Патоморфологични промени при идиопатична белодробна фиброза

Интерстициални белодробни болести. Определение: Хетерогенна група от паренхимни белодробни болести, характеризиращи се с дифузно, хронично възпаление и фиб­роза (с различна степен на изразеност) на белодробната съединителна тъкан, главно в най-периферния и нежен интерстициум – този в алвеоларните стени. Често са засегнати и периферните въздушни пътища и съдовете около тях¹. Интерстициумът се състои от базалните мембрани на ендотелните и епителни клетки (слети в най-тънките си участъци), колагенови влакна, еластична тъкан, протеогликани, фибробласти, мастоцити, единични лимфоцити (ЛИ) и моноцити². Много от заболяванията са с неизвестна причина и патогенеза, имат както интерстициален, така и интра-алвеоларен компонент. Често има припокриване на хистологичните характеристики при различните заболявания. Обединяват се в група поради сходни клинични белези, симптоми, рентгенологични и патофизиологични промени. ИББ са около 15% от неинфекциозните белодробни болести². Симптоми – задух, тахипнея, крепитации в края на инспириума, евентуално цианоза, без свирене в гърдите и без данни за обструкция.

Клинични и белодробни функционални изменения са като при рестриктивно заболяване.

Патофизиология – намаляване в дифузионния капацитет, белодробния обем, къмплайнса.

Рентгеново изследване – дифузна инфилтрация от малки нодули, неправилни линеарни или тип матово стъкло засенчвания – откъдето се обозначават като дифузни инфилтративни заболявания². Могат да се разграничат в ранните стадии, но при напредване на болестта различните болестни единици са трудно разграничими, тъй като водят до разрушаване u фиброзиране на белия дроб,  състояние, наричано „последен стадий” бял дроб (end-stage lung) или бял дроб тип „пчелна пита”. Областите тип „пчелна пита” не осъществяват газова обмяна. Най-често острите екзацербации на идиопатичните интерстициални пневмонии (ИИП) са комбинация от изменения, като при обикновена интерстициална пневмония (ОИП) и дифузно алвеоларно увреждане (ДАУ) по-рядко се описват организираща пневмония (ОП) и фибробластни огнища³. Категоризират се или като клинико-патологични синдроми, или според характерната хистология⁴.

Фиброзиращи:

• Обикновена интерстициална пневмония (ИБФ).
• Неспецифична интерстициална пневмония (НСИП).
• Свързани с болести на съединителната тъкан (ревматоиден артрит, лупус еритематозус, системна склероза).
• Криптогенно организираща пневмония (КОП).
• Пневмокониози (силикоза, азбестоза).
• Лекарствено-индуцирани фибрози (блеомицин, амио­дарон).
• Радиационен пневмонит.

Грануломатозни:

• Саркоидоза.
• Хиперсензитивен пневмонит (ХСП).

Еозинофилни – синдром на Löffler, еозинофилна пневмония, вторична, идиопатична

Свързани с тютюнопушенето:

• Десквамативна интерстициална пневмония (ДИП).
• Бронхиолит-асоциирано интерстициално бело­дроб­но заболяване.

Други – алвеоларна липопротеиноза⁴.

По отношение на честотата най-често се срещат пневмокониози – около 25%, саркоидоза – около 20%, ИБФ – около 15%, болести на съединителната тъкан – около 10%. Останалите интерстициални заболявания са повече от 100².

Патогенеза. Независимо от типа на интерстициална болест, най-ранната проява е алвеолит. Началните стимули за алвеолита са хетерогенни. Някои от стимулите, като свободните радикали от кислорода и някои химикали, са директно токсични за ендотелните клетки, за епителните клетки или за двата вида клетки. Следва натрупване и активиране на възпалителни и имуно-ефективни клетки в алвеоларните стени и пространства. Натрупването на левкоцити води до нарушаване на нормалната алвеоларна структура, освободените от левкоцитите медиатори нараняват паренхимните клетки и стимулират фиб­роза. Това постепенно води до разрушаване на алвеоли и образуване на кистични пространства, разделени от дебели ивици съединителна тъкан, инфилтрирана от възпалителни клетки^2,5,6. При някои заболявания активирането на комплемента предизвиква натрупване на неутрофили (НТР)⁷. Алвеоларните макрофаги (АМА) се увеличават при всички интерстициални заболявания, те освобождават хемотактични фактори за НТР – IL-8⁸ и leukotriene B4⁹. При саркоидоза клетъчно-медираните имунни реакции водят до акумулиране на моноцити и Т-ЛИ и до образуването на грануломи. Взаимодействието между ЛИ и макрофаги и освобождаването на лимфокини и монокини  са отговорни за последващата бавно прогресираща белодробна фиброза. АМА играят централна роля в развитието на фиброзата².

