Нарколепсия – сънят като начин на живот

Използвани съкращения

ПДС – прекомерна дневна сънливост

ХП – хипокретин

MSLT – тест за многократно измерване на латентността на съня

REM – сън с бързи очни движения

NREM – сън без бързи очни движения

SOREMs – време за поява на REM сън след заспиване

Нарколепсията е хронично неврологично заболяване, свързано с контрола на бодърстването и съня. Неврофизиологичните отличителни белези на нарколепсията са:

1. Появата на сън с бързи очни движения (rapid eye movement – REM) в рамките на 15 – 20 минути след заспиване (sleep onset REMs – SOREMs).

2. Нарушение в непрекъснатостта както на съня, така и на бодърстването с бърза смяна между тях.

3. Наличието на „дисоциирани състояния“, в които се смесват елементи на будност, сън без бързи очни движения (non-rapid eye movement – NREM) и REM сън.

Приема се, че заболяването може да е резултат от „нарушен контрол на прехода между състоянията“, а не от първично нарушение на бодърстването, NREM, REM съня или циркадните механизми. Първите публикации датират от втората част на 19-ти век и са свързани с основните две прояви на заболяването – неудържима и императивна прекомерна дневна сънливост (ПДС) и кратки епизоди от загуба на мускулен тонус, предизвикана от емоции при запазено ниво на съзнанието – катаплексия¹. През 1956 г. Yoss и Daly описват класическата нарколептична тетрада – ПДС, катаплексия, хипнагогни халюцинации и сънни парализи². През последните десетилетия беше постигнат значителен напредък в разбирането на етиологията, патогенезата, симптоматиката, клиничния ход, диагностиката и лечението на заболяването. Откритията, свързани с дефицита на хипокретин (ХП) в ликвора и участието на имунната система в патогенезата на нарколепсията доведоха до многобройни изследвания и нови диагностични и лечебни възможности. Въпреки това остават много въпроси и неясноти. Към настоящия момент се приема разделянето на нарколепсията на тип 1, при който се наблюдава типична катаплексия и намалено количество на ХП в ликвора, и тип 2, при който липсват тези два белега.

Епидемиология

Нарколепсията е рядко заболяване с честота в Европа и Северна Америка между 200 и 500 на 1 млн. души. Разпространението на болестта има различни географски и възрастови особености. Нарколепсията се среща най-често в японската популация (около 1600 на 1 млн. души), а най-рядко – в еврейската и арабската популация (2 – 40 на 1 млн. души). Възрастта на поява на заболяването варира в широки граници. Множество проучвания са показали два пика. По-големият е около 15-годишна възраст и по-малък –  между 30 и 40-годишна възраст (фиг. 1)³. При 10 – 15% от пациентите нарколепсията започва под 10 годишна възраст. В повечето проучвания е установено преобладаване на мъжкия пол, но при поява на заболяването между първата и втората декада то се установява по-често при жените. По-малко от 2% от пациентите с нарколепсия имат един или повече засегнати членове на семейството.

Фиг. 1. Възраст на поява на първите симптоми на нарколепсия в германско проучване, ПДС³

Патология

През 1998 год. две независими проучвания откриха хипокретин 1 и хипокретин 2 (още наричани орексин 1 и орексин 2), които представляват малки невропептиди, произвеждащи се в неврони на латералния хипоталамус. Въпреки че произлизат от неврони в малка анатомична структура, тяхната функция и проекции са много широки. Свързани са с активация на будното състояние и потискане на REM съня, но също така инервират още неврони, участващи в циркадния ритъм, процесите на възнаграждение, хранене, метаболизъм, имат отношение към емоциите – страх и тревожност, регулират автономните функции⁴.

