Последни новини около проблема кашлица

Използвани съкращения:

АТФ – аденозинтрифосфат

ГЕР – гастроезофагеален рефлукс

ГЕРБ – гастроезофагеална рефлуксна болест

НХК – необяснима хронична кашлица

ХК – хронична кашлица

РКТ – рандомизирано контролирано проучване

РХК – рефрактерна хронична кашлица

УНГ – уши-нос-гърло

ФЕО1 – форсиран експираторен обем за 1 секунда

ФВК – форсиран витален капацитет

ХК – хронична кашлица

ЦНС – централна нервна система

АСЕ – angiotensin converting enzyme

GABA – gamma-aminobutyric acid (гама аминомаслената киселина)

LCM – Leicester Cough Monitor

LCQ – Leicester Cough Questionnaire

RR – risk ratio

SMD – standardized mean difference

ТLCO – transfer factor for carbon monoxide

TRPV1 – transient receptor potential vanilloid-1

VAS – visual analogue scale (визуално-аналоговата скала)

Cough Reduction Using Capsaicin

Ternesten-Hasseus E, Johansson EL, Millqvist E. Respir Med 2015; 109: 27-37

Необяснимата хронична кашлица (НХК), предизвикана от дразнители на околната среда (химически агенти, парфюми), се характеризира с повишена чувствителност на кашличния рефлекс, което се доказва чрез тест с инхалиране на капсаицин. До момента е известно, че капсаицин може да се използва и в лечението на неалергичен ринит и чревна свръхчувствителност, както и за намаляване на невропатична болка.

В цитираното шведско проучване на Ternesten-Hasseus et al. кашлицата е разгледана като невропатично заболяване. Търси се дали приемът на перорален природен капсаицин (капсули с чили) може да намали чувствителността на кашличния рефлекс и по този начин да редуцира необяснимата кашлица. За целта в кръстосано, рандомизирано, двойно-сляпо проучване са включени 24 пациенти с индуцирана от дразнители на околната среда НХК (с давност поне една година) и 15 здрави контроли. Изследваните пациенти са без подлежащо белодробно, сърдечносъдово заболяване или ГЕРБ, не приемат АСЕ-инхибитори, имат негативен бронхопровокационен метахолинов тест и отрицателни кожно-алергични проби към 10 от най-честите алергени в Швеция и нямат доказана вариабилност в спирометричните показатели. Участниците получават капсули с 0.4 мг чист капсаицин на прах за 4 седмици (2 х 1 капсула за 2 седмици и 2 х 2 капсули за 2 седмици), и кръстосано, за още 4 седмици – същият брой капсули с плацебо.

Кашличната чувствителност е измерена чрез стандартен инхалаторен тест с капсаицин, като се определя концентрацията на веществото, предизвикваща две (С2) и пет закашляния (С5). След лечение с кап­саицин, в сравнение с плацебо, праговете за С2 са по-високи (подобрени), както при пациенти с кашлица (р<0.02), така и при здравите контроли (р<0.0061). Сред пациентите с кашлица концентрациите С2 (р<0.0004) и С5 (р<0.0009) се увеличават след периода с активното лечение в сравнение с изходното ниво. По същия начин се редуцират и симптомите, които са оценени чрез попълване на въпросници и дневници (фиг. 1).

Фиг. 1. Сума от точките според попълваните от пациентите въпросници (от 0 – липса на симптоми, до 21 точки – изразени симптоми) изходно, след лечение с кап­саицин и след прием на плацебо

Авторите заключават, че приемът на перорален кап­саицин намалява капсаициновата кашлична чувствителност и кашличните симптоми, вероятно чрез периферна десенситизация на намиращия се в дихателните пътища transient receptor potential vanilloid-1 (TRPV1), които предават импулсите по сензорните С-фибри. Предполага се и централен ефект поради наличието на TRPV1 и в ЦНС. Това лечение е добре толерирано от изследваните, с минимални странични ефекти, които не се различават от тези при прием на плацебо.

