоръчват продължително антибиотично лечение (4 – 6 седмици), резултатите от проведените до момента клинични проучвания отхвърлят тази експертна препоръка. Така препоръчителната продължителност на антибиотичното лечение е намалена на две седмици. Счита се, че по-кратки курсове водят до непълно овладяване на кашлицата и релапси скоро след спирането на лечението. При голяма част от наблюдаваните от нас деца е проведен 10-дневен курс перорален антибиотик, но в комбинация с локална назална антибиотична терапия. Приложението на локални антибиотици назално (екстемпорално приготвени разтвори в комбинация с антихистамини и соли, назални унгвенти, включително очни колири) е неформално приета клинична практика в България, напоследък масово провеждана от педиатри и УНГ специалисти. Към момента липсват категорични данни в литературата за показанията, както и доказателства за ефективността на такъв тип локално лечение. От друга страна, скорошно проучване, публикувано в Lancet Microbe, доказва значително по-висока честота на формиране на биофилм в ГДП при децата с бронхиектазии в сравнение с тези с ПББ и с това се предполага подценяване ролята на микроаспирациите на бактериално инфектирани секрети в патогенезата на заболяването11. Тепърва следва да се потвърди значението на назалното и орофарингеалното здраве за децата с ПББ и бронхиектазии, както и дали терапевтични интервенции, фокусирани върху ГДП, могат да подобрят дългосрочната прогноза.
При правилно и навременно започнато лечение прогнозата при ПББ е благоприятна. В редките случаи, в които влажната кашлицата не се повлиява след 4-седмичен антибиотичен курс, детето трябва да бъде насочено към Клиника по детска пулмология за по-нататъшно диагностично уточняване и търсене на подлежаща белодробна или друга патология. Две от включените в наблюдението деца се насочиха към специализирана Клиника по детска пулмология – кърмаче от женски пол на 6 месеца и момиче на 10-годишна възраст. При двете деца са проведени специализирани имунологични, алергологични, образни, функционални изследвания, потен тест и продължава тяхното проследяване.
По отношение на профилактиката на ПББ все още текат проучвания за доказване ефективността от прилагане на профилактични антибиотични курсове. Ваксинопрофилактиката от своя страна към момента не доказва значим принос. Счита се, че прилагането на конюгирана пневмококова ваксина не намалява честотата на ПББ, а от друга страна, остава неясна ефективността на ваксините спрямо NTHi10. Въз основа на наличните литературни данни за ефективност на бактериалните лизати (в частност OM-85) за профилактика на рецидивиращи респираторни инфекции, бронхиална астма и бронхиектазии, при всички деца бе препоръчано провеждането на такава имуномодулация. Клиничната полза от профилактика с OM-85 при децата с ПББ тепърва следва да бъде потвърдена от подходящи клинични проучвания.
Заключение
Повишаването на информираността на педиатри и детски пулмолози за диагнозата ПББ като честа причина за хронична влажна кашлица в детска възраст ще доведе до по-честото ѝ диагностициране, респективно до започване на навременно лечение и предпазване от бъдещо хронифициране и развитие на усложнения. Въвеждането на адаптиран за нашата страна диагностичен и терапевтичен протокол, съобразен с местната антибиотична чувствителност, е от ключово значение за осигуряването на адекватна медицинска грижа за децата с продължителна влажна кашлица.
Литература:
- Bergmann, M.; Haasenritter, J.; Beidatsch, D.; et al. Coughing Children in Family Practice and Primary Care: A Systematic Review of Prevalence, Aetiology and Prognosis. BMC Pediatr. 2021, 21 (1), 260. https://doi.org/10.1186/s12887-021-02739-4.
- Marchant, J. M.; Masters, I. B.; Taylor, S. M.; et al. Evaluation and Outcome of Young Children With Chronic Cough. Chest 2006, 129 (5), 1132–1141. https://doi.org/10.1378/chest.129.5.1132.
- Wurzel, D. F.; Marchant, J. M.; Yerkovich, S. T.; et al. Prospective Characterization of Protracted Bacterial Bronchitis in Children. Chest2014, 145 (6), 1271–1278. https://doi.org/10.1378/chest.13-2442.
- Craven, V.; Everard, M. L. Protracted Bacterial Bronchitis: Reinventing an Old Disease. Arch. Dis. Child. 2013, 98 (1), 72–76. https://doi.org/10.1136/archdischild-2012-302760.
- Chang, A. B.; Robertson, C. F.; Van Asperen, P. P.; et al. A Multicenter Study on Chronic Cough in Children. Chest 2012, 142 (4), 943–950. https://doi.org/10.1378/chest.11-2725.
- Paul, S. P.; Hilliard, T. The Importance of Recognizing Protracted Bacterial Bronchitis in Children. Indian J. Pediatr. 2014, 81 (1), 1–3. https://doi.org/10.1007/s12098-013-1197-2.
- Donnelly, D.; Critchlow, A.; Everard, M. L. Outcomes in Children Treated for Persistent Bacterial Bronchitis. Thorax 2007, 62 (1), 80–84. https://doi.org/10.1136/thx.2006.058933.
- Marchant, J. M.; Newcombe, P. A.; Juniper, E. F.; et al. What Is the Burden of Chronic Cough for Families? Chest 2008, 134 (2), 303–309. https://doi.org/10.1378/chest.07-2236.
- Di Filippo, P.; Scaparrotta, A.; Petrosino, M.; et al. An Underestimated Cause of Chronic Cough: The Protracted Bacterial Bronchitis. Ann. Thorac. Med. 2018, 13 (1), 7. https://doi.org/10.4103/atm.ATM_12_17.
- Chang, A. B.; Oppenheimer, J. J.; Weinberger, M.; et al. Wet or Productive Cough—Treatment and Investigations. Chest 2016, 149 (1), 120–142. https://doi.org/10.1378/chest.15-2065.
- Marsh, R. L.; Binks, M. J.; Smith-Vaughan, H. C.; et al. Prevalence and Subtyping of Biofilms Present in Bronchoalveolar Lavage from Children with Protracted Bacterial Bronchitis or Non-Cystic Fibrosis Bronchiectasis: A Cross-Sectional Study. The Lancet Microbe 2022, 3 (3), e215–e223. https://doi.org/10.1016/S2666-5247(21)00300-1.