Няколко големи аутопсионни проучвания на хора с нарколепсия, както и множество такива върху опитни животни, са установили селективна загуба на 90% (75 – 95%) от общо 70 000 хипокретин-произвеждащи неврона. Установено е, че други неврони, намиращи се в съседство (като невроните, продуциращи мелатонин-концентриращия хормон) остават незасегнати. Въпреки тези резултати, наличието на пациенти с нарколепсия с и без катаплексия, които имат нормални нива на ХП в ликвора, както и на пациенти с ниски или липсващи нива на ХП в ликвора, вследствие на вторично увреждане на хипоталамуса, които нямат симптоми на нарколепсия или катаплексия, води до извода, че дефицитът на ХП не винаги е необходим, нито достатъчен за появата на нарколепсия при хора⁵. Това се потвърждава от скорошни проучвания, които са установили, че при хора и животински модели с нарколепсия, ХП-продуциращите неврони са налични, но гените за ХП са „заглушени“. Друго изследване е установило увеличен брой на хистаминови неврони в туберкуломамиларни ядра при пациенти с нарколепсия тип 1 и в животински модели. Дали тази прекомерна експресия е част от патогенезата на нарколепсията или е компенсаторен механизъм поради загубата на ХП неврони, остава неясно⁶.

Патофизиология на прекомерната дневна сънливост

Хипокретиновата система е свързана с множество проекции към всички мозъчни структури, участващи в поддържането на будността. Към тях се причисляват базалната част на челния дял, туберкуломамиларни ядра, периаквадукталното сиво вещество, дорзалното рафе ядро и локус церулеус. При загуба на ХП-продуциращите неврони при пациенти с нарколепсия, невроните, стимулиращи будността, се задействат по-слабо, което води до ПДС и бързи преходи в сън. Приема се, че основната причина за ПДС при нарколепсия е именно дефицитът на хипокретин⁵. Има данни за връзка между количествената загуба на хипокретин и тежестта на ПДС. Различни други аминергични невротрансмитери могат също да играят роля, което се предполага от подобряването на ПДС при нарколептици след приложение на допаминергични агенти и хистаминови агонисти.

Патофизиология на катаплексията

По време на будност и NREM съня неврони в сублатеродорзалното ядро, участващо в активацията на атония-промотиращите неврони, са инхибирани от неврони във вентролатералното периаквадуктално сиво вещество и други допълнителни структури. По време на REM съня тази инхибиция се преустановява, вследствие на което възниква генерализирана атония. В регулацията на тонусовите промени участват и други супратенториални структури като амигдалата и префронталната кора, като някои от функциите на тези структури са свързани с емоциите. Така например при позитивни емоции, чрез възбудни проекции на амигдалата към сублатеродорзалното ядро и инхибиторни към вентролатералното периаквадуктално сиво вещество се променят фронто-амигдало-лимбичните кръгове и е възможно да настъпи слаба или преходна мускулна атония и при здрави хора (фиг. 2). При пациенти с нарколепсия, свързана с дефицит на хипокретин, балансът между възбудните и потискащите проекции е нарушен, вследствие на което положителните емоции водят до поява на мускулна атония и възникване на катаплексия⁵.

Фиг. 2. Неврологичен механизъм на катаплексията. Внезапни положителни емоции активират неврони в медиалната префронтална кора и възбуждат хипокретиновите неврони в латералния хипоталамус и централната амигдала. Хипокретиновият дефицит води до намалена активност на неврони в периаквадукталното сиво вещество, които инхибират REM съня и повишават активността на глутаматергичните неврони в сублатеродорзалното тегментално ядро, участващо в REM-атонията. Дисбалансът в този път води до активиране на низходящи пътища, които инхибират гръбначните моторни неврони и в крайна сметка до възникване на катаплексия⁵

Етиология

В научната литература се обсъжда следната етиологична класификация⁷:

1. Спорадична/идиопатична нарколепсия с катаплексия – 90 – 95% от случаите, типично асоциирана с HLA-позитивност и дефицит на хипокретин.
2. Фамилна нарколепсия с или без (типична) катаплексия, с или без HLA-позитивност и дефицит на хипокретин.
3. Спорадична (симптоматична) вторична нарколепсия поради подлежащо придобито неврологично заболяване (напр. в хипоталамуса или мозъчния ствол) с или без откриваема фокална лезия (множествена склероза; оптичен невромиелит, травма на главата, паранеопластичен и автоимунен енцефалит, инфекциозен енцефалит, невросаркоидоза, мозъчен тумор, инсулт), често с атипична катаплексия, с или без HLA-позитивност и дефицит на хипокретин.
4. Наследствени „нарколепсия-плюс“ болести (със свързан неврологичен дефицит/смущение) с или без (типична) катаплексия (болест на Niemann-Pick, болест на Nome, синдром на Prader-Willy, наследствена сензорна и автономна невропатия с деменция и загуба на слуха, автозомно-доминантна церебеларна атаксия, глухота).