Авторите на публикацията споделят и опит с редукция на кашлицата при пациенти, приемащи повече пикантна храна (в това число и люти чушки). Този ефект обаче не е системно изследван и е бързо преходен след промяна на диетата.

Pregabalin and Speech Pathology Combination Therapy for Refractory Chronic Cough

A Randomized Controlled Trial.

Vertigan AE, Kapela SL, Ryan MN, et al. Chest 2016: 149 (3): 613-614.

Лечението на речевата патология (включващо обучение за естеството на хроничната кашлица, стратегии за контрол на кашлицата, обучение за хигиена на гласните връзки с цел намаляване на ларингеалното дразнене, психологическо обучение) подобрява симптомите на кашлица, но непълно. Методите са основани на такива, използвани за лечение на парадоксалното движение на гласните връзки, тъй като в основата на двете патологии може да стои ларингеална хиперсензитивност. Благодарение на тези поведенчески методи се стига до намалено ларингеално дразнене и повишен кашличен праг.

Централно действащите невромодулатори редуцират кашлицата за кратко, без обаче да повлияват на чувствителността на кашличния рефлекс. Pregabalin (дериват на гама аминомаслената киселина – GABA) се свързва с волтаж-зависимите калциеви канали в ЦНС, които модифицират ефекта на GABA, и действа като централен нервен депресант.

Vertigan и сътр. провеждат рандомизирано, плацебо-контролирано проучване, включващо 40 болни с РХК и сравняващо комбинацията от двата метода – поведенчески (лечение на речевата патология) и медикаментозен (Pregabalin 300 мг. дневно), с техните различни механиз­ми на действие спрямо речевата терапия плюс плацебо. Данни за пациентите са събрани при включване в изследването, в края на лечението и 4 седмици след това. Измерват се честотата на кашлицата чрез Leicester Cough Monitor – LCM  (портативен MP3 звуков рекордер), тежестта на кашлицата според визуално-аналоговата скала (VAS) и качеството на живот, свързано с кашлицата (Leicester Cough Questionnaire – LCQ). Изследваните параметри се подобряват и в двете терапевтични групи. Степента на подобрение е по-голяма при комбинираното лечение по отношение на качеството на живот (средна разлика на LCQ – 3.5; 95% CI 1.1-5.8) и тежестта на кашлицата (средна разлика на VAS – 25.1; 95% CI 10.6-39.6). Няма разлика в редукцията на честотата на кашлицата между сравняваните групи. Повишава се и прага на кашлицата – средната капсаицинова кашлична чувствителност нараства от 15.7 до 47.5 µM при комбинираното лечение и от 3.92 дo 15.7 µM при поведенческата терапия самостоятелно. Спирането на Рregabalin не е асоциирано с влошаване на симптомите.

P2X3 Receptor Antagonist (AF-219) in Refractory Chronic Cough: A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2 Study

Abdulqawi R, Dockry R, Holt K, et al. The Lancet 2015; 385: 1198-1205.

P2X3 рецепторите (лиганд-зависими йонни канали) се експресират предимно в ноцицептивните С-влакна, инервиращи повечето тъкани и органи (кожа, стави, кухи органи). Те не са важни за нормалните физиологични или защитни сензорни процеси, но се активират при патологични състояния като нервна увреда, инфекция и възпаление чрез общ клетъчен сигнал – аденозинтрифосфат (АТФ). Предклинични проучвания предполагат, че P2X3 рецепторите се експресират и във вагусови аферентни нерви на дихателните пътища, като допринасят за хиперсензитивността на сензорните неврони. Вероятно тези рецептори медиират и чувствителността на кашличния рефлекс, което води до хронична кашлица.

Целта на Abdulqawi et al. е да изследват ефикасността на АF-219 – първият в класа перорален P2X3 антагонист, за намаляване честотата на кашлицата при пациенти с РХК.