Класификация. Съгласно Ревизирана класификация на Американската торакална асоциация (ATA) и Европейската респираторна асоциация (EPA) от 2013 г. ИИП се подразделят по следния начин¹⁰:

I. Основни идиопатични интерстициални пневмонии:

• ИБФ;
• Идиопатична НСИП;
• Респираторен бронхиолит – интерстициална белодробна болест (РБ-ИББ);
• Десквамативна интерстициална пневмония (ДИП);
• Криптогенно организираща пневмония (КОП);
• Остра интерстициална пневмония (ОИП).

II. Редки идиопатични интерстициални пневмонии:

• Идиопатична лимфоидна интерстициална пневмония (ЛИП);
• Идиопатична плевропаренхимна фиброеластоза (ППФЕ).

III. Некласифицируеми идиопатични интерстициални пневмонии

Освен това основните ИИП се подразделят в три категории – табл. 1.

Табл. 1. Категоризиране на основните ИИП съгласно Ревизирана класификация на ATS/ERS от 2013 г.

Терминът „Идиопатична белодробна фиброза“ (ИБФ) се отнася за клинико-патологичен синдром с характерни рентгенологични, патологични и клинични особености. Всъщност е в категорията хронични фиброзиращи интерстициални пневмонии.  Хистологичният модел на фиброза е като при обикновена интерстициална пневмония (ОИП), което се изисква за диагнозата ИБФ.  Определение: ОИП е хистологичен модел на ИББ, при което се наблюдават двустранни, дифузни, паренхимни белодробни увреждания.   Когато подлежащата причина не може да се установи (идиопатична), се обозначава като ИБФ. 

Същият хистологичен модел на ОИП може да се наблюдава и при други заболявания: (а) имуно-медирани заболявания като ревматоиден артрит, системен лупус еритематодес, склеродермия, Sjogren’s синдром, хроничен активен хепатит, Raynaud’s синдром, улцерозен колит, и заболявания на щитовидната жлеза; (б) лекарствена токсичност; (в) хроничен хиперсензитивен пневмонит; (г) пневмокониози (азбестоза); (д) фамилна ИБФ².

Патогенеза: Настоящата концепция е, че ИБФ се предизвиква от „повтарящи се цикли“ на остро белодробно увреждане, нараняване (алвеолит) от неидентифициран агент. Зарастването на тези наранявания води до обилна, фибробластна пролиферация, и до възникването на „фибро­бластни огнища“, които са характерни за ИБФ. В тези места се експресират медиатори на зарастването на рани като TGF-β. Възпалителният отговор при ИБФ се модифицира от генетични фактори и фактори от външната среда и е от T_H2 тип. В лезиите се намират еозинофилни левкоцити, мастоцити, както и IL-4 и IL-13. Повтарящите се цикли на нараняване и зарастване на нараняванията води до широко разпространена фиброза и загуба на белодробна функция². При ИБФ се наблюдава и анормално активиране на аберантния сигнален път Wnt-β-catenin в мезенхимните клетки във фибро-пролиферативните лезии¹¹. Той участва в анормалното ремоделиране на белодробната тъкан¹². Известно е, че сигналният път Wnt-β-catenin се активира при различни тумори, включително при карциноми на дебелото черво.

Морфология: Морфологичните промени варират според степента на развитие на болестта. Белите дробове са с червено-сив цвят, плеврата е задебелена, плевралната повърхност на белия дроб е с вид на паваж от ретракцията на цикатризираните интерлобуларни септи. Срезната повърхност показва фиброзиране на белодробния паренхим – наблюдават се твърди, подобни на гума белезникави области с предилекция в долни лобове, в субплевралните области, и по хода на интерлобуларните септи². Основните хистологични белези на ИБФ са следните:

(1). Фибробластни огнища – най-ранните изменения съдържат обилна фибробластна пролиферация (Фиг. 1 и Фиг. 3). С времето тези участъци се изменят, стават все по-бедни на клетки и колагенизират – образува се безклетъчна, ръбцова тъкан²;

Фиг. 1. ИБФ. Фибробластно огнище със синкав, миксоиден, екстрацелуларен матрикс. Преход от цилиарен, цилиндричен епител към приплеснат епител

Фиг. 2. ИБФ. Неправилна фиброза и  кистични пространства с преустройство на белодробната архитектура и образуване на структура тип „пчелна пита”. Кистично пространство, тапицирано отчасти с хиперплазирали чашковидни клетки (дясно горе)

(2). Интерстициална фиброза (Фиг. 3, Фиг. 4) – характерно е неравномерно засягане на паренхима от фиброза, която е неправилна, варира по интензитет и се променя с времето².