Повечето индивиди с нарколепсия тип 1 и тип 2 (над 90%) страдат от нефамилна форма на заболяването без ясна причина (спорадична/идиопатична форма). Около 5 – 10% от случаите с нарколепсия се причиняват от фамилни фактори или заболяването е вторично поради друга първична неврологична болест. Към настоящия момент се приема, че нарколепсията възниква поради съчетанието на генетична предиспозиция, фактори на средата и тригерни събития, което води до селективна, имунно-медиирана деструкция, дисфункция или „заглушаване“ на произвеждащите ХП неврони⁵. В последващите раздели се разглеждат главно данни, насочени към най-честата спорадична/идиопатична форма на нарколепсията.

Генетични фактори

При проучвания сред семейства на пациенти с нарколепсия е установено, че около 25% от монозиготните близнаци страдат от заболяването. Фамилната нарколепсия се среща едва при 1 – 2% от случаите. По малко от 2% от индивидите с нарколепсия имат повече от 1 засегнат друг член на семейството, докато случаите на засегнати повече от двама членове са много редки.⁵ Геномни проучвания са установили най-силна асоциация с HLA-DQB1*06:02 генен полиморфизъм, който се среща при 98,5% от пациентите с нарколепсия тип 1 и при 40 – 60% при пациенти с нарколепсия тип 2. Касае се за HLA клас II регион, кодиращ молекули, които представят антигенни пептиди на CD4+ Т-клетки. Освен широкото му разпространение сред пациенти с нарколепсия, този генен полиморфизъм се среща и при 5 – 38% от общата популация. Това означава, че едва 1 на 1000 носители на този алел ще развият нарколепсия. Отделно индивиди от общата популация, носители на HLA-DQB1*06:02 алела, са показали по-кратка латенция на REM съня, което е предпоставка този полисомнографски патерн да представлява потенциален биомаркер за увеличен риск за развитие на нарколепсия⁸. Установена е протективна функция за развитието на нарколепсия на някои други алели, например DQB1*06:03, DQB1*05:01, DQB1*06:09 и DQB1*02. Други HLA алели също могат да повлияят на склонността към нарколепсия с катаплексия. Пациентите с катаплексия, които нямат HLA DQB1, са много малко. Тези констатации категорично предполагат, че локусът DQB1 е отговорен за значителна част от свързания с нарколепсията генетичен риск и протекция от възникване на заболяването⁹. Асоциация е установена и с HLA клас I гени, кодиращи молекули, които представят антигенни пептиди на CD8+ Т-клетки. Тези молекули могат да действат чрез повлияване на селективното представяне на определени собствени антигени към Т клетките и чрез оформяне на Т-клетъчна каскада, което предполага, че Т- клетките най-вероятно играят ключова роля в заболяването¹⁰.  Освен с HLA локуси, нарколепсията с катаплексия е свързана с TRA и TRB локуси, които кодират Т-клетъчни рецепторни вериги. Активно се проучват още множество генетични и молекулярни механизми, които да дадат по-ясна представа за сложната патофизиология на заболяването.

Фактори на средата

Ниското разпространение на нарколепсия при монозиготни близнаци предполага участието и на фактори на средата в патогенезата на заболяването. Характерът на факторите на средата, които допринасят за развитието на заболяването, до голяма степен остава неизвестен. Травма на главата, исхемичен мозъчен инсулт и нарушен цикъл на сън-бодърстване са неспецифични фактори, които могат да се свържат със заболяването, тъй като биха могли временно или постоянно да модулират нивата на хипокретин. Експозицията рано в живота на вируси, бактерии и някои токсини може да измени развитието на имунната система и по този начин да предразположи индивидите към развитие на нарколепсия. Така например проучване е установило повишен титър на анти-стрептококови антитела при пациенти с нарколепсия тип 1 до 1 година от началото на заболяването, което предполага предхождаща инфекция със Streptococcus Pyogenes.  Най-важната асоциация с инфекция представлява връзката на нарколепсията с грип H1N1. Пикът на инцидентите от грип H1N1, наблюдаван в Китай, е бил в края на 2009 година, което е последвано през зимата на 2009 – 2010 г. с 3 пъти увеличаване на случаите от нарколепсия спрямо предходните и следващите години. От друга страна, в някои европейски страни е установено 6 до 9 пъти повишаване на случаите на нарколепсия след ваксинация с противогрипната ваксина Pandermix^11,12. Подобна констелация не е установена при други противогрипни ваксини, което се обяснява с различното съдържание на ваксините. Тези проучвания предполагат, че самата инфекция с грип H1N1, както и някои противогрипни ваксини, могат да предизвикат развитие на нарколепсия. Скорошен имунологичен анализ е посочил възможността автоимунен процес, насочен към хипокретинови неврони, да бъде задействан от молекулярна мимикрия с определена част от протеина на грипния хемаглутинин¹³.