В клиничен център във Великобритания е проведено двойно-сляпо, плацебо-контролирано, кръстосано клинично проучване във фаза 2. Средната възраст на изследваните пациенти с РХК, е 54.4±11.1 години. Te получават AF-219 600 мг. дневно (12 болни) или плацебо (12 болни) за период от 2 седмици. След края на първия етап следва двуседмичен период на изчистване и раменете на проучването се прекръстосват – пациентите от всяка група преминават на лечението на другата.

Честотата на дневната кашлица се редуцира със 75%, когато пациентите получават AF-219 в сравнение с периода, когато получават плацебо (р=0.0003). Епизодите на кашляне спадат от средно 37(±32) на час до 11(±8) на час в активното рамо и от 65 (±163) на час до 44 (±51) на час в плацебо рамото. Всички пациенти, лекувани с AF-21, съобщават за нарушение на вкусовите усещания, а шест се оттеглят преди края на прочуването поради този нежелан ефект.

В заключение авторите обобщават, че Р2Х3 рецепторите вероятно имат ключова роля в медиацията на кашличната невронална хиперсензитивност. Антагонистите на тези рецептори като AF-219 са обещаваща нова група антитусиви.

На Международния конгрес на Американското торакално общество в Сан Франциско, САЩ през май 2016 г. фирмата производител докладва значима редукция на кашлицата и при употреба на много по-ниски дози AF-219 (50 мг, 100 мг, 150 мг. или 200 мг. двукратно дневно) при 29 пациенти с рефрактерна кашлица. Преходни нарушения на вкуса са имали 57% от участниците, а само един е отпаднал, което показва, че този страничен ефект е доза-зависим.

Treatment of Unexplained Chronic Cough

CHEST Guideline and Expert Panel Report

Gibson P, Wang G, Mc Garvey L, et al. CHEST 2016; 149(1): 27-44.

Необяснимата хронична кашлица (НХК) засяга значимо качеството на живот на пациентите, което налага нуждата от ефективни диагностични и терапевтични подходи.

Група от експерти (The CHEST Expert Cough Panel) систематизирано преглежда рандомизирани контролирани проучвания (РКП), задавайки въпроса: Каква е ефективността на лечението в сравнение с обичайните грижи върху тежестта и честота на кашлицата и свързаното с нея качество на живот при пациенти с НХК? Подбрани са проучвания при възрастни и деца над 12 години, с кашлица, продължаваща 8 или повече седмици, която остава необяснима, въпреки систематизирано изследване и лечение според ръководствата за най-добра практика. НХК включва: (1) хронична кашлица (ХК) с неустановена причина; (2) обяснима, но рефрактерна на лечение на подлежащата причина ХК; (3) необяснима и рефрактерна на емпирично лечение ХК. Т.е. ключов елемент за поставяне на диагнозата НХК са предварителните адекватни изследвания, оценка и лечение. Всички пациенти с ХК трябва да бъдат изследвани за бронхиална хиперреактивност и еозинофилен бронхит или да имат проведен кортикостероиден терапевтичен тест, преди да се класифицира кашлицата като необяснима.

На базата на системен обзор са създадени препоръки за поведение, които са гласувани от експертите по методология на American College of Chest Physicians. Включени са 11 РКП (570 пациенти) и 5 систематични обзора. Проучванията използват различни определения и диагностични подходи за установяване на НХК, което предопределя хетерогенност на популациите и ограничава обобщаването на изводите. Изследвани са голям брой терапевтични интервенции. Невромодулаторната терапия с габапентин и морфин показва добър ефект върху свързаното с кашлица качество на живот, което показва участието на централни нервни механизми при НХК. Само габапентин е препоръчан като средство на избор в ескалираща дозировка от 300 до максимум 1800 мг дневно в два приема. Инхалаторните кортикостероиди се оказват неефективни при лечението на НХК. Езомепразол е неефективен при отсъствие на доказателства за киселинен гастроезофагелен рефлукс (ГЕР). Проучвания, включващи некиселинен ГЕР, не са открити. Мултимодалните интервенции за повлияване на речевата патология подобряват тежестта на кашлицата. Еритромицин в ниска доза и инхалаторен ипратропиум бромид са проучвани при НХК, но липсват доказателства за ефективността им.