(3). Типично е наличието на ранни и късни лезии (Фиг. 3) т.е. налице е хетерогенност на измененията¹³. Белодробното ангажиране е неравномерно – обикновено има и нормален, неизменен паренхим¹⁴.

Фиг. 3. ИБФ. Хетерогенност на измененията – ранни лезии (два участъка с гранулационна тъкан) и късни лезии (изразена фиброза), кистични пространства, тапицирани с цилиндричен епител

Фиг. 4. ИБФ. Огнищно възпаление във фиброзен участък, състоящо се от лимфоцити,  малко плазматични клетки, неутрофили, еозинофили

(4). Плътната фиброза причинява колапс на алвеоларните стени и формиране на кистични пространства (Фиг. 2, Фиг. 3), покрити с хиперпластични пневмоцити тип 2 (уголемени, с реактивни изменения) или бронхиален епител². Наблюдават се и кистични пространства, тапицирани отчасти с чашковидни клетки (Фиг. 2). Фиброзно задебеляват алвеоларни преградки (Фиг. 5), наблюдава се и перибронхиоларна фиброза¹⁴. Настъпва фибро-кистично ремоделиране на белодробния паренхим – тип „пчелна пита“ (Фиг. 6);

Фиг. 5. ИБФ. Структури, които наподобяват на алвеоларни преградки, са фиброзно задебелени и тапицирани с хиперпластични пневмоцити тип 2 (долната структура) или цилиндрични клетки (средната и горна структура); в кистично пространство слуз (розово оцветена) с няколко макрофага

Фиг. 6. ИБФ. Неправилна фиброза и кистични пространства – фибро-кистично ремоделиране на белодробния паренхим – структура тип „пчелна пита”

(5). Винаги има леко до средно изразено възпаление във фиброзните участъци, състоящо се главно от ЛИ, малко плазматични клетки, НТР, еозинофили, и мастоцити (Фиг. 4);

(6). Наблюдават се и огнища на плоскоклетъчна мета­плазия и пролиферация (хиперплазия) на гладкомускулни клетки, както и интраалвеоларни хистиоцити².

(7). Наблюдават се изменения, характерни за вторична белодробна хипертония – интимални фибрози и задебеляване на медията на белодробните артерии.

За подпомагане на диагностицирането на интерстициалните белодробни болести през 2011 г. са приети хистопатологични критерии за ИБФ (да са налични и четирите) и те са следните: доказване на изразена фиброза/промяна в строежа,  със или без изменения тип „пчелна пита“, с предимно субплеврално/парасептално разпределение; наличие на неравномерно засягане на паренхима от фиброза; наличие на фибробластни огнища; липса на изменения, характерни за други болести¹⁵.

Хистопатологични критерии за вероятна ИБФ: доказване на изразена фиброза/промяна в строежа, със или без изменения тип „пчелна пита“; липса на неравномерно засягане на паренхима от фиброза или липса на фибробластни огнища; липса на характерни за други болести изменения или само изменения тип „пчелна пита“¹⁵.

Хистопатологични критерии за възможна ИБФ (всичките три критерия): неравномерно или дифузно разпространена фиброза, със или без интерстициално възпаление; липса на други критерии за ИБФ; липса на характерни за други болести изменения¹⁵.

Тъй като ОИП-модел може да се наблюдава при други болести, това трябва да се изключи чрез клинични, рентгенологични и лабораторни изследвания. Хистопатологични критерии за не-ИБФ (един от 6-те критерия) са следните: хиалинни мембрани; организираща пневмония; грануломи; изразен интерстициален възпалителен инфилтрат; предимно бронхиолоцентрични изменения; други характеристики, предполагащи алтернативна диагноза.

Клиничен ход: Клинично се характеризира с незабележимо начало, хронична еволюция, пациентите загиват от дихателна недостатъчност средно за 4-5 години.