Настояща хипотеза

Нарколепсията с катаплексия и дефицит на ХП може да се приеме за имунно-медиирано заболяване, въпреки че класическите критерии за автоимунна болест не са напълно изпълнени. Т-клетъчномедиираната деструкция на хипокретиновите неврони е най-вероятният механизъм. Наскоро бяха идентифицирани автореактивни CD4+ и CD8+ Т- клетки при пациенти с нарколепсия тип 1 и нарколепсия тип 2, които специфично се насочват към антигени, експресирани от хипокретинови неврони, което допълнително подкрепя автоимунната хипотеза. Ролята на В клетките и автоантителата в предложения автоимунен механизъм е неясна. При нарколепсия се съобщава за автоантитела против TRIB-2 и аномалии на имуноглобулин G. Тези находки могат да бъдат вторични на загубата на хипокретинови клетки. В няколкото систематични проучвания не са описани антиневронни антитела⁷.

Клинична картина

Заболяването започва най-често между 15 и 35 годишна възраст, но може да се появи във всяка възраст. Първият симптом в повечето случаи е ПДС. При по-малко от 10% от пациентите първи симптом е катаплексията. При повече от 40% от пациентите катаплексията възниква в рамките на седмици след появата на ПДС, а при 85% от случаите в рамките на 3 години.¹⁴ Заболяването може да има остър ход, при който симптомите възникват в рамките на няколко дни и седмици, най-често вследствие на тригерно събитие. Може да протече и като хронично, при което началото е трудно определимо, както и да има прогресиращ ход, при който различните симптоми възникват в рамките на години, дори и декади⁵. Все още има много неясноти по отношение на това дали разграничаването на нарколепсията на тип 1 и тип 2 е правилно или се касае за една и съща нозология. Нарколепсията тип 2 е диагноза на изключването, след като не са намерени други причини за оплакванията. Въпреки тези неясноти някои данни подкрепят съществуването на нарколепсия тип 2 като отделна нозологична единица. Катаплексията може да се развие след дълъг интервал от време при пациенти с оплаквания само от ПДС, както и загубата на ХП може да се открие при пациенти без наличие на катаплексия. Доказателство за наличието на двата типа нарколепсия – тип 1 и тип 2, са и съществуващите животински модели на частична хипокретинова загуба, водеща до ПДС без катаплексия⁵.

Прекомерна дневна сънливост

ПДС е водещ симптом при нарколепсия. Може да се развие в рамките на седмици и месеци, но рядко може да започне и остро. ПДС се характеризира не само с невъзможност да се поддържа будно състояние, но и със субективно усещане за сънливост, което се изразява в затруднена концентрация и поддържане на вниманието, водещи до трудности в изпълнението на дейности. ПДС се проявява основно с монотонни действия (гледане на телевизия, четене на книга, по време на возене в кола), но при по-тежки случаи може да се наблюдава и по време на активни дейности – по време на хранене, по време на говорене, шофиране и др. Дремките обикновено са кратки (секунди до няколко минути), но понякога може да са с по-голяма продължителност (до часове). Епизодите на заспиване са освежаващи. Физическата активност намалява шанса за заспиване. Въпреки че се използва терминът „сънна атака“, началото на епизодите на заспиване е постепенно за няколко минути, като е много рядко внезапното начало. Сравнени с общата популация, пациентите с нарколепсия не спят повече за денонощието⁵. Това се обяснява с честите епизоди на пробуждане по време на нощния сън. Прекомерната дневна сънливост трябва да се разграничи от умората. Въпреки че повечето пациенти с нарколепсия имат и умора, която влошава състоянието им, умора без дневна сънливост е твърде рядка находка при пациенти с нарколепсия. Друг израз на ПДС при пациенти с нарколепсия е т.нар. „автоматично поведение“. Това се отнася за епизоди на неправилно и невнимателно поведение, като например поставяне на обувки в хладилника, поставяне на сол в кафето. Обикновено пациентите не помнят тези епизоди и се „събуждат“ в определен момент. Автоматичното поведение представлява определен вид микросън и се приема за междинно състояние между бодърстване и сън¹⁰. При нарколепсия в детска възраст поведенческите промени като хиперактивност или агресивност могат да придружават ПДС, като дори може да са по-силно изразени от нея¹⁴.