Това ръководство предоставя препоръки за диагнос­тика и лечение на НХК, базирани на най-добрите налични до момента доказателства. Освен това установява пропуските в досегашните познания по проблема, като очертава областите за бъдещи проучвания. Необходими са нови изследвания, за да се дефинират обща терминология и оптимален диагностичен алгоритъм.

Predictors of Objective Cough Frequency in Pulmonary Sarcoidosis

Sinha A, Lee KK, Rafferty GF, et al. Eur Respir J 2016; 47 (5): 1461-1471.

Публикация в Европейския респираторен журнал е посветена на кашлицата като чест  симптом на белодробната саркоидоза – според различни проучвания засяга от 3% до 53% от пациентите. Тя може да е провокирана от промени в носа, синусите, ларинкса, дихателните пътища и белодробния паренхим. Кашлицата води до редица проблеми като синкоп, инконтиненция на урина, гръдна болка, нарушения на съня, тревожност, депресия. Проучването на Sinha et al. е първото, което изследва количествено честотата на кашличните епизоди при пациенти със саркоидоза и влиянието на кашлицата върху здравния статус на тези болни. Сравнени са 32 пациента с белодробна саркоидоза от амбулаторна практика и 40 исторически (от предходно проучване) здрави контроли.

Кашличната честота е измерена за период от 24 часа чрез портативен MP3 звуков рекордер (Leicester Cough Monitor – LCM), тежестта на кашлицата – чрез визуално аналогова скала (VAS), качеството на живот – чрез Leicester Cough Questionnaire (LCQ), а чувствителността на кашличния рефлекс – чрез капсаицинов кашличен провокационен тест (инхалиране на капсаицин в удвояващи се концентрации от 0.49 до 1000 µmol/L до поява на 5 или повече закашляния).

Пациентите със саркоидоза имат значимо повишена честота на кашлицата в сравнение със здрави контроли (LCM – 67±5 срещу 18±3; р <0.001). Броят на закашлянията в будно състояние е по-голям, отколкото по време на сън (50±5 срещу 16±5; p=0.008). Жените кашлят по-често от мъжете (110±5 срещу 29±4, p=0.024). Кашлицата е независима от тежестта на заболяването – няма значима връзка между броя закашляния от една страна и белодробната функция (ФЕО1, ФВК, ФЕО1/ФВК, TLCO), броя на засегнатите органи, рентгенографския стадий и нивата на серумния АСЕ от друга. Пациентите със саркоидоза съобщават широка гама от тригери на кашлицата – задимена среда (54%), дразнене в гърлото (49%), парфюм и аромати (44%). Броят им е по-голям при болните с по-често кашляне.

Пациентите със саркоидоза имат влошено качество на живот и повишена чувствителност на кашличния рефлекс (реагират на по-ниски концентрации капсаицин –  13.3±4.5 срещу 61.5±6.5 µmol/L; p<0.001) в сравнение със здравите контроли. Жените са по-чувствителни на капсаицин в сравнение с мъжете.

В мултивариационен анализ чувствителността към капсаицин е единственият независим предиктор за обективната честота на кашлицата (р<0.001). Според изследователите обективното измерване на кашлицата при болни с белодробна саркоидоза е уместно и подлежи на бъдещи по-задълбочени изследвания поради високата честота на този симптом и влиянието му върху качеството на живот на пациентите.

Long-term follow-up of amitriptyline treatment for idiopathic cough

Ryan MA, Cohen SM. Laryngoscope 2016. doi: 10.1002/lary.25978. [Epub ahead of print]

Ретроспективно е изследвано приложението на трицикличния антидепресант амитриптилин при болни с идиопатична кашлица. Амитриптилинът показва ефективност при краткотрайно и при дълготрайно лечение на кашлицата. При първото проследяване на болните (след средно 2.6 месеца) 89% от лекуваните все още са приемали медикамента, като 67% съобщават за ≥50% подобрение на симптомите. Дълготрайното лечение е оценено след 2 до 3 години, когато само 34% от пациентите все още приемат амитриптилин, но 53% съобщават за подобрение на кашлицата с ≥50%. Появата на нежелани реакции е най-честата причина за спиране на лекарството. Често се налага титриране на дозата и рестартиране на лечението.