а) Неспецифична интерстициална пневмония (НСИП)

НСИП е вид хронична фиброзираща ИИП, различна от ИБФ. Диагностичните критерии за НСИП са ясно дефинирани през 2008 г. от АТА: основни хистологични характеристики са еднаквото и хомогенно  интерстициално хронично възпаление и фиброза с еднакъв изглед, за разлика от неравномерната фиброза при ИБФ^16,17. На базата на морфологията се различават клетъчен и фиброзен вариант  на НСИП в зависимост от преобладаването на възпалителния инфилтрат или фиброзата. По-чест е фиброзният вариант. Клетъчният вариант се състои от леко до умерено изразено интерстициално хронично възпаление, състоящо се предимно от ЛИ и малко плазматични клетки. Наблюдават се и лимфоцитни агрегати.

Фиброзният вариант се представя от дифузна или огнищна интерстициална фиброза без хетерогенност, характерна за ИБФ. Липсват фибробластни огнища, които са характерни за ИБФ. Това предполага, че НСИП не се предизвиква от екзацербации на алвеолита. Рядко се наблюдават организираща пневмония и фиброза тип „пчелна пита“.

Важно е, че НСИП се среща не само като идиопатично заболяване, но често се наблюдава при следните клинични състояния: болести на съединителната тъкан, хиперсензитивен пневмонит, лекарствена токсичност – лекарствено­свързан пневмонит, при някои пациенти с фамилна белодробна фиброза.¹⁸

б) Десквамативна интерстициална пневмония (ДИП).

Вид хронична фиброзираща ИИП, свързана с тютюнопушенето.

Морфологично: характеризира се с големи количества  макрофаги в алвеоларните пространства – погрешно се е мислело, че това са десквамирани пневмоцити, и от тук погрешно е обозначена като „десквамативна интерстициална пневмония“. Макрофагите имат обилна цитоплазма, съдържаща кафяв, прахов пигмент и се обозначават като макрофаги на пушачите (Фиг.7). В цитоплазмата им се съдържа фино гранулирано желязо. Някои от макрофагите съдържат ламеларни телца (сърфактант) във фагоцитни вакуоли – навярно от некротизирали пневмоцити тип 2^19,20.Количеството на интра-алвеоларните макрофаги е по-голямо при ДИП, отколкото при ИБФ. Алвеоларните преградки са задебелени от пръснати възпалителни инфилтрати съставени от ЛИ, плазматични клетки и по-малко еозинофили – леко изразено хронично интерстициално възпаление. Алвеоларните преградки са тапицирани от сочни, кубовидни пневмоцити. Интерстициалната фиброза е слабо изразена, или няма такава, и не прогресира в голяма част от случаите, за разлика от ИБФ. Често се наблюдава емфизем, строежът на белодробната тъкан е запазен, не са засегнати респираторните бронхиоли. Обикновено всички пациенти са пушачи. Рядко се наблюдава при непушачи¹⁰.

Фиг. 7. ДИП – алвеоли, изпълнени с макрофаги, част от тях съдържат златисто-кафяв пигмент

Протичане: Симптомите включват незабележимо начало на диспнея и суха кашлица от седмици или месеци, често асоциирани с пръсти тип барабанни палки (clubbing of digits). Функционалните белодробни показатели показват лека рестрикция  с умерена редукция на дифузионния капацитет. Пациентите с ДИП имат добра прогноза с добър отговор на кортикостероидна терапия и при отказване от тютюнопушенето. Скорошни проучвания доказват 100% преживяемост^21,22.

Клинични състояния, асоциирани с ДИП:  хистиоцитоза Х, прахова инхалация, лекарствени реакции.

в) Криптогенна организираща пневмония (КОП)

Синоним е на популярния термин „бронхиолитис облитеранс организираща пневмония“ (БООП), но се предпочита КОП като термин, защото съдържа основните черти на клинико-патологичния синдром с неизвестна етиология и така се избягва възможността да се обърка с болест на дихателните пътища, каквато е облитериращия бронхиолит. Пациентите се оплакват от кашлица и задух, и на скенер имат субплеврално или перибронхиално разположени области на консолидация.

Определение: КОП (ОП) е огнищен процес, който се характеризира с организираща се пневмония, включваща алвеоларни ходове и алвеоли, със или без бронхиоларни интралуминални полипоидни структури.