Катаплексия

Катаплексията е патогномичен симптом на нарколепсията. Представлява кратки епизоди от внезапна, двустранна, кратковременна загуба на мускулен тонус, предизвикана от емоции, при запазено ниво на съзнанието⁷. Могат да бъдат засегнати всички напречно-набраздени мускули, с изключение на очедвигателните и дихателните. Най-често се среща частична катаплексия, която се характеризира със засягане на лицето, водещо до увисване на челюстта и дизартрия, засягане на шията, свързано с падане на главата и подкосяване на колената. По-рядко може да се наблюдава и типична пълна катаплексия – с цялостна загуба на мускулен тонус. При нея може да се наблюдават падания. Тъй като типичният катаплектичен пристъп се развива в рамките на секунди, пациентът е в състояние да вземе мерки, при които да предотврати падането. Могат да се появят клонични потрепвания и спазми на крайниците и лицето, което да доведе до неправилно поставяне на диагноза епилепсия. При деца може да се наблюдава т.нар. „катаплектичен фациес“, характеризиращ се с изразено засягане на лицето, което придобива „увиснало“ изражение, птоза на клепачите и пароксизмални епизоди на отваряне на устата и протрузия на езика¹⁴.

Най-честата емоция, предизвикваща катаплексия, е силен смях. При около половината пациенти катаплексията може да се предизвика след гъделичкане. Внезапните или неочаквани силни положителни емоции (и по-рядко агресивни) благоприятстват катаплексията и обясняват появата ѝ по време на спорт, игри, вкл. и по време на полов акт. Негативни емоции като гняв, страх, болка и скръб рядко предизвикват катаплексия⁵. Честотата на катаплектичните атаки варира от няколко десетки дневно до по-малко от една месечно. Повечето от частичните катаплектични атаки са с продължителност от няколко секунди до половин минута, в някои случаи до 2 минути. Типичните катаплектични атаки са малко по-дълги, като такива с продължителност над 5 минути са много редки. При последователни атаки, вследствие на продължително тригериране или поради внезапно прекъсване на антикатаплектичното лечение може да се наблюдават епизоди, продължаващи до 30 – 60 мин., т.нар. статус катаплектикус. При повечето пациенти с нарколепсия тип 1 катаплексията възниква в рамките на 4 години от появата на ПДС. При някои пациенти, първоначално диагностицирани с нарколепсия тип 2, катаплексията може да се появи след дълъг период (над 40 години), при което диагнозата следва да се промени в нарколепсия тип 1.

Сънна парализа и халюцинации

Тези симптоми са чести при пациенти с нарколепсия и се срещат до 50 – 60% от болните. Не са специфични за заболяването и могат да се наблюдават изолирано или във връзка с друго нарушение на съня или психиатрично заболяване. Сънната парализа представлява невъзможност за волево движение на всички мускулни групи, включително невъзможност за говорене, при заспиване или при събуждане, докато пациентът е буден и в съзнание. При повечето епизоди на сънна парализа, особено при появата ѝ, пациентът може да изпита екстремна тревожност, свързана със страх от смърт. Това безпокойство често се засилва значително от ужасяващите халюцинации, които могат да придружават сънната парализа. С времето пациентът обикновено научава, че епизодите са кратки и доброкачествени, рядко продължават повече от няколко минути и винаги завършват спонтанно. Сънната парализа се среща в 3% до 5% от общото население.