The Effects of Azithromycin in Treatment-Resistant Cough: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial

Hodgson D, Anderson J, Reynolds C, et al. Chest 2016; 149 (4): 1052-1060.

Въпреки лечението на подлежащата причина за ХК като бронхиална астма, ГЕР, ринит, голяма част от пациентите остават симптомни. Авторите на цитираната публикация изследват ефективността на азитромицин при 44 пациенти с резистентна на лечение ХК в рандомизирано, двойно сляпо, контролирано проучване. Медикаментът е прилаган 3 пъти седмично по 250 мг в продължение на 8 седмици. Ефектът е оценен чрез промяната на Leicester Cough Questionnaire (LCQ, включващ 19 въпроса и измерващ ефекта на кашлицата върху различни аспек­ти от ежедневието на пациентите – физически, психически и социални; скорът варира от 3 до 21 точки, като по-високата стойност е асоциирана с по-добър здравен статус) като първична цел и чрез промяната на тежестта на кашлицата според визуално-аналоговата скала и промяната на концентрацията на издишания азотен оксид като вторични цели. Установява се клинично значимо подобрение на LCQ при лечение с азитромицин (2.4; 95% CI 0.5-4.2), но не и с плацебо (0.7; 95% CI 0.6-1.9), въпреки липсата на статистическа значимост (р=0.12). Най-голям ефект от лечението с азитромицин имат болните с бронхиална астма (промяна на LCQ средно 6.19; 95% CI 4.06-8.32). Няма разлика между изследваните групи и по отношение на вторичните цели.

Според резултатите от това проучване 8 седмичното лечение с ниска доза азитромицин не може да бъде препоръчано за лечение на резистентна кашлица. То обаче дава основа на бъдещи изследвания, особено при пациенти с бронхиална астма.

Herbal Medicine for Cough: А Systematic Review and Meta-Analysis

Wagner L, Cramer H, Klose P, et al. Forsch Komplementmed 2015; 22: 359–368.

Употребата на лечебни растения е широко разпространена, но слабо проучена. Целта на направения от немски автори обзор е да оцени систематично наличната литература относно лечението на кашлицата при инфекции на горните дихателни пътища и при простудни заболявания с билкови средства. Прегледани са базите данни Cochrane, Scopus, MEDLINE/PubMed и Embase за публикувани до 2012 година РКП, тестващи ефекта на билкови препарати върху кашлицата. В анализа са включени 34 РКП (общ брой пациенти – 7083) изследващи: Pelargonium sidoides /африкански здравец/ (11 пручвания), Echinacea (8 проучвания), Andrographis paniculata /индийска ехинацея/ (6 проучвания), бръшлян/иглика/мащерка (4 проучвания), етерични масла (4 проучвания) и bakumondoto (комбинация от 6 растителни продукта – женшен, кафяв ориз, хинап, сладък корен, Pinellia tuber и Ophiopogon tuber) (1 проучване). Като контрола е използвано плацебо.

Метаанализът установява силни доказателства за благоприятен ефект на препаратите, съдържащи A.paniculata (standardized mean difference /SMD/ = –1.00, 95% CI –1.85 до –0.15; р<0.001) или бръшлян/иглика/мащерка (risk ratio /RR/ = 1.40, 95% CI 1.23–1.60; р<0.001) в лечението на кашлица в сравнение с плацебо. За P. sidoides доказателства са умерени (RR = 4.60; 95% CI 2.89–7.31; р<0.001). Най-ограничени са данните за ефекта върху кашлицата на често използваната Echinacea (SMD = –0.68; 95% CI –1.32 до – 0.04; р = 0.04). Необходими са допълнителни изследвания и с други билкови лекарства за допълване на познанията в тази област.