Морфологично:  при КОП се наблюдават полипоидни „тапи“ от хлабава (гранулационна) съединителна тъкан в алвеоларните ходове и алвеоли (Фиг. 8, и 9) и често в бронхиоли (Фиг. 10). В случаите с ИБФ, при които гранулационната тъкан е обилна, могат да възникнат трудности за разграничаване от КОП. Най-важната хистологична разлика е, че при ИБФ гранулационната тъкан е в интерстициума, докато при КОП гранулационната тъкан е в лумена на респираорни бронхиоли, алвеоларни ходове и алвеоли. При КОП измененията са с еднаква давност, съединителната тъкан е еднаква по възраст. Характерно е огнищно разпределение на измененията. Наблюдава се леко изразено интерстициално възпаление. При някои случаи интерстициалното възпаление е значително изразено (припокриване с НСИП). Подлежащият белодробен паренхим е със запазена, нормална структура. Няма интерстициална фиброза или фиброза тип „пчелна пита“¹⁰.

Фиг. 8. КОП – запушване на разклоняващ се алвеоларен ход от незряла съединителна тъкан и фибро­бласти, синкав миксоиден екстрацелуларен матрикс (гранулационна тъкан)

Фиг. 9. КОП, в алвеоларно пространство  „топка“ от фибробласти (Masson bodу)

Фиг. 10. КОП, в лумена на бронхиол проминира гранулационна тъкан

Протичане: Заболяването типично протича подостро – със сравнително къса продължителност – средно около 3 месеца, с вариращи кашлица и диспнея²³. Повечето от пациентите се възстановяват напълно след лечение с орални кортикостероиди, но се наблюдават рецидиви^18,23,24. Проучена е група пациенти, при които, независимо от продължителната терапия, не се наблюдава пълно резорбиране на измененията. При някои от тези случаи се установява остатъчна или прогресираща интерстициална фиброза, със или без рецидиви на болест­та^25,26.

Важно е, че при много случаи ОП е вторична. Интра-алвеоларна фиброза се наблюдава  при следните клиничните състояния: дифузно алвеоларно увреждане; инфекциозна пневмония (вирусна, бактериална); бронхиална обструкция; аспирационна пневмония; лекаpствена реакция; инхалация на газ, на токсини; болести на съединителната тъкан; хиперсензитивен пневмонит; болести, свързани с еозинофилия; хронични инфекциозни заболявания на червата; хроничен бронхиолит; възстановяване в периферията на други процеси като абсцес, грануломатозен полиангиит, тумори и др. Прогнозата на тези пациенти е като на подлежащото заболяване.

г) Хиперсензитивен пневмонит (ХСП)

С термина „хиперсензитивен пневмонит“ се описват група от имунологично медиирани, предимно интерстициални, белодробни болести, причинени от интензивна, често продължителна инхалаторна експозиция на органични прахове и свързани с работата антигени. Засегнатите индивиди са с абнормна чувствителност или повишена реактивност към антиген, който, за разлика от това, което се получава при астмата, включва главно алвеолите (от там идва и синонима „алергичен алвеолит“). Важно е да се разпознае рано заболяването, тъй като прогресията до тежка белодробна фиброза може да се предотврати, като се премахне увреждащата нокса^27-29.ХСП е имуномедииран отговор на външен антиген, който включва имунни комплекси и забавен тип хиперсензитивна реакция (тип III и тип IV).   Морфологично: при подострата и хроничната форма основните промени са около бронхиолите и включват: интерстициален пневмонит от основно ЛИ, плазматични клетки и макрофаги; неказеифициращи грануломи (Фиг. 11) при 2/3 от пациентите; и интерстициална фиброза и облитератиращ бронхиолит (в късните стадии)³⁰. При повече от половината от пациентите има и интраалвеоларен инфилтрат. Липсата на грануломи при ИБФ е важна отличителна черта от ХСП.

Фиг. 11. ХСП. Не добре оформен неказеифициращ гранулом от хистиоцити и гигантски многоядрени клетки

(1). За поставяне на точна диагноза е необходимо да се прилага мултидисциплинарния подход – тясната комуникация между клиницист, рентгенолог и патолог, с обсъждане между тях на всички клинични данни (професионални вредности, тютюнопушене, придружаващи заболявания, функционални показатели на дишането, лабораторни изследвания), рентгенологични промени и морфологични характеристики;

(2) Поради наличната хетерогенност на морфологичните изменения при ИБФ, при извършване на фибробронхоскопия се препоръчва да се вземат от три до пет белодробни биопсии или да се насочи пациентът за оперативна белодробна биопсия.