Халюцинациите често придружават сънната парализа. Могат да се появят при заспиване (хипнагогни), по време на нощен сън, при събуждане (хипнопомпни) или свързани с дневни дремки. Съдържанието им може да варира, но най-често са визуални или мултисензорни (слухови, обонятелни, тактилни и др.). Визуалните халюцинации обикновено се състоят от прости форми (цветни кръгове, части от предмети), които могат да се променят по размер. Възможна е появата на изображения на животни или хора. Слуховите халюцинации могат да варират от колекция от звуци до сложна мелодия. Друг често срещан тип халюцинации, свързани със съня, включват елементарни усещания (т.е. преживяване на чоплене, търкане или леко докосване), промени в местоположението на частите на тялото или усещане за издигане на тялото над леглото¹⁵.

Сънните налудности са друг характерен симптом при нарколепсия, които представляват спомен за преживяване на сънища, които се приемат за реално събитие, образувайки устойчиви налудности. За разлика от хипнагогните халюцинации по време на прехода бодърстване-сън, сънните налудности са фалшиви спомени, предизвикани от преживяването на ярък сън, което води до грешни вярвания, които могат да продължат с дни или седмици. Например, мъж, след като сънувал, че младо момиче се е удавило в близкото езеро, помолил жена си да включи местните новини с пълното очакване, че събитието ще бъде отразено¹⁴.

Нарушен нощен сън

Нарушеният нощен сън е ключов симптом при пациентите с нарколепсия, но за съжаление, все още подценен в сравнение с прекомерната дневна сънливост и катаплексията. Поради различните дефиниции и методи на изследване, честотата му варира в широки граници, но се предполага, че засяга 30 – 95% от популацията на пациентите с нарколепсия¹⁶. Нарушеният нощен сън е комплексен термин, който обхваща всички нощни симптоми или състояния, свързани с нарколепсията, които водят до нестабилност на съня, изразяваща се в спонтанни пробуждания, сънна фрагментация с множество преходи между стадиите на съня и повишено количество на будното състояние¹⁶.

Други нарушения на съня

Много други нарушения на съня се срещат по-често при пациенти с нарколепсия. Периодични движения на крайниците (при 25 – 50% от пациентите) могат да възникнат както в NREM съня, така и в будно състояние и корелират с тежестта на ПДС и дефицита на ХП. REM-свързаното поведенческо разтройство на съня засяга 25–70% от пациентите и се характеризира с елементарни, а не сложни движения, като неговата тежест корелира с тази на катаплексията и дефицит на ХП. Ходене по време на сън, нощно хранене и други двигателни разстройства и парасомнии могат да са израз на нарушения моторен контрол при пациенти с нарколепсия. Често срещано е нарушеното дишане по време на сън и по-специално обструктивна сънна апнея, като тежката му степен и припокриването на симптомите му с нарколепсията може да забави поставяне на диагнозата.⁵

Когнитивни нарушения

Голяма част от пациентите с нарколепсия имат проблеми с поддържане на вниманието и екзекутивните функции. Прекомерната дневна сънливост се приема като основна причина за тези нарушения, но някои автори допускат като причина страничен ефект на хипокретиновия дефицит, водещ до натрупване на токсични интрацеребрални протеини с развитие на невродегенерация.⁵

Психиатрични нарушения

Множество проучвания са установили връзката на нарколепсията с психиатрични заболявания. Така например някои нарколептични симптоми могат да се срещнат при пациенти с шизофрения. От друга страна, психиатрични нарушения се наблюдават по-често при пациенти с нарколепсия, като могат да достигнат до 20 – 30%. Най-разпространени са депресивните, тревожните и фобийните разстройства. Нарколепсията е свързана с по-лошо качество на живот, по-слаби резултати в училище, професионални проблеми и намалено самочувствие.⁷

Метаболитни промени

Пациентите с нарколепсия имат средно с 10 – 20% по-висок индекс на телесна маса, сравнени с общата популация. Това може да се дължи на редуцирани метаболитни нужди, намалена моторна активност или нарушено поведение на храненето. Някои проучвания са приели тези нарушения като резултат от подлежаща дисфункция на оста хипоталамус – хипофиза.⁵

Автономни нарушения

Дефицитът на хипокретин може да засегне автономната система, като това се изразява в промени в кръвното налягане и сърдечната честота. Еректилна дисфункция, нощно изпотяване, стомашни или храносмилателни смущения, сухота в устата и нарушена терморегулация са други чести оплаквания при пациенти с нарколепсия. Увеличена е честотата на мигрената, снижен е прагът на болка, което води до по-често срещане на хронични болкови синдроми при пациенти с нарколепсия¹⁵.

Диагноза

Настоящите диагностични критерии включват анамнеза, изследване на съня и лабораторни резултати (Виж „От хиперсомнолентност до хиперсомния или за „вярноимето“ на нещата и как да го узнаем“). Въпреки опита за подобрение в диагностиката на заболяването често то остава неразпознато. Дори в развити европейски държави средното време от появата на симптомите до поставяне на диагнозата е около 14 години¹⁷. В съображение влизат множество други състояния, които не трябва да се бъркат с нарколепсия (табл.1). Поставянето на диагнозата нарколепсия тип 1 изисква наличието на ПДС за повече от три месеца, заедно с концентрация на ХП в ликвор < 110 pg/ml или наличие на катаплексия и средна латенция на заспиване по време на теста за многократно измерване на латентността на съня (MSLT) < 8 мин и най-малко два SOREMs периода по време на MSLT, включително, ако такъв SOREMP се наблюдава по време на предходната нощна полисомнография. Тъй като катаплексията е патогномичният симптом, то нейното откриване е изключително важно. Диагнозата нарколепсия тип 2 се поставя при наличие на ПДС > 3 месеца, заедно с липса на катаплексия, но със средна латенция на заспиване при MSLT < 8 мин и ≤ 2 SOREMs периода по време на MSLT, включително SOREMP по време на полисомнографското изследване, заедно с ниво на ХП > 110 pg/ml (или ако такова не е измерено). Ако катаплексията се развие след време или нивото на ХП спадне до стойности < 110 pg/ml, диагнозата нарколепсия тип 2 се променя в нарколепсия тип 1¹⁸.

Табл. 1 Диференциална диагноза на различните нарколептични симптоми⁵

Наблюдават се някои противоречия относно разчитането на положителен резултат от MSLT при диагностицирането на нарколепсия. С увеличаване на възрастта има прогресивно намаляване на броя на SOREMPs и увеличаване на средната латентност на заспиване при MSLT, което предполага, че стандартните критерии може да са твърде строги при по-възрастни пациенти, което да доведе до голям брой фалшиво-отрицателни резултати. От друга страна, MSLT, извършен самостоятелно, има недостатъци и не трябва да е валиден, тъй като измерва сънливостта независимо от причината, като тя може да се дължи на сънна депривация или друго нарушение на съня.

Катаплексията е патогномонична за нарколепсията, но трудно може да се разчита само на този симптом, особено когато катаплексията е частична (т.е. ограничена до главата и шията или шията и рамото). Скорошно проучване установява, че стандартизирана процедура за видеозапис при емоционална стимулация може да подпомогне диагностицирането на катаплексията¹⁹. Нощната полисомнография се използва за изключване на други нарушения на съня и за оценка на качеството и количеството на съня. Появата на REM сън в рамките на 15 минути от началото на съня на полисомнографията, извършена нощта преди MSLT, е включена в препоръките за диагностицирането на нарколепсия. Тази препоръка се основава на констатацията, че появата на REM сън 15 минути или по-малко след заспиване е силно специфичен феномен за нарколепсия тип 1 и е свързан с ниски нива на хипокретин в ликвора. Актиграфия за 2 седмици (или дневници на съня, ако актиграфията не е налична) трябва да се извърши преди изследването на съня, за да се изключат циркадни нарушения или недостатъчен сън¹⁵. Няколко скорошни проучвания установиха обещаващи резултати по отношение на предиктивната стойност на липсата на REM-свързаната атония, латенцията на REM съня и други полисомнографски находки за успешното диагностициране на нарколепсия при деца^{20, 21}.

Генетичното изследване понякога се използва при клиничната диагноза на нарколепсия. HLA DQB1*06:02 е най-специфичният генетичен маркер за нарколепсия, като се открива при 95% от пациентите с нарколепсия тип 1, в по-малко от половината от пациентите с нарколепсия тип 2. Откриването му в до 38% от общата популация го прави ненадежден като самостоятелен тест. Към днешен момент измерването на хипокретин в ливкора е най-точната налична диагностична техника. Тя може да помогне за потвърждаване на нарколепсията и разграничаване на тип 1 от тип 2. В редки случаи ниските нива на хипокретин в ливкора може да се дължат на неврологично състояние, което уврежда хипокретиновите неврони, като мозъчни тумори, енцефалити, съдови заболявания или мозъчна травма¹⁵.