Литература

1. American Thoracic Society, European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:277–304.
2. Husain A.N. Chapter 15 – The Lung In: Robbins & Kotran pathologic basis of disease, 8th ed. Saunders Elsеvier, Philadelphia, 2010. pp. 761-836
3. Churg A, Muller NL, Silva CI, et al. Acute exacerbation (acute lung injury of unknown cause) in UIP and other forms of fibrotic interstitial pneumonias. Am J Surg Pathol 2007; 31:277–284.
4. Colby V. Tumors of the Lower Respiratory Tract, 3rd series. Washington, DC, Armed Forces Institute of Pathology, 1995.
5. Chan-Yeung M, Muller NL. Cryptogenic fibrosing alveolitis. Lancet 1997, 350:651-656
6. Kumar RK, Lykke AW. Messages and handshakes: cellular interactions in pulmonary fibrosis. Pathology 1995, 27:18-26.
7. Vaillant P, Menard O, Vignaud JM, et al. The role of cytokines in human lung fibrosis. Monaldi Arch Chest Dis 1996; 51:145–152.
8. Lynch JP, Standiford TJ, Rolfe MW, et al. Neutrophilic alveolitis in idiopathic pulmonary fibrosis. The role of interleukin-8. Am Rev Respir Dis 1992;145:1433-1439.
9. Peters-Golden M. Lipid mediator synthesis by lung macrophages. In Lipscomb M, Russell S (eds): Lung Macrophages and Dendritic Cells in Health Disease. New York, Marcel Dekker, 1997, pp 151-182.
10. Travis WD, Costabel U, Hansell DM, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: 733–748.
11. Morrisey, E. Wnt signaling pulmonary fibrosis. Am J Pathol 2003, 162:1393-97.
12. Chilosi M, Poletti V, Zamò A, et al. Aberrant Wnt/beta-catenin pathway activation in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Pathol 2003, 162:1495-1502.
13. Katzenstein AL. Pathogenesis of „fibrosis“ in interstitial pneumonia: an electron microscopic study. Hum Pathol 1985, 16: 1015-24.
14. Shimosato Y, Miller R. Biopsy interpretation of the lung. Raven press, New York. 1995.
15. Raghu G, King TE Jr, Bradford WZ, et al. ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824.
16. TravisWD, Hunninghake G, King TE, et al. Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia: report of an American Thoracic Society project. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:1338-47.
17. Katzenstein AL, Fiorelli RF. Nonspecific interstitial pneumonia/fibrosis: histologic features and clinical significance. Am J Surg 1994, 18:136-47.
18. Travis WD, Hunninghake G, King TE Jr, et al. Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia: report of an American Thoracic Society project. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 1338–1347.
19. Hidalgo А, Franquet T, Gimenez A, et al. Smoking related interstitial lung diseases: radiologic–pathologic correlation. Eur Radiol 2006; 16: 2463–2470.
20. Vassalo R, Ryu JH. Tobacco smoke-related diffuse lung diseases. Semin Respir Crit Care Med 2008;29:643–650.
21. Nicholson AG, Colby TV, Dubois RM, et al. The prognostic significance of the histologic pattern of interstitial pneumonia in patients presenting with the clinical entity of cryptogenic fibrosing alveolitis. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 2213–2217.
22. Travis WD, Matsui K, Moss J, et al. Idiopathic Non Specific Interstitial Pneumonia: prognostic significance of cellular and fibrosing patterns. Am J Surg Path 2000; 24: 19-33.
23. King TE Jr, Mortenson RL. Cryptogenic organizing pneumonitis. The North American experience. Chest 1992;102 (1, Suppl) 8S–13S.
24. Epler GR, Colby TV, McLoud TC et al. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. N Engl J Med 1985; 312:152–158.
25. Lohr RH, Boland BJ, Douglas WW, et al. Organizing pneumonia. Features and prognosis of cryptogenic, secondary, and focal variants. Arch Intern Med 1997; 157:1323–1329.
26. Lazor R, Vandevenne A, Pelletier A, et al. Cryptogenic organizing pneumonia: characteristics of relapses in a series of 48 patients. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:571–577.
27. Nicholson DP. Extrinsicallergic pneumonias. Am J Med 1972, 53:131-136.
28. Sharma OP, Fujimura N. Hypersensitivity pneumonitis: a noninfectious granulomatosis. Semin Respir Infect 1995, 10:96-106.
29. Hammar S. Hypersensitivity pneumonitis. Pathol Annu 1988, 23:195-215.
30. Kawanami O, Basset F, Barrios R, et al. Hypersensitivity pneumonitis in man. Light- and electron-microscopic studies of 18 lung biopsies. Am J Pathol 1983, 110:275-289.