Литература

1. Berry R, Khaku A. Narcolepsy and Idiopathic Hypersomnia In: Clinical Sleep Disorders, Second Edition. Philadelphia, LWW, 2012
2. Yoss R, Daly D. Criteria for the diagnosis of the narcoleptic syndrome Mayo Clin Proc, 1957; 32:320–328.
3. Mayer G, Kesper K, Peter H et al. The implications of gender and age at onset of first symptoms in narcoleptic patients in Germany—results from retrospective evaluation of hospital records. Somnologie, 2002; 6:13–18.
4. Mahoney C, Cogswell A, Koralnik I, Scammell T. The neurobiological basis of narcolepsy. Nat Rev Neurosci., 2019 20(2):83-93.
5. Bassetti C, Adamantidis A, Burdakov D, et al. Narcolepsy – clinical spectrum, aetiopathophysiology, diagnosis and treatment. Nat Rev Neurol., 2019; 15(9):519-539.
6. Valko P, Gavrilov Y, Yamamoto M et al. Increase of histaminergic tuberomammillary neurons in narcolepsy. Ann. Neurol., 2013; 74:794–804.
7. Bassetti C, McNicholas W, Paunio T Peigneux P. Sleep Medicine Textbook, 2nd edition. Regensburg, European Sleep Research Society (ESRS), 2021.
8. Mignot E, Young T, Lin L, et al. Reduction of REM sleep latency associated with HLA-DQB1*0602 in normal adults. Lancet, 1998; 351:727.
9. Chavda V, Chaurasia B, Umana G et al. Narcolepsy-A Neuropathological Obscure Sleep Disorder: A Narrative Review of Current Literature. Brain Sci., 2022; 12(11):1473.
10.  Latorre D Sallusto F Bassetti C Kallweit U. Narcolepsy: a model interaction between immune system, nervous system, and sleep-wake regulation. Semin Immunopathol. 2022; 44(5): 611-623.
11. Partinen M, Kornum BR, Plazzi G et al. Narcolepsy as an autoimmune disease: the role of H1N1 infection and vaccination. Lancet Neurol., 2014; 13: 600–613.
12.  Dauvilliers Y, Arnulf I, Lecendreux M, et al. Increased risk of narcolepsy in children and adults after pandemic H1N1 vaccination in France. Brain, 2013; 136: 2486–2496.
13. Luo G, Ambati A, Lin L, Bonvalet M et al. Autoimmunity to hypocretin and molecular mimicry to flu in type 1 narcolepsy. Proc. Natl Acad. Sci. 2018; 115: E12323–E12332.
14. Lammers G. Narcolepsy with cataplexy In: Oxford Textbook of Sleep Disorders. Oxford, Oxford University Press, 2017.
15. Cao M, Guilleminault C. Narcolepsy: Diagnosis and Management In: Principles and Practice of Sleep Medicine 6th Edition. Philadelphia, Elsevier Inc., 2017.
16.  Maski K, Mignot E, Plazzi G, Dauvilliers Y. Disrupted nighttime sleep and sleep instability in narcolepsy. Clin Sleep Med., 2022; 18(1): 289-304.
17. Luca G, Haba-Rubio J, Dauvilliers Y et al. Clinical, polysomnographic and genome-wide association analyses of narcolepsy with cataplexy: a European Narcolepsy Network study. J Sleep Res, 2013; 22: 482–495.
18. Sateia M. International classification of sleep disorders-third edition: highlights and modifications.. 5, Chest, 2014;146(5): 1387-1394.
19. Vandi S, Pizza F, Antelmi E, et al. A standardized test to document cataplexy. Sleep Med., 2019; 53:197-204.
20. Silvani A, Vandi S, Pizza F et al. Combining information on nocturnal rapid eye movement sleep latency and atonia to facilitate diagnosis of pediatric narcolepsy type 1. Sleep, 2021; 44(3): zsaa203.
21. Bin-Hasan S, Videnovic A, Maski K. Nocturnal REM Sleep Without Atonia Is a Diagnostic Biomarker of Pediatric Narcolepsy. J Clin Sleep Med., 2018; 14(2): 245-252.